專利名稱：：一種偽麻黃堿、氯苯那敏和右美沙芬的復(fù)方緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
：普通感冒，祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱"傷風(fēng)"，是由多種病毒引起的一種呼吸道常見病，其中30%—50%是由某種血清型的鼻病毒引起。普通感冒雖多發(fā)于初冬，但任何季節(jié)，如春天、夏天也可發(fā)生，不同季節(jié)的感冒的致病病毒并非完全一樣。感冒病例分布是散發(fā)性的，不引起流行，常易合并細(xì)菌感染。普通感冒起病較急，早期癥狀有咽部干癢或灼熱感、噴嚏、鼻塞、流涕，伴有咽痛，低熱、頭痛等癥狀。通常采用對(duì)癥治療，由于還沒(méi)有一種藥物緩解并存的諸多癥狀，因此有各種復(fù)方制劑陸續(xù)上市。這些復(fù)方制劑選用不同療效的藥物組成復(fù)方用于緩解同時(shí)存在的不同癥狀。如病人存在多種癥狀，特別是在感冒初期，則對(duì)癥應(yīng)用適宜的復(fù)方制劑比用幾種單項(xiàng)藥物更為合適，有時(shí)也更為經(jīng)濟(jì)。偽麻黃堿又稱異麻黃堿，是麻黃堿的旋光異構(gòu)體，二者均由麻黃草或木賊麻黃草中提取所得，目前己可人工合成。偽麻黃堿通過(guò)刺激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，間接起到擬交感神經(jīng)作用，其抗呼吸道與鼻充血的作用與麻黃堿相同，但升壓作用僅為麻黃堿的1/5，增強(qiáng)心率和收縮血管的作用僅為麻黃堿的1/4，在擴(kuò)張支氣管平滑肌方面僅為其1/2。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通暢，用于收縮鼻粘膜血管以減輕鼻塞癥狀，療效顯著且副作用小，使用中通常用其鹽酸鹽或硫酸鹽。氯苯那敏是H,受體拮抗劑，屬于早期的經(jīng)典的抗組胺藥物主要用治療過(guò)敏性疾病，在臨床上用于治療過(guò)敏性疾病，例如季節(jié)性和慢性鼻炎，蕁麻疹和瘙癢癥。通常表現(xiàn)出不同程度的似交感、抗5-羥色胺、鎮(zhèn)靜和類似抗膽堿的副作用，會(huì)引起發(fā)困、口干、視覺模糊等，使用中通常用其馬來(lái)酸鹽。右美沙芬，又名右甲嗎喃，于1954年在美國(guó)上市。它經(jīng)過(guò)嚴(yán)格而廣泛的動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究，證明其療效肯定，極少產(chǎn)生副作用，無(wú)麻醉，是世界上最廣泛使用的鎮(zhèn)咳藥。1989年世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為"右美沙芬是取代可待因的一種鎮(zhèn)咳藥"。右美沙芬因其具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效、安全等特點(diǎn)在國(guó)外臨床上已被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)已有美、英、日本和意大利等國(guó)藥典收載，右美沙芬極易被胃腸道吸收，普通片口服1030min開始發(fā)揮作用，2h左右血藥濃度出現(xiàn)最大值，血漿半衰期為23h。它由肝臟代謝或以原形和代謝物形式自腎臟排泄，其主要代謝產(chǎn)物為去甲右美沙芬。由于右美沙芬半衰期短，一般劑量為1530mg，一日需給藥34次，血藥濃度波動(dòng)較大，易引起副作用。其使用中通常用其氫溴酸鹽。將偽麻黃堿、氯苯那敏、右美沙芬制備成緩釋制劑，能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，包括同時(shí)伴有疼痛和發(fā)熱的閉塞、打噴嚏、干咳等癥狀。由于偽麻黃堿、氯苯那敏、右美沙芬使用劑量，釋放速度，吸收率等方面的差異，需要提供一種使三者釋放、吸收達(dá)到同步，以便更好的起到協(xié)同作用的復(fù)方制劑，減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，且所有活性成分均呈緩釋釋放的復(fù)方制劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽、右美沙芬或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，包括釋放系統(tǒng)，所述釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。所述的"部分"，可以是三種活性成分中之一或者之二，或者是三種活性成分中之一或之二或之三中的一部分。本發(fā)明所述的緩釋制劑，每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—180mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽1—36mg，右美沙芬或其生理上可接受的鹽15—120mg。作為優(yōu)選，每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽15—150mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽2—24mg，右美沙芬或其生理上可接受的鹽15—90mg。本發(fā)明所述偽麻黃堿的生理上可接受的鹽，包括有機(jī)酸鹽或者無(wú)機(jī)酸鹽，其中優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽；所述氯苯那敏生理上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽或者無(wú)機(jī)酸鹽，其中優(yōu)選為馬來(lái)酸鹽。所述右美沙芬的生理上可接受的鹽包括有機(jī)酸鹽或者無(wú)機(jī)酸鹽，其中優(yōu)選為氫溴酸鹽。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，所述偽麻黃堿或其牛理上可接受的鹽的釋放特征為lh(20—65%)，2h(40—85%)，4h(60—90%)，8h(不低于70%)。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，所述氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh(30—65%)，2h(40—80%)，4h(60—90%)，8h(不低于80%)。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，所述右美沙芬或其生理上可接受的鹽釋放特征為lh(15—35%)，2h(30—60%)，4h(45—70%),8h(不低于70%)。本發(fā)明所述的片芯或丸芯可以由羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的包衣材料，可以由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。本發(fā)明所述的緩釋制劑，根據(jù)需要，可以是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、混懸劑等。本發(fā)明所述的緩釋制劑，根據(jù)需要，可以加入潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的緩釋制劑，不僅能全面克服感冒相關(guān)的癥狀，發(fā)揮復(fù)方藥物協(xié)同增效的效果，而且本發(fā)明的緩釋制劑三種活性成分的釋放、吸收達(dá)到同步，其在體內(nèi)外獲得所期望的釋藥行為。這樣的釋藥行為可以減少服用次數(shù)(由原來(lái)的一日4次，減少到一日兩次，即早晚各服用一次)。因此這種制劑具有用藥次數(shù)少、藥物在體內(nèi)緩慢釋放、血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、生物利用度高、安全性高的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方包衣處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制成1000粒(片)制備方法l:(1)顆粒的制備巴西棕櫚蠟、丙烯酸樹脂、微晶纖維素，分別過(guò)80目篩，混合均勻。再依次加入鹽酸偽麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏、氫溴酸右美沙芬，充分混勻，以10%聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，50'C干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時(shí)，備用o(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。制備方法2:(1)顆粒的制備巴西棕櫚蠟25g、丙烯酸樹脂10g、微晶纖維素26g，分別過(guò)80目篩，混合均勻。再依次加入鹽酸偽麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏充分混勻，以10%聚維酮1(3。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，50'C干燥，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，備用。(2)將處方量剩余的巴西棕櫚蠟、丙烯酸樹脂、微晶纖維素與氫溴酸右美沙芬充分混合均勻，加入適量硬脂酸鎂，備用。(3)包衣液的制備將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌1小時(shí)，備用o(4)將(1)、(2)所得的顆粒壓成雙層片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可得雙層包衣片。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表1所示。表l不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>顆粒40.749.632.563.663.953.779.181.067.296.197.486.4雙層片45.442.424.560.255.951.876.277.763.394.895.876.5實(shí)施例2處方包衣處方:鹽酸偽麻黃堿60g氫溴酸右美沙芬15g馬來(lái)酸氯苯那敏2g醋酸纖維素20g羥丙甲基纖維素E555g乳糖65g10%聚維酮1(3。水溶液適量滑石粉適量馬來(lái)酸氯苯那敏2g歐巴代n10g純水適量至完全溶解制成1000粒(片)制備方法1:(1)顆粒的制備醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素E5、乳糖，分別過(guò)80目篩，以等量遞增法充分混勻，再加入處方量的鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來(lái)酸氯苯那敏，使其混合均勻，以10%聚維酮1(3。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，6(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備將馬來(lái)酸氯苯那敏、歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌O.5小時(shí)，備用。(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量滑石粉，混合均勻，壓片，即得片劑I。(5)在(1)所得顆粒中加入適量滑石粉，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片I。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。制備方法2:(1)醋酸纖維素10g、羥丙甲基纖維素E520g、乳糖35g,分別過(guò)80目篩，混合均勻，再加入處方量的鹽酸偽麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏，使其混合均勻，以10%聚維酮K:,。水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60。C干燥，20目篩整粒，備用。(2)取處方中剩余的醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素E5、乳糖、氫溴酸右美沙芬混合均勻，備用。(3)包衣液的制備將馬來(lái)酸氯苯那敏、歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌O.5小時(shí)，備用。(4)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(5)在(2)、(4)所得顆粒中分別加入適量滑石粉，混合均勻，壓制雙層片，即得片劑n。(6)在(1)、(2)所得顆粒中分別加入適量滑石粉，混合均勻，壓制雙層片，取(3)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片II。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表2所示。表2不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例3處方包衣處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制成1000粒(片)制備方法(1)顆粒的制備海藻酸鈉、明膠、預(yù)膠化淀粉分別過(guò)ioo目篩，以等量遞增法充分混勻，再加入處方量的硫酸偽麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏、氫溴酸右美沙芬，混合均勻，以10%聚維酮1(25水溶液為粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC干燥，20目篩整粒，備用。(2)包衣液的制備取硫酸偽麻黃堿和馬來(lái)酸氯苯那敏溶于乙醇中，加入二醋酸纖維素，混合均勻，備用。(3)取(1)顆粒進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(4)在(3)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(5)在(1)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(2)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(6)取(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(7)取(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表3所示。表3不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例4處方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>包衣處方:聚維酮K適量水適量無(wú)水乙醇適量歐巴代30g純水加至1000ml制成1000粒(片)制備方法(1)鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制10%HPMCE5水溶液，備用；II、取蘇麗絲固形物加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%鹽酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對(duì)鹽酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得鹽酸偽麻黃堿上藥微丸，備用。(2)馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋微丸I、配制腦腦CE5水溶液;II、取處方量的馬來(lái)酸氯苯那敏，攪拌下加入到純化水中，再加HPMC溶液，微溫條件下攪拌使其全部溶解后備用；III、取空白丸芯，先包馬來(lái)酸氯苯那敏溶液，物料溫度控制在38土2'C，以少量的純化水(約20毫升)清洗管路，再包剩余的HPMCE5溶液，物料溫度控制在38±2°C，干燥后收微丸；IV、取蘇麗絲固形物，加水稀釋配制含固形物25%的水分散體，按照8%的增重包衣；V、將馬來(lái)酸氯苯那敏微丸置于流化床中先包蘇麗絲緩釋層，控制物料溫度30土2。C;VI、包衣結(jié)束后固化時(shí)間和溫度為一小時(shí)、8CTC，收集微丸。即得馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋微丸，備用。(3)氫溴酸右美沙芬緩釋微丸制備I、將適量聚維酮K30加適量無(wú)水乙醇配成5。/。(w/w)溶液，備用；II、將硬脂酸加適量無(wú)水乙醇配制成5%(w/w)溶液，備用；III、取適量處方量空白丸芯置包衣鍋中；W、稱取配好的硬脂酸無(wú)水乙醇溶液噴灑于空白丸芯上；V、依次噴灑聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液，噴液間歇期并加入氫溴酸右美沙芬，待氫溴酸右美沙芬粘附于丸芯表面再重復(fù)上述過(guò)程，直至加粉完畢；VI、取出制得微丸于45r干燥12小時(shí)；VII、用14目篩和20目進(jìn)行篩分。即得氫溴酸右美沙芬緩釋微丸，備用。(4)包衣液的配制將歐巴代30g加至純水中，并加純水至100ral，攪拌1小時(shí)。(5)取(1)、(2)(3)微丸進(jìn)行包衣，得到包衣顆粒。(6)在(5)所得顆粒中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑。(7)在(1)、(2)(3)所得微丸中加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，取(4)包衣液，包于片劑之外，即可包衣片。(8)取(1)、(2)(3)所得顆粒裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(9)取(1)、(2)(3)所得顆粒直接分裝，即得顆粒劑。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表4所示。表4不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)lh2h4h8h偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬片40.246.321.451.644.073.587.156.994.595.985.9包衣片43.743.625.955.364.139.085.684,154.696.996.181.6膠囊51.653.824.967.274.045.681.386.156.1102.897.394.5顆粒53.857.230.670.272.254.487.887.764.897.2100.292.0實(shí)施例5處方包衣處方:鹽酸偽麻黃堿90g馬來(lái)酸氯苯那敏4g氫溴酸右美沙芬30g空白丸芯100g羥丙甲基纖維素E56g羥丙甲基纖維素E4MP40g蘇麗絲固形物30g水溶性包衣粉5g二氧化鈦lg乳糖60g聚維酮Kg適量水適量無(wú)水乙醇適量歐巴代n25g純水加至1000ml制成1000粒(片)制備方法(1)氫溴酸右美沙芬緩釋素片制備依次取稱處方量的羥丙基甲基纖維素E4MP、氫溴酸右美沙芬、乳糖混和均勻，加入處方量的月掛醇硫酸鎂混合均勻，測(cè)中間體，壓片，即得；(2)鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制10%HPMCE5水溶液，備用II、取蘇麗絲固形物加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%鹽酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對(duì)鹽酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得鹽酸偽麻黃堿上藥微丸，備用。(3)馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋微丸I、配制腦腦CE5水溶液；II、取處方量的馬來(lái)酸氯苯那敏，攪拌下加入到純化水中，再加HPMC溶液，微溫條件下攪拌使其全部溶解后備用；III、取空白丸芯，先包馬來(lái)酸氯苯那敏溶液，物料溫度控制在38土2'C，以少量的純化水(約20毫升)清洗管路，再包剩余的HPMCE5溶液，物料溫度控制在38±2°C，干燥后收微丸；IV、取蘇麗絲固形物，加水稀釋配制含固形物25%的水分散體，按照8%的增重包衣；V、將馬來(lái)酸氯苯那敏微丸置于流化床中先包蘇麗絲緩釋層，控制物料溫度30±2°C;VI、包衣結(jié)束后固化時(shí)間和溫度為一小時(shí)、80°C，收集微丸。即得馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋微丸，備用。(4)將歐巴代加至純水中，并加純水至100ml，攪拌0.5小時(shí)，備用。(5)取(2)(3)所得微丸加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，壓片，再與(1)所得片壓制成雙層片，將制得的素片放至高效包衣機(jī)內(nèi)，加熱至5(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得雙層包衣片。(6)將(1)制得的素片放至高效包衣機(jī)內(nèi)，加熱至50'C左右，勻速噴入包衣液包衣，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。(7)取(6)、(2)(3)所得包衣片、微丸裝填于空膠囊殼中，即得膠囊。(8)取(2)(3)所得微丸分別加入適量月掛醇硫酸鎂，混合均勻，再與(1)所得片壓制成三層片，將制得的素片放至高效包衣機(jī)內(nèi)，加熱至55'C左右，勻速噴入包衣液包衣，使素片溫度保持在50-55'C，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得三層包衣片。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表5所示表5不同劑型中活性成分的釋放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>包衣處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制成1000粒(片)制備方法(1)氫溴酸右美沙芬緩釋素片制備依次取稱處方量的羥丙基甲基纖維素E4MP、氫溴酸右美沙芬、乳糖混和均勻，加入處方量的月掛醇硫酸鎂混合均勻，測(cè)中間體，壓片，即得；(2)鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸I、配制10XHPMCE5水溶液，備用；II、取蘇麗絲固形物加水，搖勻備用；III、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化鈦1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40%鹽酸偽麻黃堿水溶液，再加入上述HPMC溶液，攪勻備用；V、取空白丸芯包衣，噴步驟IV所得溶液至結(jié)束，收集微丸；VI、對(duì)鹽酸偽麻黃堿微丸包衣，噴入蘇麗絲水分散體后，再包水溶性包衣液。即得鹽酸偽麻黃堿上藥微丸，備用。(3)馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋片I、將馬來(lái)酸氯苯那敏加入到10%聚維酮1^水溶液中，作為粘合劑，備用II、巴西棕櫚蠟、乳糖分別過(guò)100目篩，混合均勻，加入粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，5(TC干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。即得馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋片，備用。(4)將歐巴代加至純水中，并加純水至lOOml，攪拌1小時(shí)。(5)取(2)所得微丸加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，再與(1)和(3)壓片，將制得的素片放至包衣鍋內(nèi)，鼓風(fēng)加熱至50'C左右，勻速噴入包衣液包衣，邊噴入包衣液邊鼓風(fēng)加熱，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。(6)將(1)制得的素片放至包衣鍋內(nèi)，鼓風(fēng)加熱至5(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，邊噴入包衣液邊鼓風(fēng)加熱，使素片溫度保持在45-5(TC，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。(7)取(6)、(2)、(3)所得素片、包衣片、微丸裝填于空膠囊殼中，即得膠囊I。(8)取(2)所得微丸加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片；(9)將(1)、(3)、(8)所得的緩釋片分別放入高效包衣機(jī)內(nèi)，加熱至6(TC左右，勻速噴入包衣液包衣，使素片溫度保持在50-55°C，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。分別得到三種緩釋包衣片，將上述三種緩釋包衣片裝入膠囊內(nèi)，即得膠囊II。所得不同劑型中活性成分的釋放特征如表6所示。表6不同劑型中活性成分的釋放特征釋放度(％)lh2h4h8h偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美偽麻氯苯右美黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬黃堿那敏沙芬包衣片44.040.421.964.155.342.776.272.863.9卯.3101.785.0膠囊I56.454.430.171.864.649.286.785.264.3102.099,096.3膠囊II51.347.128.868.659.744.583.377.957.096.096.992.權(quán)利要求1、一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，其包括一種釋放系統(tǒng)，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽均呈緩釋釋放。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽5—180mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽l一36mg，右美沙芬或其生理上可接受的鹽15—120iiig。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于每個(gè)劑量單位中含有偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽15—150mg，氯苯那敏或其生理上可接受的鹽2—24mg，右美沙芬或其生理上可接受的鹽15—90mg。5、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述偽麻黃堿生理上可接受的鹽是偽麻黃堿鹽酸鹽或偽麻黃堿硫酸鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述氯苯那敏生理上可接受的鹽是氯苯那敏馬來(lái)酸鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述右美沙芬生理上可接受的鹽是右美沙芬氫溴酸鹽。8、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、丙烯酸樹脂、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。9、根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述的包衣由乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、歐巴代、蘇麗比中的一種或一種以上制成。10、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:20—65%，2h:40—85%，4h:60—90%，8h:不低于80%。11、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于氯苯那敏或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:30_65%，2h:40—80%，4h:60—90%，8h:不低于80%。12、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于右美沙芬或其生理上可接受的鹽的釋放特征為lh:15—35%，2h:30—60%，4h:45—70%，8h:不低于70%。13、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于所述制劑是片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或混懸劑。14、根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的復(fù)方緩釋制劑，特征在于所述制劑含有潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。全文摘要本發(fā)明涉及一種以偽麻黃堿或其生理上可接受的鹽、氯苯那敏或其生理上可接受的鹽和右美沙芬或其生理上可接受的鹽為活性成分的緩釋制劑，其特征在于所述的釋放系統(tǒng)由可以使藥物緩慢釋放的片芯和/或丸芯與包衣組成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。文檔編號(hào)A61K31/137GK101596157SQ20081011457公開日2009年12月9日申請(qǐng)日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司