專利名稱：帶有六元環(huán)基團的環(huán)二胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)二胺化合物，它們對細胞粘附和細胞滲入具有抑制作用，可以作為抗哮喘劑、抗過敏劑、抗風濕劑、抗動脈硬化劑、抗炎劑等使用，本發(fā)明還涉及含有這種化合物的藥物。
領(lǐng)域背景在各種炎性疾病中，觀察到白細胞滲入到發(fā)炎部位。例如已報道在哮喘病中嗜曙紅細胞滲入支氣管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在動脈硬化中巨噬細胞和T淋巴細胞滲入主動脈(Sakai，A.，et al.，Arteioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特應(yīng)性皮炎(Wakita et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))在接觸性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴細胞和嗜曙紅細胞滲入皮膚，以及各種白細胞滲入類風濕滑液組織中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
這些白細胞的滲入受炎癥部位產(chǎn)生的細胞因子、趨化因子、類脂質(zhì)和補體所誘導(dǎo)(Albelda，SM.Et al.，F(xiàn)ASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白細胞通過與同樣被激活的內(nèi)皮細胞的所謂滾動或束縛的相互作用粘附到血管內(nèi)皮細胞上。然后，白細胞移行通過內(nèi)皮滲入炎癥部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在該過程中白細胞粘附到血管內(nèi)皮細胞時，各種細胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白家族(E-選擇蛋白等)、整合意家族(LFA-1、VLA-4等)、以及CD44(因細胞因子等刺激在細胞表面上誘生)起著重要的作用(“RinshoMeneki(Clinical Immune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病狀態(tài)與細胞粘附因子異常表達之間的關(guān)系。
因此，能夠抑制細胞粘附的藥劑可用作預(yù)防或治療過敏性疾病(諸如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結(jié)膜炎)；自身免疫疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、炎性大腸疾病、糖尿病和動脈硬化)；和慢性炎性疾病的藥劑。事實上，已有報道說，抗白細胞上粘附分子(如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗體或抗血管內(nèi)皮細胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選擇蛋白等的抗體(它們成為這些分子的配體)在動物模型中能抑制白細胞滲入炎癥部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗體(它們是其反受體)在自發(fā)產(chǎn)生糖尿病的NOD小鼠模型中能延遲糖尿病的發(fā)展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已報道說，抗VLA-4或ICAM-1的抗體及其反受體LFA-1在小鼠和豚鼠過敏性結(jié)膜炎模型中能抑制嗜曙紅細胞的滲入(Ebihara et al.，Current Eye Res.，19，20-25(1999)，Whitcup.SM et alClin，Immunol，93，107-113.1999.)，以及在小鼠DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中抗VACM-1的單克隆抗體能抑制白細胞的滲入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗體和抗-CD44抗體在小鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中能降低疾病癥狀的發(fā)作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在細胞粘附分子缺損小鼠中，在炎癥模型中同樣也觀察到白細胞滲入炎性組織受到抑制(Bendjelloul，F(xiàn).et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.et al.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，開發(fā)以抗體為基礎(chǔ)的藥物是困難的，因為它們是多肽，因此口服是個問題。而且，由于抗原性和過敏反應(yīng)可能引起副作用也是問題。
另一方面，就可以口服的而言，已經(jīng)對細胞粘附有抑制作用的小分子化合物進行了各種研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本專利申請公開號10-147568)、羥基苯甲酸衍生物(日本專利申請公開號10-182550)、木酚素類(日本專利申請公開號10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本專利申請公開號2000-086641，通過PCT途徑)、稠合吡嗪化合物(日本專利申請公開號2000-319377，通過PCT)、2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本專利申請待公開號500970，通過PCT途徑)等等。然而，在這些情況下目的常不能充分達到。日本專利申請公開號9-143075和11-92282所述的環(huán)二胺化合物對細胞粘附?jīng)]有顯示充分的抑制作用，因此還需要進一步改進活性。
本發(fā)明的目的是提供對細胞粘附和細胞滲入具都有抑制作用和具有優(yōu)良的抗哮喘作用、抗過敏作用、抗風濕作用、抗動脈硬化作用以及抗炎性作用的物質(zhì)。
發(fā)明概述記住前述的情況，本發(fā)明人進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種能抑制細胞粘附和細胞滲入的物質(zhì)。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)，由通式(1)代表的化合物具有優(yōu)良的細胞粘附抑制作用和細胞滲入抑制作用，可用作抗過敏藥、抗哮喘藥、抗風濕藥、抗動脈硬化藥或抗炎藥。
本發(fā)明提供由下列通式(1)代表的環(huán)二胺化合物 其中A是單鍵或C≡C；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1-5的數(shù)字；其酸加成鹽，或其水合物。
按照本發(fā)明，還提供了包含上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分的藥物。
按照本發(fā)明，還提供了包含上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
按照本發(fā)明，還提供了將上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物用于藥物制造的用途。
按照本發(fā)明，還提供了用于治療因細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的方法，該方法包含向需要此種治療的患者給予有效量的上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物。
優(yōu)選的實施方案的詳細敘述在通式(1)中，A是單鍵、C≡C；X和Y各自是CH或氮原子。因此，含X和Y的環(huán)是苯、吡啶或嘧啶環(huán)。M值為1或2；n是1-5的數(shù)字，較佳是1-3。
對于本發(fā)明，化合物(1)的酸加成鹽沒有特別的限制，只要它們是藥學(xué)上可接受的鹽。其例子包括無機酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機酸的酸加成鹽，如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明式(1)化合物可以溶劑化物的形式存在，典型為水合物，溶劑化物也包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明式(1)化合物可按照，例如以下反應(yīng)式制備
其中，R1是氫原子或低級烷基，R2是鹵素原子，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A、X、Y、m、和n與上述定義相同。
更具體地，化合物(1)可通過還原羧酸衍生物(2)或醛(3)獲得醇(4)，使該醇與鹵化劑或磺酰化劑反應(yīng)產(chǎn)生化合物(5)，并使化合物(5)與環(huán)二胺縮合而得到。R2代表的鹵素原子的例子包括氯和溴原子。烷基磺酰氧基包括甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基包括對甲苯磺酰氧基。
優(yōu)選如下進行羧酸衍生物(2)或酐(3)的還原反應(yīng)采用還原劑如溶于四氫呋喃(THF)中的氫化鋁鋰，在-20℃至室溫，較好是0℃至室溫下，使羧酸衍生物(2)或酐(3)反應(yīng)數(shù)秒至數(shù)小時，較好為30分鐘。
醇(4)的鹵化中使用的鹵化劑包括亞硫酰氯。另一方面，甲磺酰氯等可用作烷基磺酰劑，對甲苯磺酰氯等可用作芳基磺酰劑。醇(4)的鹵化或磺酰氧化宜如下進行對于亞硫酰氯，在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醚、THF或二噁烷中；或?qū)τ诩谆酋Ｂ?，在堿如三乙胺或吡啶存在下在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醚、THF、二噁烷或吡啶中，在-20℃至室溫，較好為0℃至室溫下，攪拌反應(yīng)物1小時至數(shù)天，較好5小時。
化合物(5)與環(huán)二胺的縮合反應(yīng)如下進行在室溫至100℃，較好是50℃，在堿如碳酸鉀存在下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈中，攪拌反應(yīng)物1小時至數(shù)天，較好是5小時。
本發(fā)明的化合物(1)可通過上述過程得到，需要時，還可以用通常的純化方法(如重結(jié)晶或柱層析)進行純化。按需要，該化合物還可以用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為所需的鹽或溶劑化物。
如此得到的本發(fā)明的化合物(1)或其酸加成鹽或溶劑化物，在以下的實施例中證實具有優(yōu)良的抑制細胞粘附的作用，可用作治療或預(yù)防動物(包括人)的疾病(如哮喘、過敏、風濕病、動脈硬化和炎癥)的藥物。
本發(fā)明藥物包含化合物(1)、其鹽或其溶劑化物為活性成分。給藥方式可按照治療應(yīng)用所需適當選擇而無特別的限制，例如，口服制劑、注射劑、栓劑、軟膏、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑和膏藥。適用于這些給藥方式的組合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制備方法混合藥學(xué)上可接受的載體來制備。
當配制口服固體制劑時，可將賦形劑和任選的黏結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑等等加入化合物(1)，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。
作為上述的添加劑，可以采用制藥領(lǐng)域中通用的任何添加劑。例子包括賦形劑(如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸)；黏結(jié)劑(如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、和聚乙烯吡咯烷酮)；崩解劑(如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、單甘油硬脂酸酯、和乳糖)；潤滑劑(如純化的滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸鹽和聚乙二醇)；矯味劑(如蔗糖、橙皮、檸檬酸和酒石酸)。
當配制口服液體制劑時，可將矯嗅劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和/或等等加入化合物(1)中，所得的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成內(nèi)服的液體制劑、糖漿制劑、酏劑，等等。在此情況下，可用香草精為矯味劑。至于緩沖劑，可以提及檸檬酸鈉。穩(wěn)定劑的例子可提及的有黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
當配制注射劑時，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等加入本發(fā)明化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成皮下、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi)注射劑。在這種情況下，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利度卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
當配制栓劑時，可將本領(lǐng)域公知的載體制劑，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任選地表面活性劑(如Tween(商標)等加入化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法制成栓劑。
當配制軟膏時，可按需要將通常用的基礎(chǔ)材料、穩(wěn)定劑、潤濕劑、防腐劑等與化合物(1)混合，將得到的混合物混合，按照公知的方法制成軟膏。基礎(chǔ)材料的例子包括液體石蠟、白凡士林、漂白的蜂蠟、辛十二烷醇(octyldodecyl alchol)和石蠟。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯。
除上述制劑以外，也可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制吸入劑、滴眼劑和滴鼻劑。
本發(fā)明藥物的劑量根據(jù)待治療患者的年齡、體重和病況、給藥方法、給藥次數(shù)等等而不同。然而，優(yōu)選藥物通常1次或分成幾份口服或胃腸外給藥，劑量為成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
實施例本發(fā)明將通過以下實施例作更詳述說明，但本發(fā)明不局限于這些實施例。
制備實施例1合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 將3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(boronic acid)(639mg)和2-溴苯甲酸乙酯(479mg)懸浮于甲苯(20mL)和THF(15mL)的混合溶劑中，并將其加入到2M碳酸鈉(6mL)和四(三苯基膦)鈀(O)(175mg)的懸浮液中。在氬氣中攪拌該混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，分離有機層。該有機層用飽和鹽水洗滌，在無水鈉鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純，獲得標題化合物。
產(chǎn)率655mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.2Hz)，3.86(s，6H)，3.89(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，6.54(s，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備實施例2合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)溶解在THF(20mL)中，在0℃，氬氣氛下，向該溶液加入氫化鋁鋰(80mg)。0℃攪拌該混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入少量水，然后加入硫酸鈉，通過次乙酰塑料過濾該反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液，產(chǎn)生的粗結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，獲得標題化合物。
產(chǎn)率630mg(理論量)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備實施例3合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇(630mg)溶解在氯仿(10mL)中，在0℃，向該溶液中加入亞硫酰氯(0.153mL)。30分鐘后，加熱該混合物至室溫并攪拌4小時。反應(yīng)混合物用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并在減壓濃縮，殘留物從氯仿-己烷中重結(jié)晶，獲得標題化合物。
產(chǎn)率615mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
實施例1合成N，N′-二[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪二鹽酸鹽
將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(298mg)和哌嗪(43mg)溶解在DMF(5mL)中，在該溶液中加入碳酸鉀(138mg)。80℃攪拌該混合物4小時，并減壓濃縮。在殘留物中加入水，用氯仿進行萃取。產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)提純，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在乙酸乙酯中，向該溶液中加入4M氯化氫的乙酸乙酯溶液，提供二鹽酸鹽。
產(chǎn)率238mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.95(br，8H)，3.77(s，6H)，3.80(s，12H)，3.99(s，4H)，6.59(s，4H)，7.28-7.30(m，2H)，7.37-7.42(m，4H)，7.80(d，2H，J＝6.3Hz)。
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實施例2合成N，N′-二[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪(homopiperazine)二鹽酸鹽 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(307mg)高哌嗪(53mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物按照與制備實施例1相同的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。
產(chǎn)率181mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.20(br，2H)，3.11(br，4H)，3.39(br，4H)，3.77(s，6H)，3.81(s，12H)，4.20(s，4H)，6.58(s，4H)，7.29-7.31(m，2H)，7.39-7.44(m，4H)，7.99(d，2H，J＝7.8Hz)。
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制備實施例4合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率5.09g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制備實施例5合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)按照與制備實施例2相同的方式處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率4.25g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(d，1H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制備實施例6合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯
3-(3，4，5-甲氧基苯基)芐醇(1.21g)按照與制備實施例3相同的方式處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率893mg(69.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
實施例3合成N，N′-二[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(120mg)和哌嗪(17mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率78mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(br，8H)，3.58(s，4H)，3.88(s，6H)，3.92(s，12H)，6.77(s，4H)，7.30(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(d，2H，J＝7.6Hz)，7.48(br，2H)。
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實施例4合成N，N′-二[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪 3-(3，4，5-三甲氧基芐基)芐基氯(184mg)高哌嗪(52mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率159mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.89-1.92(m，2H)，2.80-2.86(m，8H)，3.76(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，12H)，6.79(s，4H)，7.31-7.45(m，6H)，7.57(s，2H)。
m/z(EI)685[M+]。
制備實施例7合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率2.99g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制備實施例8合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.83g(71％)。
制備實施例9合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇(1.83g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.65g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
實施例5合成N，N′-二[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]哌嗪二甲磺酸鹽 4-(3，4，5-三甲氧基芐基)芐基氯(442mg)和哌嗪(65mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解于甲醇，在該溶液中加入甲磺酸，獲得標題化合物。
產(chǎn)率360mg(61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.49(s，6H)，3.21(s，8H)，3.75(s，6H)，3.87(s，12H)，4.17(s，4H)，6.91(s，4H)，7.53(d，4H，J＝8.2Hz)，7.68(d，4H，J＝8.2Hz)。
m/z(EI)598[M+]。
實施例6合成N，N′-二[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]高哌嗪二馬來酸鹽 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(85mg)高哌嗪(83mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解于甲醇，在該溶液中加入馬來酸，獲得標題化合物。
產(chǎn)率224mg(32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.00-2.06(m，2H)，3.10(t，4H，J＝5.7Hz)，3.14(s，4H)，3.76(s，6H)，3.88(s，12H)，4.08(s，4H)，6.13(s，4H)，6.91(s，4H)，7.49(d，4H，J＝8.2Hz)，7.67(d，4H，J＝8.2Hz)。
m/z(EI)612[M+]。
制備實施例10合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯煙酸乙酯(608mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率799mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實施例11合成3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(468mg)按照制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率293mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實施例12合成3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶 3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率311mg(理論量)。
實施例7合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪 3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(241mg)和哌嗪(35mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率96mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(br，8H)，3.89(s，12H)，3.90(s，6H)，6.92(s，4H)，7.25(dd，2H，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.27(s，4H)，7.79(dd，2H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.58(dd，2H，J＝4.9Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例8合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]高哌嗪 3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(311mg)和高哌嗪(53mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率159mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.73(m，2H)，2.57(s，4H)，2.63(t，4H，J＝6.0Hz)，3.89(s，12H)，3.90(s，6H)，6.77(s，4H)，7.26(dd，2H，J＝7.7Hz，4.6Hz)，7.27(s，4H)，7.90(dd，2H，J＝7.7Hz，1.7Hz)，8.55(dd，2H，J＝4.6Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例13合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(15.29g)和2-氯異煙酸乙酯(13.39g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率19.36g(85％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制備實施例14合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯(17.21g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率11.78g(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例15合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(8.26g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率7.78g(88％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例9合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(100mg)和哌嗪(15mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率93mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(br，8H)，3.59(s，4H)，3.90(s，6H)，3.97(s，12H)，7.22(d，2H，J＝5.1Hz)，7.24(s，4H)，7.64(s，2H)，8.59(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例10合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(100mg)和高哌嗪(17mg)按照與制備實施例1相同的式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率101mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85-1.88(m，2H)，2.73-2.90(m，8H)，3.72(s，4H)，3.89(s，6H)，3.96(s，12H)，7.24(br，6H)，7.66(s，2H)，8.58(d，2H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例16合成5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-溴煙酸乙酯(6.90g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率7.19g(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備實施例17合成3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(7.19g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率3.83g(61.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.8 8(s，3H)，3.8 9(s，6H)，4.3 9(br，1H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.8 9(t，1H，J＝1.2Hz)，8.4 7(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實施例18合成3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.97g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.8 7(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
實施例11合成N，N′-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪 3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(70mg)和哌嗪(10mg)按照與實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率47mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.59(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.76(s，4H)，7.79(s，2H)，8.51(s，2H)，8.70(s，2H)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例12合成N，N′-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]高哌嗪
3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(70mg)和高哌嗪(12mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率56mg(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.8 5(br，2H)，2.73(br，4H)，2.79(t，4H，J＝5.9Hz)，3.73(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.76(s，4H)，7.82(s，2H)，8.53(d，2H，J＝2.0Hz)，8.68(d，2H，J＝2.1Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例19合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶甲酸(picolinate)乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(837mg)和6-氯吡啶甲酸乙酯(733mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率929mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，4.4 9(q，2H，J＝7.1Hz)，7.30(s，2H)，7.84-7.94(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝7.2Hz，1.5Hz)。
制備實施例20合成2-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶甲酸乙酯(929mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率698mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.82(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.24(s，2H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.8Hz)。
制備實施例21合成2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 2-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(698mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率727mg(99％)。
實施例13合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪二馬來酸鹽 2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(353mg)和哌嗪(52mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在甲醇中，在該溶液中加入馬來酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物。
產(chǎn)率403mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ3.14(s，8H)，3.79(s，6H)，3.89(s，12H)，4.13(s，4H)，6.11(s，4H)，7.36-7.38(m，2H)，7.37(s，4H)，7.80-7.86(m，4H).
m/z(EI)600[M+]。
實施例14合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]高哌嗪二富馬酸鹽
2-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(374mg)和高哌嗪(64mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶解在甲醇中，在該溶液中加入富馬酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物。
產(chǎn)率293mg(58％)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.8 6(quint，2H，J＝5.9Hz)，2.94(s，4H)，2.94(t，4H，J＝5.9Hz)，3.77(s，6H)，3.87(s，12H)，3.94(s，4H)，6.63(s，4H)，7.35(s，4H)，7.36(d，2H，J＝5.4Hz)，7.71(d，2H，J＝6.8Hz)，7.76(t，2H，J＝7.6Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例22合成4-溴吡啶-N-氧化物 4-溴吡啶鹽酸鹽(2.88g)和碳酸鉀(2.46g)加入到二氯甲烷(50mL)中后，攪拌該混合物30分鐘，然后，在該混合物中加入3-氯過苯甲酸(5.11g)，室溫攪拌該混合物2小時，再加入3-氯過苯甲酸(3.0g)，室溫下攪拌1小時。在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，攪拌產(chǎn)生的混合物，通過過濾分離不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝50∶1至氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，獲得標題化合物。
產(chǎn)率2.25g(87％)。
制備實施例23合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-N-氧化物
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.49g)和4-溴吡啶-N-氧化物(2.25g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率2.69g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，6.76(s，2H)，7.47(d，2H，J＝7.1Hz)，8.25(d，2H，J＝7.1Hz)。
制備實施例24合成2-氯-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 于0℃，在4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-N-氧化物(27mg)中加入氯氧化磷(2mL)，100℃攪拌該混合物5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用乙酸乙酯稀釋，并在0℃用碳酸氫鈉的飽和水溶液中和。中和的產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取物，并在無水硫酸鈉上干燥。殘留物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯)提純，獲得標題化合物。
產(chǎn)率22mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.94(s，6H)，6.79(s，2H)，7.3 9(d，1H，J＝4.9Hz)，7.49(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備實施例25合成2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 在氬氣氛下，將氯化鎳(3.0mg)加入到THF(1mL)，該混合物保持在0℃。在該混合物中緩慢加入0.93M溴甲基鎂的THF溶液(0.38mL)，然后緩慢加入2-氯-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(50mg)的THF溶液(2mL)。0℃攪拌該混合物10分鐘，然后70℃攪拌1.5小時。0℃下，在該反應(yīng)混合物中加入少量稀鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。產(chǎn)生的有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)進行提純，獲得標題化合物。
產(chǎn)率35mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，6.81(s，2H)，7.27(d，1H，J＝5.1Hz)，7.32(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.3Hz)。
制備實施例26合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸 將2-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(830mg)溶解在吡啶(4mL)中，在該溶液中加入二氧化硒(852mg)，120℃攪拌該混合物3天。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘留物然后溶解在甲醇-氯仿中，在該溶液中加入己烷，沉淀產(chǎn)物，從而獲得標題化合物。
產(chǎn)率587mg(64％)。
制備實施例27將合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸(587mg)溶解在甲醇(2mL)和二氯甲烷(8mL)中，于0℃，在該溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(583mg)，室溫攪拌該混合物3小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和鹽水洗滌后在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝40∶1)提純，獲得標題化合物。
產(chǎn)率543mg(88％)。
制備實施例28合成2-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 按照與制備實施例2相同的方式處理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯(543mg)獲得標題化合物。
產(chǎn)率429mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(br，1H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.83(s，2H)，6.82(s，2H)，7.38(d，1H，J＝4.9Hz)，7.42(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例29合成2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 按照與制備實施例3相同的方式處理2-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(429mg)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率374mg(82％)。
實施例15合成N，N′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪 2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(195mg)和哌嗪(28mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率150mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(br，8H)，3.74(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.82(s，4H)，7.34(dd，2H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.56(s，2H)，8.58(d，2H，J＝5.4Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例16合成N，N′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]高哌嗪 2-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(195mg)和高哌嗪(32mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率177mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.91(m，2H)，2.84-2.89(m，8H)，3.88(s，4H)，3.90(s，6H)，3.94(s，12H)，6.8 3(s，4H)，7.33(dd，2H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.66(d，2H，J＝1.2Hz)，8.55(d，2H，J＝4.6Hz)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例30合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯煙酸乙酯(1.02g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.42g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實施例31合成5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(658mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率482mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制備實施例32合成5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率717mg(理論量)。
實施例17合成N，N′-二[(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基)甲基]哌嗪 5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(294mg)和哌嗪(43mg)按照與實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率198mg(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.57(s，4H)，3.90(s，6H)，3.96(s，12H)，7.36(s，4H)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(dd，2H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，8.58(d，2H，J＝2.1Hz)。
m/z(EI)600[M+]。
實施例18合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]高哌嗪 5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(294mg)和高哌嗪(50mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率153mg(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(quint，2H，J＝5.7Hz)，2.71(s，4H)，2.77(t，4H，J＝5.7Hz)，3.70(s，4H)，3.93(s，6H)，3.96(s，12H)，7.24(s，4H)，7.56(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(dd，2H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，8.60(d，2H，J＝2.1Hz).
m/z(EI)614[M+]。
制備實施例33合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羰基醛(carboaldehyde) 將4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.01g)溶于甲苯(10mL)中，在該溶液中加入活化二氧化錳(純度85％，3.78g)。室溫攪拌該混合物5小時，再加入活化二氧化錳(純度85％，3.78g)。攪拌該混合物過夜。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率507mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，7.32(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝4.9Hz，1.1Hz)，8.09(t，1H，J＝1.1Hz)，8.93(dd，1H，J＝4.9Hz，1.1Hz)，10.16(s，1H)。
制備實施例34合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羰基醛(507mg)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(570μL)溶解在叔丁醇(16mL)中，并在該溶液中加入碳酸鉀溶液(438mg)。于回流下攪拌該化合物3小時，并減壓濃縮。殘留物溶于氯仿，用飽和鹽水洗滌該溶液，在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率579mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(t，3H，J＝7.7Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.31(q，2H，J＝7.7Hz)，6.66(d，1H，J＝16.0Hz)，7.25(s，2H)，7.31(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.68(d，1H，J＝16.0Hz)，7.72(d，1H，J＝1.6Hz)，8.70(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例35合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯 將3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯(579mg)溶于甲醇(20mL)中，在該溶液中加入10％碳上鈀(60mg)，室溫氫氣中攪拌該化合物6小時。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，獲得標題化合物。
產(chǎn)率521mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，3.02(t，2H，J＝7.6Hz)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0Hz，1.6Hz)，7.22(s，2H)，7.52(d，1H，J＝1.6Hz)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)。
制備實施例36合成4-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙烯酸乙酯(521mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率486mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.00(m，2H)，2.80(t，2H，J＝7.7Hz)，3.73(t，2H，J＝6.2Hz)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.08(dd，1H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.22(s，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.7Hz，0.7Hz)，8.56(dd，1H，J＝5.1Hz，0.7Hz)。
制備實施例37合成4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 將4-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(486mg)溶于氯仿(10mL)，在該溶液中加入甲基磺酰氯(186μL)和三乙胺(400μL)，室溫攪拌該混合物過夜。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，并用水和飽和鹽水洗滌。在無水硫酸鎂上干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率549mg(90％)。
實施例19合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙基]哌嗪二富馬酸酯
4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-丙基)吡啶(259mg)和哌嗪(29mg)按照實施例1的相同方式進行反應(yīng)。獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶于甲醇，在該溶液中加入富馬酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物。
產(chǎn)率114mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.79-1.87(m，4H)，2.39(t，4H，J＝7.1Hz)，2.47(s，8H)，2.70(t，4H，J＝7.3Hz)，3.77(s，6H)，3.88(s，12H)，6.63(s，4H)，7.11(dd，2H，J＝4.9Hz，1.6Hz)，7.34(s，4H)，7.67(dd，2H，J＝1.6Hz，0.7Hz)，8.48(dd，2H，J＝4.9Hz，0.7Hz)。
m/z(EI)654[M+-2]。
實施例20合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]丙基]高哌嗪二富馬酸酯 4-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶(261mg)和高哌嗪(34mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應(yīng)，獲得標題化合物的游離堿。將該化合物溶于甲醇，在該溶液中加入富馬酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闃祟}化合物。
產(chǎn)率66mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.76(quint，2H，J＝7.9Hz)，1.79-1.87(m，4H)，2.57(t，4H，J＝7.1Hz)，2.70(t，4H，J＝7.6Hz)，2.73(t，4H，J＝7.9Hz)，2.74(s，4H)，3.77(s，6H)，3.87(s，12H)，6.61(s，4H)，7.10(d，2H，J＝4.6Hz)，7.34(s，4H)，7.66(s，2H)，8.47(d，2H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)668[M+-2]。
制備實施例38合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-羰基醛 3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(958mg)按照與制備實施例33相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率561mg(59％)。
制備實施例39合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-羰基醛(517mg)按照與制備實施例34相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率740mg(理論量)。
制備實施例40合成3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(740mg)按照與制備實施例35相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率167mg(26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，2.50(t，2H，J＝7.6Hz)，3.03(t，2H，J＝8.0Hz)，3.90(s，9H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.69(s，2H)，7.23(dd，1H，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.53(dd，1H，J＝4.8Hz，1.6Hz)。
制備實施例41合成3-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯(167mg)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率135mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.83(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.9Hz)，3.59(t，2H，J＝6.3Hz)，3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，6.69(s，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.64(d，1H，J＝7.6Hz)，8.51(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備實施例42合成3-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶 3-(3-羥丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(64mg)按照與制備實施例37相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率80mg(理論量)。
實施例21合成N，N′-二[3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙基]哌嗪
3-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶(80mg)和哌嗪(9mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率14mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.72(m，4H)，2.24-2.32(m，12H)，2.68(t，4H，J＝8.0Hz)，3.88(s，18H)，6.66(s，4H)，7.22(dd，2H，J＝7.7Hz，4.6Hz)，7.62(dd，2H，J＝7.6Hz，1.5Hz)，8.50(dd，2H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
m/z(EI)654[M+-2]。
制備實施例43合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸乙酯 將3，4，5-三甲氧基苯乙炔(1.80g)、2-氯異煙酸乙酯(2.08g)和碘化銅(71mg)溶解在DMF(4mL)和三乙胺(8mL)的混合溶劑中，在該溶液中加入二氯化二(三苯基膦)鈀(O)(131mg)，45℃氬氣下攪拌該混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.50g(47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，6.87(s，2H)，7.79(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.07(s，1H)，8.76(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例44合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸乙酯(1.40g)懸浮于甲醇(100mL)中，在該懸浮液中加入氫化鋁鋰(189mg)，室溫攪拌該混合物。反應(yīng)混合物減壓濃縮，在殘留物中加入水，產(chǎn)生的混合物用1M鹽酸中和。該反應(yīng)混合物用冰冷卻后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，獲得無色晶體標題化合物。
產(chǎn)率1.21g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，3.86(s，6H)，6.98(s，2H)，7.77(dd，1H，J＝5.1Hz，1.7Hz)，7.99(s，1H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例45合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-羧酸(90mg)溶解在THF(6mL)中，在0℃和氬氣下，在該溶液中加入三乙胺(35mg)。然后在該混合物中加入氯甲酸乙酯(34mg)，攪拌該混合物1小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水和飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。反應(yīng)混合物濃縮后，殘留物溶解在THF(2mL)中，于0℃，在該溶液中加入硼氫化鈉(sodium borohydride)(16mg)的水溶液(1mL)，攪拌產(chǎn)生的混合物1小時。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。有機層減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率85mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(br，1H)，3.87(s，6H)，3.89(s，3H)，4.76(s，2H)，6.85(s，2H)，7.24(d，1H，J＝5.1Hz)，7.54(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例46合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶 4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)-吡啶(483mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率484mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，4.58(s，2H)，6.90(s，2H)，7.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.61(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例22合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-yl]甲基]哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶(254mg)和哌嗪(31mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率182mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(br，8H)，3.52(s，4H)，3.87(s，12H)，3.88(s，6H)，6.85(s，4H)，7.22(d，2H，J＝4.1Hz)，7.52(s，2H)，8.40(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)648[M+]。
實施例23合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶(230mg)高哌嗪(32mg)按照與制備實施例1相同的方式進行反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率67mg(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.86(m，2H)，2.70-2.78(m，8H)，3.67(s，4H)，3.87(s，12H)，3.88(s，6H)，6.85(s，4H)，7.25(d，2H，J＝4.1Hz)，7.52(s，2H)，8.54(d，2H，J＝4.1Hz)。
m/z(EI)662[M+]。
制備實施例47合成4-羥基-6-甲基嘧啶 將4-羥基-2-巰基-6-甲基嘧啶(3.0g)溶于乙醇(50mL)和氨水(10mL)的混合溶劑中。在該溶液中加入阮內(nèi)鎳(Raney nickel)(R＝100，濕型，6.0g)，90℃攪拌混合物2小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘留余物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。產(chǎn)生的粗結(jié)晶在氯仿-乙醚中重結(jié)晶，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.20g(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，6.29(s，1H)，8.07(s，1H)。
制備實施例48合成4-氯-6-甲基嘧啶 將4-羥基-6-甲基嘧啶(782mg)溶于磷酰氯(6.6mL)，回流加熱該溶液1小時。將此反應(yīng)混合物滴加到冰水中，用2M氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，獲得標題化合物。
產(chǎn)率913mg(理論量)。
制備實施例49合成4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 4-氯-6-甲基嘧啶(913mg)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73g)按照制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率920mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，7.25(s，2H)，7.44(d，1H，J＝0.6Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)。
制備實施例50合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛 將4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(920mg)溶于二噁烷(100mL)中，在該溶液中加入二氧化硒(784mg)，105℃攪拌該混合物過夜。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取，產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率492mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.99(s，6H)，7.44(s，2H)，8.17(d，1H，J＝1.4Hz)，9.43(d，1H，J＝1.4Hz)，10.11(s，1H)。
制備實施例51合成4-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛(364mg)溶于甲醇(50mL)中，在冰冷卻下向該溶液加入硼氫化鈉(25mg)，室溫攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率339mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.9 8(s，6H)，4.84(s，2H)，7.37(s，2H)，7.68(s，1H)，9.18(s，1H)。
制備實施例52合成4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將4-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(339mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在冰冷卻下，向該溶液中滴加亞硫酰氯(0.15mL)，攪拌該混合物1小時。在反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉水溶液進行中和，用二氯甲烷進行萃取。產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率174mg(60％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，4.61(s，2H)，7.30(s，2H)，7.78(s，1H)，9.10(d，1H，J＝1.2Hz)。
實施例24合成N，N′-二[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪 4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(126mg)和哌嗪(18mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率99mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(br，8H)，3.73(s，4H)，3.93(s，6H)，3.98(s，12H)，7.37(s，4H)，7.79(s，2H)，9.16(s，2H)m/z(EI)602[M+]。
制備實施例53合成2-溴-4-甲基嘧啶
將2-胺基-4-甲基嘧啶(6.5g)溶于少量水中，在冰冷卻下，向該溶液中滴加濃鹽酸(30mL)，再加入溶解在水中的亞硝酸鈉(4.6g)，攪拌該混合物2小時。在反應(yīng)混合物中滴加溶解在水中的溴化鈉(30.6g)，加熱產(chǎn)生的混合物至室溫并攪拌4小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率930mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，7.13(d，1H，J＝5.1Hz)，8.4 8(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例54合成4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-溴-4-甲基嘧啶(1.5g)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.83g)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.49g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，7.01(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(s，2H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例55合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛 4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.6g)按照與制備實施例50相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.57g(95％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.92(s，6H)，7.56(d，1H，J＝4.9Hz)，7.76(s，2H)，8.92(d，1H，J＝4.7Hz)，10.03(s，1H)。
制備實施例56合成4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-羰基醛(1.27g)按照與制備實施例51相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.00g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(br，1H)，3.8 6(s，3H)，3.91(s，6H)，4.74(d，2H，J＝5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝5.1Hz)，7.59(s，2H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實施例57合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.00g)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率1.05g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.99(s，6H)，4.68(s，2H)，7.40(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(s，2H)，8.81(d，1H，J＝5.1Hz)。
實施例25合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪
4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(300mg)和哌嗪(44mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率200mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(br，8H)，3.68(s，4H)，3.84(s，6H)，3.91(s，12H)，7.30(d，2H，J＝5.1Hz)，7.69(s，4H)，8.64(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)602[M+]。
實施例26合成N，N′-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]高哌嗪 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(300mg)和高哌嗪(51mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率269mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.86(m，2H)，2.79(s，4H)，2.82(t，4H，J＝6.0Hz)，2.83(s，4H)，3.84(s，6H)，3.91(s，12H)，7.35(d，2H，J＝5.1Hz)，7.70(s，4H)，8.65(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)616[M+]。
制備實施例58合成2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3.0g)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73)按照與制備實施例1相同方式反應(yīng)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率3.07g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(t，3H，J＝7.1Hz)，2.52(s，3H)，3.81(s，6H)，3.82(s，3H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，6.77(s，2H)，8.78(s，1H)。
制備實施例59合成5-羥甲基-2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.51g)按照與制備實施例2相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率720mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.91(s，9H)，4.68(s，2H)，7.09(s，2H)，8.61(s，1H)。
制備實施例60合成5-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶 將5-羥甲基-2-甲硫基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(1.75g)溶于乙醇(50mL)和氨水(5mL)的混合溶劑中。在該溶液中加入阮內(nèi)鎳(R＝100，濕型，17.0g)，90℃攪拌混合物2.5小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。在殘留物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。產(chǎn)生的有機層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得標題化合物。
產(chǎn)率827mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，9H)，4.77(s，2H)，7.04(s，2H)，8.34(s，1H)，9.18(s，1H)。
制備實施例61合成5-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶
5-羥甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(827mg)按照與制備實施例3相同的方式進行處理，獲得標題化合物。
產(chǎn)率757mg(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.94(s，6H)，4.65(8，2H)，7.03(s，2H)，8.87(s，1H)，9.22(s，1H)。
實施例27合成N，N ′-二[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-5-基]甲基]哌嗪 5-氯甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(250mg)和哌嗪(37mg)按照與制備實施例1相同的方式反應(yīng)，獲得作為游離堿的標題化合物。
產(chǎn)率221mg(86％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.53(br，8H)，3.52(s，4H)，3.92(s，18H)，7.17(s，4H)，8.72(s，2H)，9.12(s，2H)。
m/z(EI)602[M+]。
試驗實施例1(對細胞粘附的抑制作用)本試驗參照Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))進行。更具體說，將人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)在48孔src上培養(yǎng)到融合生長后，向其加入IL-1β或TNFα。加入5小時后，以1×106細胞/孔的比例加入U937xleq，它是用PKH2熒光(dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.的產(chǎn)品)標記的人單核細胞/組織細胞。將該板室溫靜置1小時后，洗去不粘附的U937細胞并以1％Triton X-100溶解，測定殘留的熒光強度(激發(fā)波長485nm，測量波長530nm)。將HUVEC和U937分別培養(yǎng)在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.產(chǎn)品)和10％含F(xiàn)CS的RPMI1640中。在加入IL-1β或TNFα?xí)r將每種試驗藥物加到HUVEC中，并在細胞粘附試驗之前24小時，加入U937中。按照方程式[100-(C-B)/A-B]×100(％)]計算出抑制活性，其中A是在未加入測試藥物時粘附于受IL-1β或TNFα剌激的HUVEC上的U937細胞的數(shù)目，B是在未加入測試藥物時粘附于未受IL-1β或TNFα刺激的HUVEC上的U937細胞的數(shù)目，C是在加入測試藥物時粘附于受IL-1β或TNFα剌激的HUVEC上的U937細胞的數(shù)目。結(jié)果示于表1中。作為對照化合物，對日本專利申請符公開No.9-143075中敘述的試驗化合物1和日本專利申請待公開No.11-92382中的地拉(dilazep)也同時進行了評價。
表1各化合物(1μM)對細胞粘附的抑制活性
各具體配方實施例將在下面敘述。
配方實施例1(膠囊制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 30mg微晶纖維素 30mg乳糖30mg硬脂酸鎂3mg總量90mg將以上各成分按照本領(lǐng)域公知的方法混合，然后裝入明膠膠囊，得到膠囊制劑。
配方實施例2(片劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 30mg淀粉44mg
淀粉(粘合用) 5.6mg硬脂酸鎂 0.4mg羧甲基纖維素鈣20mg總量 100mg將以上各成分按照本領(lǐng)域公知的方法混合，得到片劑制劑。
配方實施例3(注射劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪(100mg)和氯化鈉(900mg)溶于注射用蒸餾水(約80mL)中，將注射用蒸餾水加入得到的溶液中至總量100mL。將該稀釋的溶液過濾除菌，然后等分并裝入10個避光的安瓿中，密封這些避光安瓿，得到注射制劑。
工業(yè)可應(yīng)用性如上所述，本發(fā)明化合物(1)對于細胞粘附和細胞滲入都有抑制作用，可以用作預(yù)防或治療諸如過敏、哮喘、風濕病、動脈硬化和炎癥等疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(1)所示的環(huán)二胺化合物 其中，A是單鍵或C≡c；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1-5的數(shù)字；其酸加成鹽，或其水合物。
2.一種藥物，含有權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物，其特征在于，它是用于預(yù)防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的藥物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它包含權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，它是用于預(yù)防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
8.如權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽、或其水合物在制備藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是用于預(yù)防或治療由細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
11.一種治療細胞粘附和/或細胞滲入所引起的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化。
全文摘要
一種結(jié)構(gòu)式(1)所示的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽，或其水合物。其中，A是單鍵或C≡C；X和Y各自是CH或氮原子；m是1或2；n是1－5的數(shù)字；該化合物對細胞粘附和細胞滲入具有優(yōu)良的抑制作用，可用于預(yù)防或治療過敏、哮喘、炎癥、風濕病、和動脈硬化等疾病的藥物。
文檔編號A61K31/551GK1520400SQ0281282
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 大, 宏, 德, 明, 由 申請人:興和株式會社