專利名稱：烷基化嗎啡喃衍生物的仲胺基團(tuán)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛涉及合成叔胺的方法。特別是，本發(fā)明提供形成包含叔胺的嗎啡喃化合物的方法。
背景技術(shù)：
“納”阿片("Nal" opiates)為一類含叔胺的生物堿，其包括納曲酮，納洛酮， 納布啡酮(nalbuphone), (+)-納曲酮，(+)_納洛酮，(+)_納布啡酮，α-或β-納曲醇 (naltrexol), α-或β -納洛醇(naloxol)，和α-或β-納布啡。這些阿片具有基本的嗎啡喃化學(xué)結(jié)構(gòu)且在C-17位置包括叔胺。它們特別用作阿片化合物的競爭性拮抗劑，且因此廣泛用于治療物質(zhì)濫用和成癮。叔胺可通過直接烷基化仲胺而合成。例如，納曲酮可使用環(huán)丙基甲基溴作為烷化劑，經(jīng)過直接烷基化去甲羥嗎啡酮而合成。根據(jù)理論觀點(diǎn)，用烷基鹵化物直接烷基化仲胺為最直接的合成叔胺的方法。然而，去甲羥嗎啡酮相對昂貴且直接N-烷基化通常導(dǎo)致較差的產(chǎn)率，僅約60%-80%。而且，該直接途徑經(jīng)過同時(shí)發(fā)生的卻不希望的叔胺的N-烷基化，以及在C-3位置的酚基的0-烷基化，產(chǎn)生不可接受的高水平的不希望的副產(chǎn)物。為降低成本和改善產(chǎn)率，已尋找和研究了其它合成途徑。已描述了間接烷基化方法，如涉及金屬-介導(dǎo)的N-烷基化或還原胺化仲胺的那些方法。然而，間接方法因相對一般的產(chǎn)率仍受限，而且還因?yàn)殡y以完全去除必需使用的毒性金屬試劑和不易購得所需的烷化劑(例如，環(huán)丙基甲醛)而受限。因此，存在對用于制備包含叔胺的嗎啡喃化合物的改善的合成方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通過直接N-烷基化具有仲胺的嗎啡喃制備具有叔胺的嗎啡喃的方法。該方法通過烷化劑和質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑的混合物共同介導(dǎo)。該方法提供合成途徑，其極其有利于仲胺的N-烷基化，而非形成通過直接N-烷基化大量產(chǎn)生的不希望的副產(chǎn)物。該新的合成途徑可用于制備多種化合物，包括生物活性的含叔胺的生物堿，如一些阿片和阿片拮抗劑。簡言之，在一方面本發(fā)明包括制備包括叔胺的嗎啡喃的方法。該方法包括將包括仲胺的嗎啡喃與質(zhì)子溶劑和烷化劑接觸。所述烷化劑選自包括R1I的烷基鹵化物和包括 R172SO4的二烷基硫酸酯，其中R17選自烴基和取代的烴基，且X選自氯、溴和碘。該方法導(dǎo)致形成包括R17的含叔胺的嗎啡喃。在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)以下反應(yīng)從包括式(I)的化合物制備包括式(II)的化合物的方法R17選自烴基和取代的烴基，且X選自Cl、Br和I。對于每個(gè)包括式(I)或式(II)的化合物，變量代表以下R1、R2、R3 和 R4 獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、SH、_SR1611、-OR1611 和-NR1611R1612 ；烴基和取代的烴基；R5\R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9、R10a、R10\ R15a、R15b、R16a、R16b 和 R14 獨(dú)立地選自氫、 鹵素、羥基、SH、-SR1611、-OR1611和-NR1611R1613-、烴基和取代的烴基，其中任意對的Rto和廣， 其中#為5、6、7、8、9、10、15、16中的任一個(gè)，任選一起形成選自以下的基團(tuán)=0、= S和=
權(quán)利要求
1.制備在C-17位置包含叔胺的嗎啡喃的方法，該方法包括將在C-17位置包含仲胺的嗎啡喃與質(zhì)子溶劑和烷化劑接觸，該烷化劑選自包括R1I的烷基鹵化物和包括R172SO4的二烷基硫酸酯，其中R17選自烴基和取代的烴基，且X選自氯、溴和碘，以形成包括R17的在C-17 位置包含叔胺的嗎啡喃。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述在C-17位置包含仲胺的嗎啡喃為包括式(I)的化合物，且所述在C-17位置包含叔胺的嗎啡喃為包括式(II)的化合物，根據(jù)以下反應(yīng)質(zhì)子溶劑
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中包括式(I)和(II)的化合物為(+)對映異構(gòu)體、(_) 對映異構(gòu)體，以及兩者的組合；且包括式⑴和(II)的化合物中的c-9、c-13和C-14的構(gòu)型分別選自RRR、RRS> RSR、RSS、SRR、SRS、SSR和SSS,然而，條件是C-15和C-16原子都在化合物的α面或都在化合物的β面。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述在C-17位置包含仲胺的嗎啡喃為包括式(Ia)的化合物且在C-17位置包含叔胺的嗎啡喃為包括式(IIa)的化合物，根據(jù)以下反應(yīng)
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中包括式(Ia)和(IIa)的化合物為(+)對映異構(gòu)體；(_) 對映異構(gòu)體；以及兩者的組合；且包括式(Ia)和(IIa)的化合物中的C-5、C-9、C-13和C-14 的構(gòu)型分別選自 RRRR、RRSR、RRRS, RRSS, RSRR、RSSR、RSRS, RSSS、SRRR、SRSR、SRRS, SRSS, SSRR、SSSR、SSRS和SSSS，然而，條件是C-15和C-16原子都在化合物的α面或都在化合物的β面。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中該方法包括根據(jù)以下反應(yīng)從包括式(Ia-I)的化合物制備包括式(IIa-2)的化合物
7.權(quán)利要求4所述的方法，其中該方法包括根據(jù)以下反應(yīng)從包括式(Ib-I)的化合物制備包括式(nb-2)的化合物
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中包括式(Ib-I)和(nb-2)的化合物為⑴對映異構(gòu)體；且包括式(nb-3)和(nb-4)的化合物形成的總量占該反應(yīng)形成的總化合物的量小于2%重量
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中包括式(Ib-I)和(nb-2)的化合物為㈠對映異構(gòu)體；且包括式(nb-5)和(nb-6)的化合物形成的總量占該反應(yīng)形成的總化合物的量小于2%重量
10.權(quán)利要求4所述的方法，其中該方法包括根據(jù)以下反應(yīng)從包括式(Ic-I)的化合物制備包括式(IIc-2)的化合物
11.權(quán)利要求4所述的方法，其中該方法包括根據(jù)以下反應(yīng)從包括式(Id-I)的化合物制備包括式(IId-2)的化合物
12.權(quán)利要求1至6和10任一項(xiàng)的方法，其中所述烷化劑選自具有1至10個(gè)碳原子的烷基鹵化物和具有1至10個(gè)碳原子的取代的烷基鹵化物；且該質(zhì)子溶劑選自水、醇、無機(jī)酸和有機(jī)酸。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括在選自以下的試劑的存在下進(jìn)行該反應(yīng)質(zhì)子接受體；非質(zhì)子溶劑；式MXn表示的金屬鹵化物，其中M選自Li、Na、K、CS、Mg、Ca和 Ba，X選自Cl、Br和I，且η = 1或2 ；及其組合。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的方法，其中烷化劑與質(zhì)子溶劑與包括式(I)、(Ia), (Ia-I)、(Ib-I)、(Ic-I)或(Id-I)的化合物的摩爾比為約1 0. 2 1至約2 5 1 ； 該反應(yīng)在質(zhì)子接受體的存在下進(jìn)行；且該反應(yīng)在約30°C至約85°C的溫度范圍進(jìn)行。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的方法，其中在C-17位置包含叔胺的化合物和當(dāng)其包含氧時(shí)在R3烷基化的化合物的形成的總量占該反應(yīng)形成的總化合物的量小于2%重量。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中包括式(II)、(IIa)、(IIa-2)、(IIb-2), (IIc-2)或(IId-2)的化合物的產(chǎn)率大于90%。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備具有叔胺的嗎啡喃的方法。特別是，本發(fā)明涉及通過直接N-烷基化仲胺生物堿形成叔胺生物堿的方法，該方法通過烷化劑和質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑的混合物共同介導(dǎo)。
文檔編號C07D489/12GK102227433SQ200980147645
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者彼得.X.王, 戴維.W.伯布里克, 江濤 申請人:馬林克羅特公司