專利名稱：前脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的前脂質(zhì)體(proliposomal)藥物傳遞系統(tǒng)。特別是，它涉及幾乎水不溶性藥物的腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑。
背景技術(shù)：
可通過各種給藥途徑給藥藥物制劑。例如，可以口服，靜脈內(nèi)，皮下和通過氣溶膠給藥藥物。將藥物包封于脂質(zhì)體中在降低毒性和改善特定藥物的療效中是有效的。例如，已經(jīng)研究化合物如胰島素，VIII因子，色氨酸，苯丙氨酸，肝素，維生素K等在包封于脂質(zhì)體中之后它們的口服效力。盡管它們代表在現(xiàn)有技術(shù)上的改善，但是因?yàn)樵谖敢褐兴鼈兊牟环€(wěn)定性，滲漏和可能的破壞，口服脂質(zhì)體制劑已經(jīng)受到批評(píng)。
前脂質(zhì)體的使用代表對(duì)常規(guī)脂質(zhì)體制劑的備選方案。前脂質(zhì)體是干燥，自由流動(dòng)顆粒產(chǎn)品，在加入水時(shí)其分散形成多層脂質(zhì)體混懸液。通過使用前脂質(zhì)體可以避免與常規(guī)脂質(zhì)體相關(guān)的不穩(wěn)定問題，包括聚集，對(duì)水解和氧化的敏感性。前脂質(zhì)體的用途在藥物領(lǐng)域是眾所周知的。
在藥物給藥的各種途徑中，口服途徑因?yàn)樗耐ㄓ眯?、安全性和患者舒適是有利的。盡管藥物的口服攝取代表一種給藥的安全和通用方法，降低了很多藥物的療效，這是因?yàn)樵谖傅乃嵝詶l件下很多藥物是不穩(wěn)定的或失活的。已經(jīng)使用腸溶衣材料致力于該不足。腸溶衣物質(zhì)是那些保證在口服攝取時(shí)酸不穩(wěn)定藥物在胃中保持活性以使活性組分在腸中被釋放和吸收。腸溶衣物質(zhì)在藥物技術(shù)中是眾所周知的，包括藻酸鹽，堿溶性丙烯酸類樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，乙酸鄰苯二甲酸纖維素等。
盡管前脂質(zhì)體的用途和腸和非腸溶衣的用途在本領(lǐng)域是分別已知的，還未公開包衣與前脂質(zhì)體制劑的組合。令人驚訝地，當(dāng)本發(fā)明的包衣與本發(fā)明的前脂質(zhì)體制劑組合時(shí)，增強(qiáng)了藥物傳遞。在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，這新的和意外的增強(qiáng)，其產(chǎn)生于包衣和前脂質(zhì)體制劑的獨(dú)特組合，涉及提高的藥物吸收，穩(wěn)定性和生物利用率。
在許多本發(fā)明的實(shí)施方案中，包衣和前脂質(zhì)體制劑的組合克服了現(xiàn)有技術(shù)中已知藥物傳遞系統(tǒng)的缺點(diǎn)。例如，需要使用有毒量的傳送試劑，系統(tǒng)的不穩(wěn)定性，不能保護(hù)活性組分，不能有效傳送幾乎水不溶性或不穩(wěn)定的藥物，不適宜的系統(tǒng)貯存期限，藥物傳遞系統(tǒng)不能促進(jìn)活性藥物的吸收和制備系統(tǒng)的固有困難已經(jīng)限制了先前系統(tǒng)對(duì)于口服給藥藥物的效用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物傳遞系統(tǒng)，其包含至少一種活性藥物，至少一種磷脂和包衣物質(zhì)。本發(fā)明的特殊優(yōu)勢(shì)是它提供簡單和廉價(jià)系統(tǒng)以促進(jìn)藥物的給藥。在許多實(shí)施方案中，該藥物傳遞系統(tǒng)提高了活性藥物的穩(wěn)定性和生物利用率。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，所述藥物制劑是通過多種途徑給藥，所述途徑包括但不限于口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，所述包衣物質(zhì)是腸溶衣。在另一方面，所述包衣是非腸溶衣。
在一種實(shí)施方案中，所述包衣包括增塑劑。增塑劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提高了包衣的柔韌性。此外，增塑劑降低包衣破裂和孔形成的可能性。
在一種實(shí)施方案中，所述腸溶衣包括但不限于乙酸鄰苯二甲酸纖維素，堿溶性丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-順丁烯二酸共聚物，紫膠，和乙酸纖維素。
在另一種實(shí)施方案中，非腸溶衣包括但不限于，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。
在還有的另一種實(shí)施方案中，所述包衣是薄膜增塑劑，其選自鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯和三醋精。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述活性藥物是幾乎水不溶性藥物。
在本發(fā)明的另一方面，所述磷脂是二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿或二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿并且腸溶衣物質(zhì)是乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
在本發(fā)明的另一方面，藥物制劑是以片劑，膠囊，混懸液和/或液體形式傳送。在備選實(shí)施方案中，在藥物制劑中還包括載體，稀釋劑和/或潤滑劑。
本發(fā)明的另一方面涉及制備藥物傳遞系統(tǒng)的方法，其包含將至少一種活性藥物與至少一種磷脂組合，和其后使用一種包衣物質(zhì)包衣該組合物。在備選實(shí)施方案中，在藥物傳遞系統(tǒng)中還包括藥物非活性試劑，如載體，稀釋劑和潤滑劑。按照本發(fā)明的特定實(shí)施方案也可傳送安慰劑。
本發(fā)明的另一方面涉及通過對(duì)哺乳動(dòng)物給藥藥物制劑，將藥物制劑傳送至哺乳動(dòng)物的方法。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)預(yù)防、診斷或治療哺乳動(dòng)物疾病。


圖1顯示使用各種前脂質(zhì)體制劑的睪酮和純睪酮溶出速率之間的比較。
圖2顯示使用前脂質(zhì)體制劑(DSPC)的法莫替丁和純法莫替丁溶出速率之間的比較。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案涉及腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑，其包含活性藥物，磷脂和腸包衣物質(zhì)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，腸溶包衣的前脂質(zhì)體(EnProLipTM)制劑提高藥物的溶出和生物利用率。對(duì)于具有極低的水溶解度的藥物，如鹵泛群和睪酮，該效果更明顯。對(duì)于具有較高水溶解度的藥物如法莫替丁觀測(cè)到較不明顯的溶出速率。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物傳遞系統(tǒng)，與藥物的單獨(dú)給藥相比其提供藥物作用更迅速的開始，更長的持續(xù)時(shí)間和增大的Cmax。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑包含(a)幾乎水不溶性藥物；(b)二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)或二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)；和(c)乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
在一種實(shí)施方案中，所述活性藥物是幾乎水不溶性藥物。幾乎水不溶性藥物是溶解每一(1)份溶質(zhì)需要大于大約三十(30)份溶劑的活性藥物。幾乎水不溶性藥物的實(shí)例包括但不限于灰黃霉素，法莫替丁，美克洛嗪，環(huán)孢霉素，卡馬西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，雙嘧達(dá)莫，巰嘌呤，鹵泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睪酮，米索前列醇(misoprostil)，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨魯米特，紫杉醇，氯貝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，雙香豆素等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解本發(fā)明不限于幾乎水不溶性藥物，而包括廣泛范圍的藥物活性和非活性試劑。使用本發(fā)明的各種實(shí)施方案也可以傳送微溶，低溶解度的或親水性藥物。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，將DSPC，DPPC或DMPC用作磷脂。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以使用其它磷脂，其包括但不限于卵PC(egg PC)，大豆PC，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，DSPG，DSPA，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂(sphigomyelin)等。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，將乙酸鄰苯二甲酸纖維素用作腸溶衣。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解還可使用藻酸鹽，堿溶性丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-順丁烯二酸共聚物，紫膠，和乙酸纖維素等。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中使用的腸溶衣物質(zhì)可包括上述包衣的組合。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述包衣物質(zhì)是非腸溶衣。非腸溶衣包括但不限于，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中使用的腸溶衣物質(zhì)可以包括上述包衣的組合。
在一種實(shí)施方案中，所述包衣包括增塑劑。增塑劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提高了包衣的柔韌性。此外，增塑劑降低包衣破裂和孔形成的可能性。增塑劑包括但不限于鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯和三醋精。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，通過抑制有害組分在胃中的釋放將腸溶包衣的前脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)用于抗-催吐目的，由此減少惡心和其它不利的副作用。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，將腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑用來傳送在腸道中易于降解的藥物。
在另一種實(shí)施方案中，將本發(fā)明用來通過多種途徑給藥。還將幾種實(shí)施方案用來提高藥物或食品工業(yè)中其它物質(zhì)的傳送，所述食品工業(yè)中酶固定化對(duì)于食品加工的各個(gè)方面是必需的。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明將被用來治療哺乳動(dòng)物，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給藥活性藥物，磷脂和包衣物質(zhì)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解本發(fā)明不限于傳送藥物或藥劑?？梢园凑毡景l(fā)明傳送任何數(shù)量的天然存在或合成的物質(zhì)，包括診斷試劑和治療物質(zhì)。這些物質(zhì)包括但不限于減食欲藥(anorexics)，鎮(zhèn)痛藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，腎上腺素能阻斷藥，甾族化合物，疫苗，肽，蛋白質(zhì)，激素類，抗體，抗生素，抗病毒劑，維生素，核苷酸，營養(yǎng)試劑，酶，基因，遺傳物質(zhì)，細(xì)胞毒素，細(xì)菌，微生物，病毒試劑等。使用本發(fā)明的各種實(shí)施方案也可給藥安慰劑。使用本發(fā)明的幾種實(shí)施方案還可給藥稀釋劑，載體，潤滑劑等，其包括但不限于微晶纖維素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，脂肪酸，脂肪酸鹽，甘油山崳酸酯，右旋糖，磷酸二鈣。
另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解在本發(fā)明中使用的活性藥物或物質(zhì)的量將取決于需要給藥的劑量和期望的治療。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解“治療”指的是給藥藥物活性組分的任何期望目的，包括預(yù)防，控制，治療，保持或改善健康等。通過改變組分的濃度，片劑，膠囊，混懸液或液體的尺寸、數(shù)量和/或量，可以口服給藥廣泛范圍的劑量。按照本發(fā)明的各種實(shí)施方案還可給藥控釋型(time-released)藥物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解本發(fā)明不限于傳送單一的藥劑。實(shí)際上，使用本發(fā)明藥物傳遞系統(tǒng)可同時(shí)傳送多種藥劑。例如，在一個(gè)“劑量”中，接受者可以接受兩種或多種藥物的組合，至少一種藥物和一種載體等。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述藥物傳遞系統(tǒng)是以下列方法合成將至少一種活性藥物和至少一種磷脂以適當(dāng)比率和濃度溶解于溶劑中。經(jīng)溶解后，蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生干粉狀物質(zhì)。將干粉物質(zhì)經(jīng)過類似篩子的裝置。然后使用腸溶衣包衣該干物質(zhì)，所述腸溶衣優(yōu)選是在溶液中并且可以被噴霧于干物質(zhì)上。然后可將包衣顆粒用來合成適于傳送給哺乳動(dòng)物的片劑，膠囊或液體制劑。
幾種本發(fā)明的實(shí)施方案是特別有利的，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S在混合活性藥物和磷脂后使用腸溶衣。這允許制備不同形式的制劑，包括片劑，膠囊，混懸液或液體。此外，本發(fā)明的各種實(shí)施方案允許容易地制備各種尺寸的片劑。優(yōu)選通過調(diào)整篩網(wǎng)或篩子的孔徑控制片劑的尺寸。
我先前描述制備具有腸溶衣的片劑或膠囊形式的藥物的方法。然而本發(fā)明各種實(shí)施方案的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生制劑的混懸液或液態(tài)形式的能力?；鞈乙夯蛞簯B(tài)形式有時(shí)是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾慌c膠囊或片劑相同程度地影響胃腸的運(yùn)動(dòng)性。對(duì)于大多數(shù)藥物，重要的是在它有機(jī)會(huì)發(fā)揮局部效應(yīng)或進(jìn)入血流之前藥物活性化合物在胃腸道中不被消除。當(dāng)制劑是混懸液或液態(tài)形式時(shí)，與膠囊或片劑相比它通常被保留在腸中更長時(shí)間，因此增加了吸收。本發(fā)明的各個(gè)方面還提供制劑表面的柔韌性。盡管片劑通常被限制于固定表面積，本發(fā)明的幾種實(shí)施方案允許使用膠囊，混懸液和液體，其可提供更大的表面積并因此有助于增加吸收和生物利用率。
我先前描述一種用于傳送藥物的方法，其中藥物被暴露于水相。按照本發(fā)明的幾種實(shí)施方案，類脂和藥物被暴露于氯仿或類似溶劑。其不暴露于水相。對(duì)于水敏感藥物和在水中不穩(wěn)定的藥物，如抗體，缺少初始的水相保持了這些藥物的完整性。另外，因?yàn)椴槐┞队谒?，不形成脂質(zhì)體。因此，本發(fā)明的幾種實(shí)施方案是涉及非脂質(zhì)體藥物制劑。在本文中，將“非脂質(zhì)體”定義為不暴露于水相的制劑，并因此在使用腸溶衣之前不形成脂質(zhì)體。
不希望被下列描述所限制，認(rèn)為本發(fā)明的各種實(shí)施方案以下列方式進(jìn)行在配制前脂質(zhì)體制劑后，將該制劑對(duì)哺乳動(dòng)物口服給藥。當(dāng)前脂質(zhì)體制劑遇到pH值約為7.0或超過約為7.0的水相時(shí)，形成脂質(zhì)體，藥物分子被轉(zhuǎn)運(yùn)通過胃腸膜。
給藥的具體途徑按照本發(fā)明的一個(gè)方面，所述藥物制劑是通過各種途徑給藥，所述途徑包括而不限于口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
關(guān)于經(jīng)皮途徑，本發(fā)明的幾種實(shí)施方案是特別有利的，因?yàn)槿绻辉谶m于該種傳送的pH值下使藥物分子帶電，藥物的離子電滲經(jīng)皮傳送受阻礙。然而，可以將按照本發(fā)明各種實(shí)施方案腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑用于經(jīng)皮傳送。腸溶衣保護(hù)藥物免于酸性pH值。脂質(zhì)體上的電荷促進(jìn)通過電滲經(jīng)皮傳送的藥物傳送。本發(fā)明的實(shí)施方案對(duì)于水不溶性藥物或幾乎水不溶性藥物特別有用。典型地，為了離子電滲經(jīng)皮傳送藥物，首先必須溶解藥物。因此，通過該方法難以給藥水不溶性藥物或幾乎不溶性藥物。然而，按照本發(fā)明的幾種實(shí)施方案，可以將水不溶性藥物或幾乎不溶性藥物結(jié)合到脂質(zhì)體中以通過該途徑傳送。為了促進(jìn)經(jīng)皮傳送藥物的制備，可將制劑懸浮在水相中以促進(jìn)皮膚吸收。優(yōu)選溶液的pH值是中性以促進(jìn)包衣的溶解。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，提供鼻給藥的方法。如果期望藥物的局部作用而不是系統(tǒng)效應(yīng)，在此描述的幾種實(shí)施方案的前脂質(zhì)體制劑是理想的，因?yàn)樗鼈儗?duì)粘膜是無刺激性的。該制劑被認(rèn)為是無刺激性的，因?yàn)檎衬ぶ饕c脂雙層而不是直接與刺激性藥物接觸。藥物從脂質(zhì)體的釋放是以持續(xù)的方式進(jìn)行，并容易地與覆蓋這些膜的分泌物混合。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，提供肺給藥的方法。前脂質(zhì)體已經(jīng)顯示對(duì)于肺藥物傳送是非常有用和有效的系統(tǒng)。使用干粉吸入器可以給藥前脂質(zhì)體制劑。通過肺途徑的前脂質(zhì)體制劑的給藥可以改進(jìn)肺吸收，導(dǎo)致呼吸道中的局部藥物作用，循環(huán)中延長的藥物存在和減小的系統(tǒng)副作用。因此，從毒理學(xué)觀點(diǎn)來看，對(duì)于對(duì)肺的藥物傳送前脂質(zhì)體將似乎是特別適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)。
如果在此描述的藥物制劑的給藥是傳送給其中環(huán)境是酸性的目標(biāo)，腸溶衣可能不溶解，因此阻礙了藥物釋放。因此，在本發(fā)明的幾種實(shí)施方案中，提供非腸溶衣。這些非腸溶衣包括在酸性，堿性和中性pH值下溶解的聚合物?；谒幬飩魉退谕陌薪M織，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解按照本發(fā)明應(yīng)該使用哪種類型的包衣。
通過采用下面提供的關(guān)于乙酸鄰苯二甲酸纖維素的實(shí)施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將有足夠信息來制備和使用本發(fā)明的非脂質(zhì)體制劑。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明的各種實(shí)施方案而不是想以任何方式限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將鹵泛群和二硬脂酰磷脂酰膽堿(1∶3比率)溶解在氯仿中，使用氮?dú)庹舭l(fā)溶劑。將干粉末通過#60篩目。將乙酸鄰苯二甲酸纖維素(50mg)溶解在丙酮(6ml)中，并噴霧在鹵泛群和二硬脂酰磷脂酰膽堿的混合物上。
使用40mg制劑使用II型USP溶出裝置進(jìn)行溶出。溶出介質(zhì)(250ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)。溶出介質(zhì)的溫度是保持在37±0.5℃，將攪拌槳的轉(zhuǎn)速設(shè)置在50rpm。在5，10，15，30，45，60，90，120，180和240分鐘取樣(5ml)。加入等體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定體積的溶出介質(zhì)。
通過高效液相色譜(HPLC)分析樣品。在流動(dòng)相中，將46.5∶53.5(0.025M磷酸鉀/硫酸/三乙胺溶液)∶乙腈組合，混合并使用Kontes過濾裝置過濾。將十二烷基磺酸鈉(1.1g/L流動(dòng)相)加至濾液中。
測(cè)定方法的參數(shù)如下。將流速設(shè)置為1.2ml/分鐘。溫度是室溫。運(yùn)行時(shí)間是30分鐘。將紫外線檢測(cè)器設(shè)置在波長254nm。(+)鹵泛群和(-)鹵泛群的保留時(shí)間分別是25分鐘和28分鐘。
如下評(píng)估鹵泛群腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。制備前脂質(zhì)體產(chǎn)物為0.78％甲基纖維中的混懸液。通過將鹵泛群粉末分散在1％甲基纖維中制備非脂質(zhì)體混懸液制劑(對(duì)照)。在氟烷麻醉下在右頸靜脈將導(dǎo)管插入Sprague-Dawley鼠。過夜休息后，通過口管飼法給予鼠7mg/kg作為前脂質(zhì)體(7只鼠)或?qū)φ?6只鼠)制劑的鹵泛群懸浮液。從插管獲得系列血樣直至服藥后(post-dose)48h。使用立體定向HPLC來測(cè)量鹵泛群對(duì)映異構(gòu)體的血漿濃度。使用非區(qū)室化藥物動(dòng)力學(xué)方法(Noncompartmental pharmacokinetic methods)來測(cè)定AUC0-24，Cmax和tmax。將Student的不成對(duì)t-檢驗(yàn)用來評(píng)估差異顯著性。在表1中提供結(jié)果(平均值±SD)。
表1.鹵泛群研究的藥物動(dòng)力學(xué)研究

a＝與對(duì)照相比p＜0.05；b＝與對(duì)映體相比p＜0.05前脂質(zhì)體制劑顯示與對(duì)照制劑相比兩種對(duì)映異構(gòu)體更高的生物利用率。鹵泛群對(duì)映異構(gòu)體的AUC和Cmax分別增大40％和80％。盡管對(duì)于前脂質(zhì)體制劑中的兩種平均對(duì)映異構(gòu)體tmax較低，與對(duì)照的差異在統(tǒng)計(jì)上不顯著。
實(shí)施例2將睪酮和磷脂(DMPC，DPPC或DSPC；1∶1比率)溶解在氯仿中。使用氮?dú)庹舭l(fā)氯仿。將干粉末通過#60篩目。將乙酸鄰苯二甲酸纖維素(40mg)溶解在丙酮(5ml)中，并將產(chǎn)生的溶液噴霧在含有睪酮和磷脂的固體分散體上。用氮?dú)飧稍锓勰?br> 使用45mg制劑使用II型USP溶出裝置進(jìn)行溶出。溶出介質(zhì)(300ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)。溶出介質(zhì)的溫度是保持在37±0.5℃，將攪拌槳的轉(zhuǎn)速設(shè)置在50rpm。在2，5，8，10，15，20，25，30，40，50，60，80，100和120分鐘取樣(5ml)。加入等體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定體積的溶出介質(zhì)。通過測(cè)量在254nm的吸光度分析溶出樣品。
如圖2所示與純睪酮相比所有前脂質(zhì)體制劑睪酮溶出的速率和程度顯著更大。含有DMPC的前脂質(zhì)體制劑的溶出程度最高，接著是DSPC和DPPC。這可以通過這些脂類的相變溫度(Tc)解釋。DPPC具有41℃的Tc，其非常接近于溶出研究的溫度(37℃)。DMPC和DSPC分別具有23℃和56℃的Tc。在37℃DMPC以流態(tài)存在，DSPC以凝膠狀態(tài)存在。因?yàn)镈PPC的Tc與溶出研究的溫度相似，制劑可能不穩(wěn)定，因此阻礙了睪酮的溶出。但是，數(shù)據(jù)顯示通過使用腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑提高了睪酮溶出的速率和程度。
實(shí)施例3將法莫替丁和二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC；1∶3比率)溶解于氯仿中。使用氮?dú)庹舭l(fā)氯仿。將干粉末通過#60篩目。將乙酸鄰苯二甲酸纖維素(50mg)溶解在丙酮(5ml)中，并將產(chǎn)生的溶液噴霧在含有睪酮和磷脂的固體分散體上。用氮?dú)飧稍锓勰?br> 使用87mg制劑使用II型USP溶出裝置進(jìn)行溶出。溶出介質(zhì)(300ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)。溶出介質(zhì)的溫度是保持在37±0.5℃，將攪拌槳的轉(zhuǎn)速設(shè)置在50rpm。在2，5，8，10，15，20，25，30，40，50，60，80，100和120分鐘取樣(5ml)。加入等體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定體積的溶出介質(zhì)。通過測(cè)量在285nm的吸光度分析溶出樣品。
法莫替丁制劑的溶出速率顯著大于純法莫替丁。然而，在PBS中法莫替丁的溶出程度沒有顯著提高。因?yàn)榍爸|(zhì)體制劑導(dǎo)致更快的溶出速率，藥物作用的開始將更迅速。
盡管已經(jīng)詳細(xì)描述許多本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案和其變化，其它變體和使用方法對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，應(yīng)當(dāng)理解在不背離本發(fā)明精神或權(quán)利要求范圍下，可以對(duì)等價(jià)的方案進(jìn)行各種應(yīng)用，修改和替換。
權(quán)利要求
1.一種非脂質(zhì)體藥物制劑，其包括至少一種活性藥物；至少一種磷脂；和包圍所述活性藥物和所述磷脂的包衣物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣適合于通過多種途徑給藥，所述途徑選自口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述活性藥物是幾乎水不溶性藥物。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述活性藥物選自灰黃霉素，法莫替丁，美克洛嗪，環(huán)孢霉素，卡馬西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，雙嘧達(dá)莫，巰嘌呤，鹵泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睪酮，米索前列醇，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨魯米特，紫杉醇，氯貝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，雙香豆素。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述磷脂是磷脂酰磷脂。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述磷脂選自二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，卵PC，大豆PC，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，DSPG，DSPA，磷脂酰絲氨酸，和鞘磷脂。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣是腸溶衣。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中所述腸溶衣選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，藻酸鹽，堿溶性丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-順丁烯二酸共聚物，紫膠，和乙酸纖維素。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣是非腸溶衣。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述非腸溶衣選自甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。
11.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣包含增塑劑。
12.權(quán)利要求11的制劑，其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯和三醋精。
13.權(quán)利要求1的制劑，其中所述活性藥物選自減食欲藥，鎮(zhèn)痛藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，腎上腺素能阻斷藥，甾族化合物，疫苗，肽，蛋白質(zhì)，激素類，抗體，抗生素，抗病毒劑，維生素，核苷酸，營養(yǎng)試劑，酶，基因，遺傳物質(zhì)，細(xì)胞毒素，細(xì)菌，微生物，病毒試劑。
14.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是選自膠囊，混懸液和液體的形式。
15.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是片劑形式。
16.權(quán)利要求1的制劑，其進(jìn)一步包括至少一種另外的藥物非活性組分。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中所述至少一種另外的組分選自載體，稀釋劑和潤滑劑。
18.權(quán)利要求16的制劑，其中所述至少一種另外的組分選自微晶纖維素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，脂肪酸，脂肪酸鹽，甘油山崳酸酯，右旋糖和磷酸二鈣。
19.制備權(quán)利要求1藥物制劑的方法，其包括將活性藥物與磷脂組合以產(chǎn)生組合物；使用包衣物質(zhì)包衣所述組合物以產(chǎn)生包衣的產(chǎn)品。
20.權(quán)利要求19的方法，其另外包括使所述包衣產(chǎn)品形成膠囊，液體或混懸液。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述包衣物質(zhì)適合于通過多種途徑給藥，所述途徑選自口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述活性藥物是幾乎水不溶性藥物。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述活性藥物選自灰黃霉素，法莫替丁，美克洛嗪，環(huán)孢霉素，卡馬西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，雙嘧達(dá)莫，巰嘌呤，鹵泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睪酮，米索前列醇，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨魯米特，紫杉醇，氯貝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，雙香豆素。
24.權(quán)利要求19的方法，其中所述磷脂是磷脂酰磷脂。
25.權(quán)利要求19的方法，其中所述磷脂選自二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，卵PC，大豆PC，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，DSPG，DSPA，磷脂酰絲氨酸，和鞘磷脂。
26.權(quán)利要求19的方法，其中所述包衣是腸溶衣。
27.權(quán)利要求27的制劑，其中所述腸溶衣選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，藻酸鹽，堿溶性丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-順丁烯二酸共聚物，紫膠，和乙酸纖維素。
28.權(quán)利要求19的制劑，其中所述包衣是非腸溶衣。
29.權(quán)利要求28的制劑，其中所述非腸溶衣選自甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。
30.權(quán)利要求19的制劑，其中所述包衣包含增塑劑。
31.權(quán)利要求30的制劑，其中增塑劑選自鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯和三醋精。
32.權(quán)利要求19的方法，其中所述包衣包含用所述包衣物質(zhì)噴霧所述組合物。
33.權(quán)利要求19的方法，其進(jìn)一步包含將至少一種藥物非活性的另外組分與所述活性藥物組合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述至少一種另外的組分選自載體，稀釋劑和潤滑劑。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述至少一種另外的組分選自微晶纖維素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，脂肪酸，脂肪酸鹽，甘油山崳酸酯，右旋糖和磷酸二鈣。
36.權(quán)利要求19的方法，其中所述活性藥物選自減食欲藥，鎮(zhèn)痛藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，腎上腺素能阻斷藥，甾族化合物，疫苗，肽，蛋白質(zhì)，激素類，抗體，抗生素，抗病毒劑，維生素，核苷酸，營養(yǎng)試劑，酶，基因，遺傳物質(zhì)，細(xì)胞毒素，細(xì)菌，微生物，病毒試劑。
37.制備權(quán)利要求1藥物制劑的方法，其包含在非水溶劑中將至少一種活性藥物與至少一種磷脂組合；蒸發(fā)所述非水溶劑；和將包衣物質(zhì)使用于所述活性藥物和所述磷脂。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述包衣物質(zhì)適合于通過多種途徑給藥，所述途徑選自口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
39.權(quán)利要求37的方法，其中活性藥物是幾乎水不溶性藥物。
40.權(quán)利要求37的方法，其中活性藥物選自灰黃霉素，法莫替丁，美克洛嗪，環(huán)孢霉素，卡馬西平，甲氨蝶呤，伊曲康唑，雙嘧達(dá)莫，巰嘌呤，鹵泛群，胺碘酮，洛莫司汀，睪酮，米索前列醇，依托泊苷，利福霉素，硫唑嘌呤，格列本脲，甲苯磺丁脲，氨魯米特，紫杉醇，氯貝丁酯，硝苯地平，甲基多巴，雷米普利，雙香豆素
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述磷脂是磷脂酰磷脂
42.權(quán)利要求37的方法，其中所述磷脂選自二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，卵PC，大豆PC，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，DSPG，DSPA，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂。
43.權(quán)利要求37的方法，其中所述包衣是腸溶衣。
44.權(quán)利要求43的制劑，其中所述腸溶衣選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，藻酸鹽，堿溶性丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，苯乙烯-順丁烯二酸共聚物，紫膠，和乙酸纖維素
45.權(quán)利要求37的制劑，其中所述包衣是非腸溶衣。
46.權(quán)利要求45的制劑，其中所述非腸溶衣選自甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，和聚乙烯。
47.權(quán)利要求37的制劑，其中所述包衣包含增塑劑。
48.權(quán)利要求47的制劑，其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯和三醋精。
49.權(quán)利要求37的方法，其中所述施用所述包衣物質(zhì)包含用所述腸溶衣物質(zhì)噴霧所述活性藥物和所述磷脂。
50.權(quán)利要求37的方法，其進(jìn)一步包括將至少一種藥物非活性的另外組分與所述活性藥物組合。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述至少一種另外的組分選自載體，稀釋劑和潤滑劑。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述至少一種另外的組分選自微晶纖維素，淀粉，乳糖，滑石，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，脂肪酸，脂肪酸鹽，甘油山崳酸酯，右旋糖和磷酸二鈣。
53.權(quán)利要求37的方法，其中所述活性藥物選自減食欲藥，鎮(zhèn)痛藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，腎上腺素能阻斷藥，甾族化合物，疫苗，肽，蛋白質(zhì)，激素類，抗體，抗生素，抗病毒劑，維生素，核苷酸，營養(yǎng)試劑，酶，基因，遺傳物質(zhì)，細(xì)胞毒素，細(xì)菌，微生物，病毒試劑。
54.權(quán)利要求37的方法，其中所述制劑是選自膠囊，液體或混懸液的形式。
55.權(quán)利要求37的方法，其中所述制劑是片劑形式。
56.將權(quán)利要求1的藥物制劑傳送至哺乳動(dòng)物的方法，其包含給藥所述藥物制劑于所述哺乳動(dòng)物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述給藥進(jìn)一步包含通過多種途徑給藥所述藥物制劑，所述途徑選自口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
58.診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其包含給藥權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述藥物制劑是以生物活性劑量提供。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述給藥進(jìn)一步包含通過多種途徑給藥所述藥物制劑，所述途徑選自口服，口頰，舌下，鼻，局部，經(jīng)皮，眼，陰道，直腸，膀胱內(nèi)，肺，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，腹膜內(nèi)，鞘內(nèi)和眼內(nèi)。
60.診斷、預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其包含口服給藥權(quán)利要求7的藥物制劑，其中所述藥物制劑是以生物活性劑量提供。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物的前脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)。特別是，它涉及幾乎水不溶性藥物的腸溶包衣的前脂質(zhì)體制劑和制備它的方法。該藥物傳遞系統(tǒng)包含藥劑，磷脂和包衣物質(zhì)。本發(fā)明提供對(duì)于藥物制劑的提高的穩(wěn)定性和生物利用率。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1635872SQ02812642
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2002年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月25日
發(fā)明者G·V·貝塔吉瑞 申請(qǐng)人:西部健康大學(xué)藥學(xué)院西部藥物開發(fā)中心