專利名稱：一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的脂質(zhì)體制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域涉及藥物新劑型的設(shè)計與制備，提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)
的脂質(zhì)體制備方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體具有緩釋、靶向、提高藥物穩(wěn)定性及改善藥物動力學(xué)特性等優(yōu)點，是近20年國內(nèi)外新型給藥系統(tǒng)研究領(lǐng)域的熱點之一。由于脂質(zhì)體在輸送至腫瘤血管時，可通過毛細(xì)管上皮組織間隙進入腫瘤組織，從而達到一定的腫瘤組織靶向作用。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的被動靶向作用，因其改變了藥物的體內(nèi)分布，所以可在提高療效的同時降低毒性，作為提高藥物載藥量的良好載體。通過脂質(zhì)體的應(yīng)用，良好的解決了難溶性藥物溶解度低的問題，起到了降低毒性反應(yīng)，消除副反應(yīng)的作用，有較高靶向分布特性。所以脂質(zhì)體作為新型傳遞系統(tǒng)，在注射用抗癌藥物的研究與開發(fā)方面占有重要的地位。然而，國外脂質(zhì)體制劑的上市產(chǎn)品迄今仍屈指可數(shù)；在國內(nèi)，除了個別外用制劑的基質(zhì)，脂質(zhì)體研究基本處于實驗室階段。主要原因是(1)脂質(zhì)體混懸液在貯存期間易發(fā)生聚集、融合及藥物滲漏，尤其水溶性藥物的滲漏更顯著；同時，天然磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物制劑穩(wěn)定性的要求；( 脂質(zhì)體制劑的制備工藝較復(fù)雜，不易擴大生產(chǎn)。常用的脂質(zhì)體制備方法有薄膜分散法和乙醇注入法，前者難以擴大生產(chǎn)，后者有嚴(yán)重的溶劑殘留問題，對液態(tài)脂質(zhì)體進行冷凍干燥可在一定程度上緩解貯存穩(wěn)定性問題，但工藝復(fù)雜、成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種注射用脂質(zhì)體的新型制備方法，其制備工藝可以除菌除熱源，無需特殊設(shè)備，利于放大，生產(chǎn)時間短，更加易于工業(yè)化生產(chǎn)，提高了藥物及輔料的穩(wěn)定性，為廣大患者提供了更加安全穩(wěn)定的注射用凍干脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明通過如下設(shè)備制備
裝有菱形轉(zhuǎn)子的三頸圓底燒瓶放置于磁力攪拌水浴鍋內(nèi)。三頸圓底燒瓶的三個口分別連有如下裝置左側(cè)口為抽真空口 1 ；中間為加料口 2，加料時連有加料漏斗，制備時用膠塞密封；右側(cè)為出料口 3，制備時用膠塞密封。設(shè)備圖見圖1。制備工藝如下
1、載體溶于注射用水，藥物、脂質(zhì)材料和穩(wěn)定劑溶于有機溶劑，分別加入活性炭過濾除熱原；
2、在20-70°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；
3、在20-70°C，磁力攪拌的條件下，將2減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有乳化劑的水化介質(zhì)水化，通過外加作用力降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4、將3加入凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。
其中，載體選自氯化鈉，糖類物質(zhì)，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等中的一種或幾種。脂質(zhì)材料為磷脂，選自神經(jīng)鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、心磷脂中一種或幾種混合物。穩(wěn)定劑選自叔丁基對羥基茴香醚、2，6- 二叔丁基化羥基甲苯、氮氣、α -生育酚，α -醋酸生育酚、硫代二丙酸二月桂酯等中的一種或幾種混合物。乳化劑選自泊洛沙姆，聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫類、司盤類等中的一種或幾種混合物。凍干保護劑為糖類物質(zhì)，如乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法對于可以用薄膜分散法制備脂質(zhì)體的藥物均適用。


圖1為本發(fā)明的制備的設(shè)備圖。
具體實施例方式
以下為脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備為具體實例。實施例一
1) Ikg葡萄糖載體溶于2L注射用水，10g7-乙基-10-羥基喜樹堿、200g大豆卵磷脂和0. 01 μ moL/mL α -生育酚溶于20L乙醇，分別加入1%活性炭過濾除熱原；
2)在20°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；
3)在20°C，磁力攪拌的條件下，將2)減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有Ig泊洛沙姆的氫氧化鈉-磷酸緩沖溶液IOL水化，通過超聲波震蕩降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4)將3)加入500g甘露醇，經(jīng)冷凍干燥后去除水分，得到干燥的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。實施例二
1)2kg氯化鈉載體溶于4L注射用水，20g紫杉醇、300g神經(jīng)鞘磷脂和0.02 μ moL/mL叔丁基對羥基茴香醚溶于20L乙醇，分別加入1%活性炭過濾除熱原；
2)在30°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；
3)在30°C，磁力攪拌的條件下，將2)減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有3g聚氧乙烯氫化蓖麻油的醋酸-醋酸鹽緩沖溶液IOL水化，通過手搖震蕩降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4)將3)加入400g蔗糖，經(jīng)冷凍干燥后去除水分，得到干燥的紫杉醇脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。實施例三
1)3kg甘露醇載體溶于4L注射用水，30g多西紫杉醇、IOOg心磷脂和0. 03 μ moL/mL2，6- 二叔丁基化羥基甲苯溶于20L乙醇，分別加入1%活性炭過濾除熱原；
2)在50°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂
4質(zhì)材料的有機溶劑中；
3)在50°C，磁力攪拌的條件下，將2)減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有5g吐溫80的鹽酸溶液水化10L，通過磁力攪拌降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4)將3)加入300g乳糖，經(jīng)冷凍干燥后去除水分，得到干燥的多西紫杉醇脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。實施例四
1)5kg山梨醇載體溶于6L注射用水，40g替加氟、400g大豆卵磷脂溶于20L乙醇，分別加入1%活性炭過濾除熱原，通氮氣保存；
2)在60°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；
3)在60°C，磁力攪拌的條件下，將2)減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有7g吐溫20的檸檬酸緩沖溶液IOL水化，通過探頭超聲降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4)將3)加入200g右旋糖苷，經(jīng)冷凍干燥后去除水分，得到干燥的替加氟脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。實施例五
1)7kg蔗糖載體溶于IOL注射用水，17g 5-氟尿嘧啶、500g大豆卵磷脂和0.04μπιΟ νmL硫代二丙酸二月桂酯溶于20L乙醇，分別加入1%活性炭過濾除熱原；
2)在70°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；
3)在70°C，磁力攪拌的條件下，將2)減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有8g司盤20的碳酸-碳酸鹽緩沖溶液IOL水化，通過乳勻機降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；
4)將3)加入IOOg海藻糖，經(jīng)冷凍干燥后去除水分，得到干燥的5-氟尿嘧啶脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。按上述實施例方法制得的各類藥物脂質(zhì)體凍干粉針劑，任取其中合格的六份，測定包封率，載藥量，粒徑，細(xì)菌檢查，和熱源檢查，均符合標(biāo)準(zhǔn)。通過上述具體實施事例所得脂質(zhì)體凍干粉針劑克服了普通方法制備的脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定性差，難于實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的缺點，并已證明本發(fā)明工藝簡單可行，產(chǎn)品安全有效，質(zhì)
量穩(wěn)定。本發(fā)明申請的保護權(quán)限并不僅限于此，并且在不背離其基本特征的條件下本發(fā)明也可以其它形式體現(xiàn)，因此我們認(rèn)為本發(fā)明具有實施方案和實施事例總的來說是說明性的、而不是限制性的，保護范圍按照權(quán)利要求書而不是按照上述說明確定，因此所有在權(quán)利要求的含義及其等同范圍內(nèi)的變化都應(yīng)該包括在本發(fā)明范圍中。與常用技術(shù)薄膜-凍干技術(shù)比較
1應(yīng)用薄膜-凍干技術(shù)制備脂質(zhì)體，水化形成脂質(zhì)體的過程需要30min ；應(yīng)用技術(shù)制備脂質(zhì)體，水化時載體迅速溶解后迅速形成脂質(zhì)體，水化過程僅需要5min。2薄膜-凍干技術(shù)在實驗室最為常用，但因為無法在大型容器中實現(xiàn)形成均一的薄膜，所以較難實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，只能通過增加旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的數(shù)量擴大生產(chǎn)規(guī)模。本發(fā)明的減壓載體-凍干技術(shù)在載體表面成膜，擴大生產(chǎn)時，只需增加載體量即可，對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求。3減壓載體-凍干技術(shù)和薄膜-凍干技術(shù)產(chǎn)率比較，結(jié)果見表1。表 權(quán)利要求
1.一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于將減壓載體制備脂質(zhì)體技術(shù)與凍干技術(shù)相結(jié)合，其具體步驟為(1)載體溶于注射用水，藥物、脂質(zhì)材料和穩(wěn)定劑溶于有機溶劑，分別加入活性炭過濾除熱原；(2)在20-70°C，磁力攪拌的條件下，將溶有載體材料的注射用水逐漸加入到溶有藥物與脂質(zhì)材料的有機溶劑中；(3)在20-70°C，磁力攪拌的條件下，將2減壓除去有機溶劑和注射用水，然后加入含有乳化劑的水化介質(zhì)水化，通過外加作用力降低水化后的溶液的粒徑，經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾除菌，得到均勻的脂質(zhì)體溶液；(4)將3加入凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得到干燥的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針劑，使用前水化振搖后復(fù)原成脂質(zhì)體，注射給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，所述的載體為氯化鈉，糖類物質(zhì)，選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，所述的脂質(zhì)材料為磷脂，選自神經(jīng)鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、心磷脂中一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、α-生育酚，α-醋酸生育酚、氫醌中的一種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，所述的乳化劑為泊洛沙姆，聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫類、司盤類中的一種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，所述的凍干保護劑為糖類物質(zhì)，選自乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的脂質(zhì)體制備方法，其特征在于，外加作用力為手搖震蕩，超聲波清洗機超聲，探頭超生，磁力攪拌，過乳勻機。
8.—種如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體制備方法的設(shè)備，其特征在于，裝有菱形轉(zhuǎn)子的的三頸圓底燒瓶放置于磁力攪拌水浴鍋內(nèi)，三頸圓底燒瓶的三個口分別連有如下裝置左側(cè)口為抽真空口(1)；中間口為加料口(2)，加料時連有漏斗，制備時用膠塞密封；右側(cè)為出料口(3)，制備時用膠塞密封。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的脂質(zhì)體制備方法。本發(fā)明的制備方法如下將脂溶性成分溶于有機溶劑,載體溶于水相，將載體溶液在水浴磁力攪拌條件下滴加入有機溶劑中，減壓除去有機溶劑和水分，用水化介質(zhì)復(fù)溶后通過外加作用力降低粒徑，加入凍干保護劑冷凍干燥得到脂質(zhì)體粉末，使用前復(fù)溶即得脂質(zhì)體溶液。本發(fā)明利用減壓載體凍干技術(shù)制備脂質(zhì)體，可以大幅度提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，且本制備方法易于生產(chǎn)放大，為脂質(zhì)體的工業(yè)化提供了新的思路。
文檔編號A61J3/00GK102552142SQ20111045418
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者葉田田, 王淑君 申請人:沈陽藥科大學(xué)