專利名稱：在定目標給藥中激活熱敏脂質體的熱力學自適應相控陣系統(tǒng)的制作方法
背景技術：
本發(fā)明一般涉及與熱敏脂質體和藥劑組合使用的最低限度入侵的射頻、微波或超聲熱力學自適應相控陣系統(tǒng)，用于對大的塊作最低限度入侵的目標治療以及對大體積或關節(jié)炎組織或人體內深部的其它患病組織作治療。根據本發(fā)明，熱力學自適應相控陣系統(tǒng)產生熱量，由此激活熱敏脂質體并在定為目標的組織中釋放藥物。把本發(fā)明稱為一種自適應熱力學療法(即ATDT)是適宜的且便于描述。
要成功地治療乳房腫瘤、頭和頸腫瘤、前列腺腫瘤和人體內其它深部腫瘤(惡性或良性)是一項艱難的任務。治療的主要目的是通過用治療設備處可用的一種或多種樣式來縮小或完全消除腫塊。最常用的樣式是外科手術、放射療法和化療。乳房癌的手術治療通常涉及到嚴重毀損外形，而其它深部癌癥的手術治療常常對周圍的重要器官與健康的組織帶來并發(fā)癥。深部腫瘤的輻射療法也會危及周圍健康的組織。
一種單獨使用的樣式(或與上述樣式之一結合使用的樣式)是“組織加熱”，即體溫過高(hyperthermia)療法。特別，在臨床試驗中已為眾所周知，與單獨的X射線治療相比較，體溫過高療法結合使用X射線的療法使惡性腫瘤完全反應的程度提高了兩倍。與放射療法相比，已知體溫過高對S相的良性腫瘤或腫瘤細胞有更大的作用。S相代表約40％的細胞周期，所以在任何給定的放射治療期間，放射療法不能殺死許多腫瘤細胞。無論是與放射治療同時應用體溫過高還是在輻射治療之前約一小時的間隔應用體溫過高，都在改進腫瘤的完全反應方面特別有效果。
病人的臨床試驗也表明，當體溫過高與化療結合時，可大大改善腫瘤反應。眾所周知，通過血流作系統(tǒng)的化療對暴露于化療藥劑的癌細胞和健康組織兩者都具有毒副作用。將化療試劑定目標于腫瘤的同時避開鄰近的健康組織的方法是比較理想的。
已經知道，熱敏脂質體能夠包封化療藥劑并將這些藥劑釋放到加熱的組織里。如K.Kakinuma等人在“應用熱敏脂質體和局部體溫過高法對腦供藥”一文(International J.Of Hyperthermia，Vol.12，No.1，pp.157～165，1996)中所描述，最近已成功地演示了應用熱敏脂質體對動物的腦腫瘤作定目標化療。Kakinuma的研究是通過應用直接置于腫瘤內的入侵針狀體溫過高射頻天線對腫瘤與脂質體局部加熱而開展的。結果表明，當把熱敏脂質體用作藥物載體時，在加熱到約41～44℃范圍的腦腫瘤內測量出相當高的化療藥物量?？梢酝茰y，能將熱敏脂質體開發(fā)成對諸如乳房、頸、前列腺等其它人體部位提供化療藥物與遺傳藥物。在美國專利第5,094,854號中已描述了熱敏脂質體的特種配方，然而，并未考慮提供深度加熱的方法。
文獻證明，難以對人體內的固體腫瘤給藥。例如，腫瘤內的異常脈管會限制腫瘤內的局部血流，于是妨礙了對腫瘤供藥。還知道，腫瘤內異常升高的壓力妨礙了藥物分子從血流進入腫瘤。本發(fā)明的意圖是利用對包含藥物的熱敏脂質體作有目標的加熱來提高腫瘤內的藥物濃度。
在應用體溫過高法對深度腫瘤作有效治療時，要求一種可控的熱劑量分布。癌細胞治療所需的典型的局部體溫過高溫度在42.5～45℃范圍內，并需保持約30～60分鐘。在治療期間，健康組織通常應保持于42.5℃以下的溫度。對于定目標化療給藥，已證明，約在40～45℃范圍的溫度對腫瘤有療效。發(fā)明概述在40～45℃范圍內，自適應熱力學相控陣天線圍繞一目標體并提供最低限度入侵的組織加熱，以便激活熱敏脂質體并對人體深部被加熱區(qū)優(yōu)先給藥。將包封藥劑的熱敏脂質體注入血流，它們在血流中保持穩(wěn)定，直到到達被熱力學相控陣加熱的區(qū)域。一旦到達被加熱區(qū)，熱敏脂質體就釋放其包封的藥物對人體的癌變腫瘤或感染/患病區(qū)進行治療。運用置于病人皮膚表面和要治療的組織區(qū)內的非入侵電場傳感器測得的反饋信號，并應用自適應消除與聚焦梯度搜索算法，由計算機對供給相控陣天線元件的功率與相位進行控制。此外，利用溫度反饋來修正傳遞給相控陣的總射頻功率，在腫瘤或感染組織內產生所希望的溫度分布而對熱敏脂質體加熱。
使用自適應相控陣允許加熱人體軀干內深部的大的組織塊，同時避免對人體周圍健康組織的加熱。這樣，利用非入侵的自適應相控陣可以激活熱敏脂質體而將藥劑釋放遍及大的組織塊。健康組織區(qū)內遠離腫瘤形成的自適應消除防止了熱敏脂質體被激活，于是藥劑基本上不釋放入健康組織。這一揭示內容的應用包括癌細胞治療以及感染和關節(jié)炎治療。
根據本發(fā)明的一個示例性實施例，提供了一種熱力學治療系統(tǒng)，它包括設置在被治療病人血流內提供的熱激活給藥系統(tǒng)；和一種自適應相控陣輻射傳輸系統(tǒng)，它用于發(fā)射和聚焦輻射以對病人體內的治療區(qū)加熱。響應于治療區(qū)被聚焦的輻射加熱，給藥系統(tǒng)在治療區(qū)釋放選定的藥物。附圖概述

圖1是根據本發(fā)明一個示例性實施例的最低限度入侵自適應射頻相控陣熱力學系統(tǒng)的透視圖，該系統(tǒng)用于治療病人或目標體內深部腫瘤，把傳遞含有藥劑的熱敏脂質體作為目標；圖2是圖1最低限度入侵自適應射頻相控陣熱力學系統(tǒng)的簡化方框圖；圖3是在四通道射頻熱力學自適應相控陣系統(tǒng)上在100MHz下作自適應消除劑量的實驗的剖視示意圖；圖4是在自適應消除前后在4個電場傳感器處測得的射頻功率注入的圖；圖5是本發(fā)明的熱力學相控陣中N個復數發(fā)射權重的幅值與相位散布圖；圖6是最佳搜索方向的品質因數與發(fā)射權重抖動的圖；以及圖7是本發(fā)明一示例實施例的自適應消除熱力學系統(tǒng)的方框圖，該系統(tǒng)由快加速梯度搜索算法控制。示例實施例的詳細描述無論是應用微波能量還是射頻(RF)能量，實施熱力學療法最困難的方面是在深部產生足夠的熱量。如美國專利第5,251,645號、5,441,532號和5,540,737號(它們都通過引用而在此用作參考)所描述的那樣，可使用帶有入侵與非入侵電場探針的非入侵多施加器(applicator)RF自適應相控陣在腫瘤位置產生自適應聚焦束，使自適應消除形成于健康組織中。理想的情況是，把聚焦的RF輻射束集中在腫瘤上，而傳遞給周圍健康組織的能量最小。
由于熱力學天線射束直徑與電場波長成正比，所以小的聚焦區(qū)要求輻射波長盡量短。然而，鑒于組織中的傳播損耗，電磁波透入深度隨著發(fā)射頻率升高而減小。例如，將915MHz的輻射頻率用于皮膚表面下方約3厘米的非入侵腫瘤治療。將諸如100MHz的較低的射頻用于皮膚表面下方約15厘米的非入侵深部腫瘤治療。
用非入侵的常規(guī)體溫過高天線加熱腫瘤，重要問題之一是在周圍組織中形成不需要的“熱點”。這一附加的不需要的加熱常常使病人產生疼痛、燒灼和皰癥而要求中止治療。在作深部腫瘤治療期間，遇到過非入侵X射線施加器無意地照射表面組織的類似困難。這樣，對利用非入侵施加器安全地管理對于深部腫瘤的熱力學治療的技術提出了要求。
美國專利第5,251,645號(它通過引用而在此用作參考)描述了一種自適應RF體溫過高相控陣，它一方面利用腫瘤內入侵電場傳感器的測量結果對陣列輻射進行聚焦，另一方面利用非入侵電場傳感器的反饋測量結果來消除或減少健康組織里不需要的熱點。在控制傳遞給自適應RF陣列輻射元件的功率與相位方面應用了一種梯度搜索算法，計算機模擬顯示了用于治療深部腫瘤的自適應消除相控陣的生命力。
美國專利第5,441,532號(它通過引用而在此用作參考)描述了一種單極子相控陣裝置，它利用自適應RF或微波聚焦加熱深部腫瘤，同時應用自適應消除盡量減少出現在健康組織里的熱點。以同類和異類假腫瘤得出的RF自適應體溫過高相控陣系統(tǒng)的實驗數據，表明了在輻照深部腫瘤的同時盡量減少表面熱點的能力。提出了915MHz聚焦型體溫過高單極子相控陣的計算機模擬數據。
美國專利第5,540,737號(它通過引用而在此用作參考)描述了一種自適應單極子波導相控陣，它位于壓縮的乳房組織的相對兩側，運用微波能對深部乳房腫瘤加熱。單極子相控陣乳房體溫過高系統(tǒng)在915MHz時的深部聚焦電場實驗數據與計算機模擬結果相當吻合。
現在描述RF能量吸收與組織中溫度升高之間的關系。組織中的電磁能量吸收，在文獻中有時稱為SAR(比吸收率或單位質量吸收的功率)，其單位為焦耳/千克-秒(或瓦/千克)，可表為SAR=12σρ|E|2,---(1)]]>其中σ是組織電導率(西門子/米)，ρ是組織密度(千克/米3)，而|E|是局部電場幅值(伏/米)。在公式(1)中，量1/2σ|E|2是轉換成熱能的時間平均RF功率密度，稱為耗用功率。
如果忽略因人體而異的熱傳導與熱對流作用9它們在出現顯著的溫升時才顯得重要)，則組織中的初始溫升ΔT(℃)與比吸收率的關系如下ΔT=1cSARΔt,---(2)]]>式中c是組織的比熱(焦耳/千克-度C)，Δt是暴露時間周期(秒)。把式(1)代入式(2)，得到組織中感應溫升與施加電場之間的關系為ΔT=12σρc|E|2Δt.---(3)]]>這樣，修改局部電場幅值，會影響組織中的局部能量吸收與感應的溫升。例如，希望在惡變組織中設置一幅值足夠大的電場將腫瘤塊加熱到某一溫度范圍，以從熱敏脂質體激活藥劑的局部釋放。在腫瘤治療期間，希望將健康組織中的電場幅值限制到小于腫瘤內的電場幅值，使健康組織溫度保持低于激活熱敏脂質體的溫度。
脂質體是微觀的人造類脂顆粒(包括脂肪、類脂化合物與類固醇的有機化合物)，可加工成裹住藥物，產生高效、安全的新型藥劑。有效藥物的毒性可通過應用脂質體技術而把癌腫作為目標。選擇特定的類脂體，其液晶相變范圍約為40～45℃，脂質體在此范圍內經受物理特性的突變。相反地，在40℃與37℃之間的正常體溫的溫度下，同樣的脂質體的物理特性很少有變化。脂質體可以有一個或多個含有藥劑的液狀分隔空間，它們由類脂雙層包封。
當把脂質體溫度升高到液晶相變范圍僅幾秒鐘時，已在玻璃試管內演示了幾乎全部釋放脂質體內容。對于人體的應用，把脂質體注入血流，隨著脂質體在小動脈、微動脈和毛細血管中循環(huán)，反復地通過加熱區(qū)30～60分鐘，脂質體藥物內容的釋放要比不接受熱量的區(qū)域多得多。在動物研究中，與溫度低于相變溫度的區(qū)域相比較，被加熱腫瘤在相變加熱區(qū)中的藥物吸收高出了3至4倍。脂質體相變歸結于脂肪?；淐-C鍵運動的加快，它從高度有序的凝膠類狀態(tài)變成更易活動的流體狀態(tài)。在凝膠到流體的相變期間，吸收的熱能有效地熔化了包封液狀空間的雙層。在美國專利第5,094,854號(它通過引用而在此用作參考)中描述了熱敏脂質體的專用配方。
有大量的藥物用于治療癌癥、感染和關節(jié)炎。在近幾年中，已開發(fā)了若干種遺傳藥物(基因療法)用于治療癌癥、感染和關節(jié)炎?；虔煼ㄖ赴颜５幕蚪涍z傳改變的基因插入患病的組織區(qū)，一般用于替代損壞的基因。對年老的肺癌患者(具有變異復制的腫瘤抑制基因p53)的肺部注入健康的基因?；虔煼?正常的BRCAI基因)正在為前列腺癌和乳房癌病人開發(fā)中。目前研究人員正在為HIV(人類免疫缺陷病毒)開發(fā)基因療法?；硷L濕性關節(jié)炎的病人遭受聯合的侵害和發(fā)炎，原因為interleukin-1(IL-1)的生化劣化?；虔煼ㄒ氲募毎幸环N阻止interleukin-1攻擊的基因。
熱沖擊誘發(fā)特定基因激活法也是眾所周知的。熱沖擊蛋白質的作用是幫助粘結其它蛋白質，并幫助這些蛋白質跨過細胞膜易位(或助長)。通過向上調節(jié)(upregulate)熱沖擊蛋白質基因的復制和翻譯，使細胞響應于熱應力。已經知道，體溫過高提供了熱沖擊蛋白質啟動子(promotor)的增強的表達。這類熱增強的啟動子迅速而特定的響應提供了定為目標的基因表達。本發(fā)明的熱力學自適應相控陣系統(tǒng)提供了目標基因療法的手段。
本發(fā)明涉及一種獨特的組合，即把定目標提供藥劑的熱敏脂質體與最低限度入侵自適應消除和聚焦單極子相控陣聯合使用于對病人的自適應熱力學療法。
圖1是本發(fā)明一示例性實施例的最低限度入侵自適應RF相控陣熱力學系統(tǒng)100的透視圖，該系統(tǒng)用于治療病人或目標體106內的深部腫瘤，目標是提供含有藥劑的熱敏脂質體。環(huán)形單極子或偶極子相控陣發(fā)射天線或相控陣施加器102圍繞病人的軀干。由陣列控制器101賦能和控制的施加器102具有多個均勻地定位于病人周圍的偶極子發(fā)射天線元件104。單極子陣列施加器包括一種充有去離子水或蒸餾水的金屬波導結構。每個單極子或偶極子天線元件取向成平行于其它的單極子或偶極子天線元件，并且平行于通過由施加器102確定的柱體或橢圓形中心的A-A軸。
將病人如此定位在熱力學相控陣施加器102內，使被治療的深部腫瘤處于相控陣施加器的中心或焦點附近。在病人與相控陣施加器之間設置一水囊(water bolus)105，以控制病人皮膚的溫度并有效地將RF能量耦合入病人。相控陣施加器102以治療方式用電場(E場)或電磁能量(由聚集在體內深部腫瘤107上的單極子或偶極子天線元件輻射)照射目標體106。
在本發(fā)明的自適應熱力學相控陣中，運用電場消除法減小傳遞給潛在熱點的功率。在目標體106表面上使用了非入侵場探針或傳感器112，用于消除目標組織內部的熱點。運用這里所述的本發(fā)明的熱力學自適應相控陣系統(tǒng)，自適應地形成RF能量消除來減少傳遞給這些潛在熱點的電場能量。如下文要描述的，利用本發(fā)明的自適應消除技術實現的能量消除法，既有入侵目標(即，伸入目標體)的，也有非入侵目標(即，位于目標表面上)的。
現在參照圖2，它示出了圖1中最低限度入侵自適應RF相控陣熱力學系統(tǒng)100的簡化方框圖。該系統(tǒng)包括具有多個發(fā)射天線元件104n(n＝1，…，N)的相控陣施加器103，發(fā)射天線元件104n圍繞目標體106將RF能量聚焦于目標體內的焦點107。施加器102由RF能源108賦能，能源108的RF輸出分配給每個發(fā)射天線元件104n并通過相應的發(fā)射權重功能元件(Wn)110n對其驅動，每個功能元件110n具有相應的壓控RF功率放大器Pn和壓控RF相移器φn。每個權重功能元件可影響?zhàn)伣o其陣列中相應天線元件104n的RF能量的功率與相位，代表發(fā)射權重幅值分量的幅值控制電壓饋給壓控放大器，而代表發(fā)射權重相位的相位控制電壓饋給壓控移相器。
目標體106有多個E場/溫度探針112m(m＝1，…，Naux)(即，接收天線)它們位于目標體表面上的各個位置，對每個特定位置作E場采樣。另一根入侵探針115置于例如腫瘤內的陣列所希望的焦點上。
接收探針112m與115每一個驅動一輸入送至RF接收機114。每個權重功能元件110n的發(fā)射幅值與相位權重經線路103n饋給接收機114，用于找出每個發(fā)射天線元件104n的發(fā)射電平。接收機114的輸出117表示探針接收的復數電壓、焦點探針接收的復數電壓和相控陣的發(fā)射電平。接收機輸出驅動信號處理器或計算機116的輸入端，后者應用梯度搜索自適應消除/聚焦算法調節(jié)權重功能元件110n，由此消除或者減小每根接收探針112m接收的RF信號，即，把每根探針處的SNRp減至最小。在約50與150MHz之間的RF頻率處，在目標體表面形成的自適應零點透入人體，以保護遠離腫瘤的健康組織。
為了在本發(fā)明的系統(tǒng)中產生所需的場分布，把接收探針放置盡可能接近焦點(腫瘤)和要避開高溫的地方(諸如靠近脊髓、傷疤組織或其它健康組織)。對于環(huán)形的陣列結構，可將接收探針非入侵地置于目標表面(皮膚)上。開始時，陣列經聚焦在腫瘤處產生要求的場強。入侵探針115用于實現深部的最佳聚焦。為避免不希望的熱點，必須使在所需零點的位置處接收的功率減至最小，并約束陣列發(fā)射權重110n傳遞需要的發(fā)射量或焦點區(qū)功率。
在出現顯著數量的目標加熱之前，信號處理器116要對來自接收機114的信號輸出117執(zhí)行樣本矩陣求逆(SMI)算法或梯度搜索算法，并更新自適應陣列權重110n(用增益p和相位φ)，以在探針112m處迅速地形成零點。運用本發(fā)明的自適應系統(tǒng)，可在探針112m的附近120m中避免不需要的熱點，并在焦點107(腫瘤)處保持治療用的熱劑量分布。
信號處理器116也可執(zhí)行最大化算法使焦點107處的能量最大。聚焦探針115入侵地置于需要的焦點107處，用于在腫瘤處產生最大信號或最大信噪比(SNRF)。對于每個發(fā)射天線元件104n每次一個輻射的情況，RF接收機114對來自入侵探針115的輸出信號進行幅值與相位測量。信號處理器116處理這些測量結果并對發(fā)射權重功能元件110n反饋權重命令信號，以對發(fā)射信道作校正或相位對準，由此使入侵焦點探針處的SNRF或RF功率最大。如果接收機114根據入侵焦點探針115作單純的幅值測量，則信號處理器可應用梯度搜索技術，利用所有的元件同時發(fā)射使入侵焦點探針15處的SNRF最大。
脂質體122被注入血流并由血流帶至被加熱區(qū)，并在被加熱區(qū)里釋放出藥劑124。實驗結果在100MHz對四通道RF熱力學自適應相控陣系統(tǒng)作自適應消除測量。圖3是實驗的剖面圖形。實驗中使用了寬36厘米、高24厘米的橢圓形假人體軀干模擬體300。如R.f.Turner、A.Tumeh與T.Schaefermyer在名為“深局部與區(qū)域體溫過高的BSD-200方法物理學與技術”(StrahlentherapieOnkologie，Vol.165，No.10，pp.738-741，1989)的論文中所述，假人體軀干周圍是一直徑60厘米的市售偶極子相控陣302，擁有多個偶極子天線元件3041-3044(帶Sigma 60施加器的BSD 2000體溫過高系統(tǒng)，BSD醫(yī)學公司，美國猶他州鹽湖城)。橢圓形假人體軀干充有模仿人體肌肉組織的鹽水，鹽水的介電損耗使得RF衰減在100MHz下約為每厘米1dB。
在100MHz，鹽水中的RF波長約為30厘米。自適應環(huán)形陣列的半功率波束直徑(即，零點直徑)約等于半波長，即15厘米。這樣。假人體表面上形成的強的零點應該減少電場約50％，像在15厘米深度處一樣。不太強的零點對減小深部電場強度的作用較小。橢圓形假人體的外殼用2毫米厚的PVC(聚氯乙烯)硬塑料制作，該材料具有類似于人體脂肪的電特性。如圖3所示，在假人體外表面置有3個電場零點傳感器3061-3063。實驗目的是在假人體表面下方8厘米的深部模擬腫瘤位置307處保持聚焦的電場。為了監(jiān)視腫瘤位置處的電場，使用了入侵電場傳感器308。
實驗開始時，把輸入給環(huán)形陣列四個RF輻射天線的每個天線的功率與相位以手動方式置成等值。實驗期間，把所有四條通道的輸入功率之和保持為恒等于860W。經對相控陣各個通道中的數—模轉換器、功率放大器和相移器的自動調節(jié)，計算機啟動自適應陣列算法。在每次對陣列發(fā)射通道作RF功率與與相位調節(jié)后，計算機軟件計算在表面?zhèn)鞲衅?模擬的健康組織區(qū))上測得的RF功率的改變率。對于這一實驗，應用了最速下降梯度搜索算法確定輸入功率與相位命令，該命令使每個表面電場反饋傳感器測出的局部功率設置之和減至最小。通過功率與相位命令的組(用于自適應消除假人體表面上的RF功率設置)，迭代執(zhí)行梯度搜索計算機算法。
圖4示出在自適應消除前后在4個電場傳感器上測出的RF功率設置。在消除前，與傳遞給模擬的腫瘤位置的RF功率相比較，在模擬的健康組織中設置的RF功率要高得多。在消除后，表面上的電場大大減弱，而腫瘤RF功率卻提高約10％。這些數據表明，自適應消除熱力學相控陣既能加熱深部的腫瘤又防護了健康組織。這些數據表明，運用自適應消除熱力學相控陣，可將熱敏脂質體定目標地傳遞給某些區(qū)域而不給其它區(qū)域。
在電場梯度搜索自適應消除算法每次迭代后，必須調節(jié)總RF功率以在腫瘤內設置需要的溫度。為了產生激活熱敏脂質體范圍內的溫度，應根據來自被加熱組織中入侵溫度傳感器的反饋(或若干傳感器測得的平均溫度)，自適應地控制RF源提供的RF功率電平。
近年非入侵測溫技術的開發(fā)可以不必作入侵溫度測量。例如，磁共振成像、輻射測量術、應用電位X線斷層術和超聲正受到非入侵測溫術的很大的關注。任何這類非入侵測溫術都可為自適應相控陣提供溫度反饋。
在本發(fā)明的一示例性實施例中，對深部軀干加熱的輻射頻率在50與150MHz之間。對于頭、頸和乳房加熱，示例性輻射頻率范圍為915～2450MHz，這些頻率包括在工業(yè)、科學與醫(yī)學(ISM)設備頻段902～928MHz與2400～2500MHz內(經國際電信聯盟(ITU)批準)(見DeGauque等人所著的《電磁兼容性》，Oxford Univ.Press，1993，p.136)。頻率434MHz也一直用于表面體溫過高法。
在本發(fā)明的一示例性實施例中，微波輻射天線是一種由單極子輻射器組成的單極子相控陣，單極子輻射器包含在通常為橢圓或圓形截面的充水金屬波導內。每個單極子輻射器的長度約為所需輻射頻率的1/4波長。
在本發(fā)明的一示例性實施例中，入侵電場探針是一根柔性超小型金屬同軸電纜(RG-034)，其外徑為1毫米，頂區(qū)外套管除去一厘米形成單極子接收天線。這種電場探針應置于導管內。雖然金屬同軸電纜會散射來自RF相控陣的RF場，但是自適應消除與聚焦算法補償了這一散射。眾所周知，金屬結構可由RF場加熱，這就必須用水來冷卻容納同軸電纜的導管。由于金屬同軸電纜的加熱有助于腫瘤加熱，所以腫瘤內不需要冷卻。基于光纖的電場探針適合這一應用，因為它們散射較少的能量且不被RF場加熱。
對于體內的入侵溫度測量，本發(fā)明一示例性實施例包括一種基于光纖的器件的溫度測量探針，諸如美國加利福尼亞州Santa Clara的Luxtron公司出售的裝置，直徑一般為0.75毫米。這種基于光纖的溫度探針不耦合到RF場，故不干擾自適應相控陣電場測量。象上述的入侵電場探針一樣，這種溫度探針可置于同一導管內。
圖2用方框圖示出了最低限度入侵自適應消除RF相控陣熱力學系統(tǒng)的概念。從理論上講，要在臨床自適應熱力學系統(tǒng)中產生需要的場分布，接收傳感器要盡量靠近焦點(腫瘤位置)和要避開高溫的地方(諸如靠近脊髓與傷疤組)。如圖所示，通過將輔助傳感器1，2，…，Naux置于目標皮膚上而實現非入侵自適應消除系統(tǒng)。位于每根輔助探針中央的零點區(qū)自然地延伸入橢圓形目標區(qū)以消除不希望的熱點。
每個零點區(qū)的寬度直接與每個零點的強度有關，而每個零點的強度(有時指消除量)直接與傳感器位置處的SNR相關。低SNR產生少量消除，高SNR產生大量消除。焦點與零點位置之間的分辨率或最小間距通常等于天線的半功率束寬。每當零點與焦點之間的間隔接近半功率束寬時，利用弱零點可略為增大分辨率。
直徑為D(以波長為單位)的聚焦天線孔徑的半功率角度束寬近似地表示為θHPBN=λD---(4)]]>其中λ是波長。以長度為單位的天線半功率焦點束寬(焦點大小)可表示為s＝θHPBW×R (5)其中R是天線的焦距。利用式(4)并把聚焦于原點的環(huán)形陣列的R＝D/2代入式(5)得到s=λ2---(6)]]>這樣，環(huán)形陣列的近似的焦點尺寸或分辨率就是在目標體內的半個波長，可通過計算機模擬加以認定。
開始時，本發(fā)明的熱力學相控陣作相位聚焦以在腫瘤處產生所要的場強。要求用入侵探針實現深部的最佳聚焦。為了避免熱點，必須使在所需零點位置接收的功率減至最小，并約束陣列權重以傳遞要求數量的發(fā)射或焦點區(qū)功率。
自適應陣列權重(具有增益g和相位φ)由SMI算法或梯度搜索算法控制，以在出現顯著數量的目標加熱之前迅速形成零點。利用這種自適應技術，可避免熱點并在腫瘤處保持治療熱劑量分布。在自適應消除處理之后，再應用相位聚焦算法改善腫瘤位置處的聚焦。自適應發(fā)射陣列表述研究有N個同等天線元件的熱力學相控陣。從分功器網絡分配的權重信號中獲得N個陣列元件中每個元件的輸入信號。自適應通道數標為N。讓w＝(w1，w2，…，wN)T表示自適應通道權重矢量，如圖2所示。式中的上標T表示轉置。
對于聚焦于同類組織中原點的自適應環(huán)形陣列而言，歸一化靜止權重矢量就是wq＝(1，1，1，…，1)T。換言之，幅值與相位照射是均勻的。通常，對權重矢量加以約束以傳遞需要量的功率給熱力學相控陣或給腫瘤。為簡化起見，在實驗性自適應熱力學陣列控制軟件中，將權重加以約束，從而Σn=1N|wn|=K---(7)]]>其中|wn|是第n自適應通道的發(fā)射權重幅值，K為常數。為了產生自適應零點，由SMI算法或梯度搜索算法控制發(fā)射權重(相位與幅值)。SMI算法具有工作于開環(huán)或閉環(huán)反饋模式的靈活性，而梯度搜索算法只能工作于反饋模式。梯度搜索自適應陣列算法梯度搜索算法常用于無法計算或測量通道相關性的自適應陣列的場合。運用梯度搜索，只要求測量接收機通道的輸出功率并把它用作算法的反饋信號?，F在有各種各樣的梯度搜索法。
在只測量探針接收到的功率的條件下，最好用梯度搜索算法使選定位置處的E場功率最小。梯度搜索用來迭代地控制發(fā)射權重，從而使探針陣列接收的RF信號最小。發(fā)射陣列權重(幅值與相位)以小的增量作自適應變化，并監(jiān)視探針陣列輸出功率以確定最迅速地將輸出功率減至零的權重設定。梯度搜索的數學公式以直接的方式得出并在后面的熱力學療法一節(jié)描述。雖然數學公式是以最小化(自適應消除)問題給出的，但是這些公式很容易變換成最大化(自適應聚焦)問題。
電場探針處接收到的功率之和標為Prec。這里把標為C的自適應陣列比抵消定義為自適應后探針接收到的功率之和Pa與自適應前探針接收到的功率之和Pb的比值；即C=papb.---(8)]]>現在考慮施加給自適應熱力學相控陣天線的N個發(fā)射權重的J組(或迭代)。根據自適應消除法，最佳發(fā)射權重設定值(根據收集J組N個發(fā)射權重)出現在輔助探針陣列接收的總干擾功率Prec(或健康組織中的功率)最小化的時候。為便于記述，用品質因數F表示Prec，并采用一種最速下降梯度搜索法尋找使F減至最小的最佳發(fā)射權重；即Fopt＝min(Fj) j＝1，2，…，j. (9)如圖5所示的幅值與相位散布圖所建提議的，假定熱力學相控陣中有N個復數發(fā)射權重。在發(fā)射權重第j次結構(或迭代)中，把第n個發(fā)射權重表示為Wnj=AnjejΦnj---(10)]]>其中Anj是分布在Amin至Amax范圍內的發(fā)射權重幅值，Φnj是分布在Φmin至Φmax范圍內的發(fā)射權重相位。目標是找出N個發(fā)射權重的每一個的幅值與相位值，從而將品質因數(Prec)減至最小。當品質因數減至最小時，將在輔助傳感器位置處形成自適應輻射圖案零點。
假定N個發(fā)射權重的某個初始設定值，通過使它們抖動而調節(jié)權重，直到實現了最佳品質因數。目標是指出N個發(fā)射權重的集合搜索方向，從而使F最迅速地下降。即，如此選擇發(fā)射權重，從而使方向導數在(Aj，Φj)處減至最小，這里的Aj與Φj分別是幅值與相位列矢量。
Fj的方向導數用發(fā)射權重的幅值與相位變化表示為D(Fj)=Σn=1N(∂Fj∂AnjrAnj+∂Fj∂ΦnjrΦnj),---(11)]]>其中表示偏導數，而rAnj、rΦnj是Fj最迅速地下降的(A，Φ)方向。方向rAnj、rΦnj被約束為Σn=1N(rAnj2+rΦnj2)=1---(12)]]>目標是使遭受上述約束公式的D(Fj)減至最小。
運用Lagrange乘子構成Lagrange函數Lj=Σn=1N(∂Fj∂AnjrAnj+∂Fj∂ΦnjrΦnj)+G[1-Σn=1N(rAnj2+rΦnj2)],---(13)]]>其中G是待確定的常數。要求Lj為極值是指∂Lj∂rΦnj=∂Fj∂Φnj-2GrΦnj=0,n=1,2,…,N,---(15)]]>或∂Lj∂rAnj=∂Fj∂Anj-2GrAnj=0,n=1,2,…,N---(14)]]>rAnj=12G∂Fj∂Anj---(16)]]>rΦnj=12G∂Fj∂Φnj---(17)]]>將式(16)與(17)平方并引用式(12)，得Σn=1N(rAnj2+rΦnj2)=1=14G2Σn=1N[(∂Fj∂Anj)2+(∂Fj∂Φnj)2];---(18)]]>因而G=±12Σn=1N[(∂Fj∂Anj)2+(∂Fj∂Φnj)2]---(19)]]>將式(19)代入式(16)和(17)得rAnj=-∂Fj∂AnjΣn=1N[(∂Fj∂Anj)2+(∂Fj∂Φnj)2]---(20)]]>rΦnj=-∂Fj∂ΦnjΣn=1N[(∂Fj∂Anj)2+(∂Fj∂Φnj)2]---(21)]]>在式(20)和(21)中，對應于最大函數減小的方向選擇負號。將會明白，在式(20)和(21)中將負號變成正號，則搜索方向對應于最大函數增大的方向，即，正號用于使傳遞給焦點或腫瘤位置的功率增至最大。偏導數∂Fj∂Anj,∂Fj∂Φnj;n=1,2,…,N---(22)]]>表示最大函數減小的梯度方向。
因為測出了品質因數F，但無法表達成分析形式，所以使用有限差分以數字形式估算偏導數。這樣∂Fj∂Anj=ΔFAnj2ΔAnj---(23)]]>∂Fj∂Φnj=ΔFΦnj2ΔΦnj---(24)]]>如圖6所示，這里的ΔFAnj＝Fj(Anj+ΔAAnj；Φnj)-Fj(Anj-ΔAnj；Φnj)(25)ΔFφnj＝Fj(Anj；Φnj+ΔΦnj)-Fj(Anj；Φnj-ΔΦnj) (26)而ΔAnj與ΔΦnj是最大步距大小。現在假設增量和ΔAnj與ΔΦnj都依賴于迭代號j與發(fā)射元件指數n。將式(23)與(24)代入式(20)與(21)，得到搜索方向的所希望的結果rAnj=-ΔFAnjΔAnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2]---(27)]]>rΦnj=-ΔFΦnjΔΦnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2]---(28)]]>根據下面的公式計算第(j+1)次發(fā)射權重結構新的幅值與相位設定值An，j+1＝Anj+ΔAnjrAnj(29)Φn，j+1＝Φnj+ΔΦnjrΦnj(30)對于這些實驗中的梯度搜索的現有軟件實施，假設(為簡便起見)步距大小與迭代號、自適應通道號均無關；即ΔAnj＝ΔA (31)ΔΦnj＝ΔΦ(32)在有些場合，可以希望每次迭代改變步距的大小，但是該可能性未在這些測量結果中予以披露?？旒铀偎惴榱思涌焯荻人阉鞯氖諗?，可按下法替代式(29)與(30)通過引入表為指數k(k＝1，2，3，…)的子迭代，計算當前第j次發(fā)射權重結構的快加速幅值與相位設定值An，j，k＝Anj+ΔAnjrAnj2k-1(33)Φn，j，k＝Φnj+ΔΦnjrΦnj2k-1(34)
換言之，在每次迭代j，該算法起動子迭代k，以2的升冪改變幅值與相位增量。將會明白，可以使用2以外的其它值，如3、4等。為了更加直觀，用指標IFAST代替kK。當起動子迭代時，k＝1，算出自適應陣列權重An，k，1和Φn，j，1并藉助于數-模轉換器設置在硬件中，并將迭代j和子迭代k處的電場探針功率Pj，k，irec(i＝1，2，3…)測出后存入計算機。當多個電場探針功率達到所需的零強度值或當探針功率之和達到所需的零強度值時，可停止算法工作。在下一次子迭代期間，k＝2，并按式(33)與(34)算出自適應陣列權重An，k，2和n，j，2。這些新的權重由硬件設置，而在迭代j和子迭代k＝2處的探針功率Pj，k，irec(i＝1，2，3…)算出后存入計算機。
對于自適應消除，如果Σi=1Nauxpj,k=2,irec<Σi=1Nauxpj,k=1,irec---(35)]]>則探針功率之和已減小，而子迭代通過將k增至3繼續(xù)下去，迭代方法相同。即，與前述情況一樣，計算并設置An，k，3和Φn，j，3，測量接收的探針功率，并將∑Pj，k＝3，irec的幅值與∑Pj，k＝2，irec相比較。然而，如果Σpj,k=2,irec>Σpj,k=1,irec---(36)]]>則探針功率之和已增大，子迭代停止，對j的下一次迭代仍繼續(xù)。
對于快加速梯度搜索，假定(為方便起見)步距大小與迭代號、自適應通道號均無關；即ΔAnj＝ΔA(37)ΔAnj＝ΔA(37)系統(tǒng)的考慮因素圖7是本發(fā)明的示例性實施例的自適應消除熱力學系統(tǒng)700的方框圖，該系統(tǒng)由快加速梯度搜索算法控制。圖的上方示出第j次迭代時的發(fā)射權重w1j…Wnj…WNj(7021～702N)。發(fā)射相控陣天線(7041～704N)在帶增益調節(jié)708的第i個接收場探針天線706兩端感應出一個電壓。對于任何給定的發(fā)射權重結構而言，以少量的幅值與相位來抖動每個權重，并把電場探針處接收到的功率存入計算機710，用于計算品質因數、搜索方向和更新的第(j+1)次發(fā)射權重結構。
必須在其余的發(fā)射權重處于其第j狀態(tài)時進行一個發(fā)射權重的權重的抖動。如方框圖所示，自適應熱力學系統(tǒng)中的品質因數Fj就是輔助探針陣列接收到的功率，品質因數是一個矩形矩陣，尺寸為(N×4)。維數為4是因為幅值與相位兩者都有正負抖動的緣故。自適應發(fā)射權重的搜索方向以使輔助探針陣列接收到的功率減至最小為基礎，并且基于(27)與(28)計算。下一次結構(j+1)的發(fā)射權重由式(29)與(30)算出。當第(j+1)次權重結構收斂時，就得到了自適應權重矢量Wa?？旒铀偎惴ㄖ恍枭贁祹状蔚涂墒諗?。
雖然已參照示出的示例性實施例特別示出和描述了本發(fā)明，但是熟悉本領域的技術人員將理解，可以在不背離由所附權利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下在形式上和細節(jié)上作出各種變更。例如，這里描述的設備適用于從低的RF頻率到毫米波頻率以及超聲。較佳的輻射元件是單極子，然而應認識到，諸如偶極子、螺旋線、微帶線方塊、波導等其它輻射元件或任何其它輻射器都能應用于該自適應相控陣。雖然本揭示內容是指一種特定類型的脂質體，但是應認識到，可以開發(fā)其它的脂質體，并以這里描述的熱力學自適應相控陣系統(tǒng)來定為傳遞目標。此外，本發(fā)明適用于非醫(yī)療的體溫過高系統(tǒng)，諸如工業(yè)材料加熱使用的那種系統(tǒng)。
權利要求
1.一種熱力學治療系統(tǒng)，包括熱激活式給藥系統(tǒng)，它置于待治療病人的血流內；以及自適應相控陣輻射傳輸系統(tǒng)，它發(fā)射與聚焦輻射以對所述病人體內的治療區(qū)加熱，其中，響應于所述聚焦輻射對所述治療區(qū)的加熱，所述給藥系統(tǒng)在所述治療區(qū)釋放選擇的藥物。
2.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述熱激活式給藥系統(tǒng)包括熱敏脂質體。
3.如權利要求2所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述脂質體包裹一種所需的藥劑。
4.如權利要求3所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述藥劑包括一種化療藥劑。
5.如權利要求3所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述藥劑包括一種基因治療藥劑。
6.如權利要求3所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述脂質體在預定的溫度經歷相變以釋放所述藥劑。
7.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述自適應相控輻射傳輸系統(tǒng)包括發(fā)射輻射的裝置；響應于反饋信號控制所述輻射的相位與幅值的裝置；檢測所述輻射的裝置；以及控制裝置，用于接收檢出的輻射并產生所述反饋信號，所述控制裝置還根據檢出的輻射調節(jié)所述反饋信號。
8.如權利要求7所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述檢測裝置包括多根沿所述病人的皮膚表面非入侵地設置的輻射探針。
9.如權利要求7所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述檢測裝置包括一根設置于所述傳輸系統(tǒng)的所需焦點處的輻射探針。
10.如權利要求8所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述控制裝置調節(jié)所述反饋信號，從而將所述多根探針處檢出的輻射減至最小。
11.如權利要求9所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述控制裝置調節(jié)所述反饋信號，從而將所述探針處檢出的輻射增至最大。
12.如權利要求10所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述控制裝置執(zhí)行一種快加速梯度搜索算法以產生所述反饋信號。
13.如權利要求12所述的系統(tǒng)，其特征在于所述控制裝置包括用于從第i根探針處至少第n個輻射器接收所述輻射以構造第j次發(fā)射權重wnj的裝置；用于從下式給出的接收到的輻射中計算品質因數Fjrec的裝置Fjrec=Σi=1Nauxpi]]>式中Nanxj探針數；用于以少量幅值ΔAnj和相位ΔΦnj抖動發(fā)射權重Wnj的裝置；用于分別確定因抖動幅值與相位而造成的品質因數差值ΔFAnj與ΔFφnj的裝置；用于分別確定由下述兩公式給出的梯度搜索方向rAnj與rφnj的裝置rAnj=-ΔFAnjΔAnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2]]]>以及rΦnj=-ΔFΦnjΔΦnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2].]]>用于對第(j+1)次結構與子迭代k(k＝1，2，3…)產生新的發(fā)射權重wn，(j+1)的裝置，其中當前第j次結構的新權重的幅值分量為An，j，k＝Anj+ΔAnjrAnj2k-1而新權重的相位分量為Φn，j，k＝Φnj+Δφnjrφnj2k-1.
14.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述輻射包括電磁輻射。
15.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述輻射包括超聲輻射。
16.一種以熱力學方法對病人體內治療區(qū)給藥的方法，其特征在于，所述方法包括在所述病人的血流中置一熱激活式給藥系統(tǒng)；以及從自適應相控陣傳輸系統(tǒng)發(fā)射并聚焦輻射以加熱所述病人體內的所述治療區(qū)，響應于正由所述自適應發(fā)射并聚焦的輻射加熱的所述治療區(qū)，所述給藥系統(tǒng)在所述治療區(qū)釋放所述藥物。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述熱激活式給藥系統(tǒng)包括熱敏脂質體。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述脂質體包封一種所需的藥劑。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述藥劑包括一種化療藥劑。
20.如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述藥劑包括一種基因治療藥劑。
21.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述脂質體在預定的溫度經歷相變以釋放所述藥劑。
22.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述發(fā)射和聚焦步驟進一步包括發(fā)射輻射；響應于反饋信號，控制所述輻射的相位與幅值；用檢測裝置檢測所述輻射；接收檢出的輻射；產生所述反饋信號；以及根據檢出的輻射調節(jié)所述反饋信號。
23.如權利要求22所述的方法，其特征在于，所述檢測裝置包括多根沿所述病人皮膚表面非入侵地設置的輻射探針。
24.如權利要求22所述的方法，其特征在于，所述檢測裝置包括一根置于所述傳輸系統(tǒng)所需焦點處的輻射探針。
25.如權利要求23所述的方法，其特征在于，進一步包括調節(jié)所述反饋信號，從而使在所述多根探針處檢出的輻射減至最小。
26.如權利要求24所述的方法，其特征在于，進一步包括調節(jié)所述反饋信號，從而使在所述探針處檢出的輻射增至最大。
27.如權利要求25所述的方法，其特征在于，進一步包括執(zhí)行一種快加速梯度搜索算法以產生所述反饋信號。
28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，進一步包括對于第j次結構的發(fā)射權重wnj從第i根探針處的至少第n個場輻射器接收所述輻射；從下式給出的接收的輻射計算品質因數FjrecFjrec=Σi=1Nauxpi]]>其中Nanx是探針數；以少量的幅值ΔAnj與相位ΔΦnj抖動發(fā)射權重wnj；分別確定因抖動幅值與相位而造成的品質因數差值ΔFAnj與ΔFφnj；分別確定由下面兩公式給出的梯度搜索方向rAnj與rφnj；rAnj=-ΔFAnjΔAnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2]]]>以及rΦnj=-ΔFΦnjΔΦnjΣn=1N[(ΔFAnjΔAnj)2+(ΔFΦnjΔΦnj)2].]]>對第(j+1)次配置與子迭代k(k＝1，2，3…)產生新的發(fā)射權重wn，(j+1)k，其中當前第j次結構的新權重的幅值分量為An，j，k＝Anj+ΔAnjrAnj2k-1而新權重的相位分量為Φn，j，k＝Φnj+ΔΦnjrΦnj2k-1.
29.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述輻射包括電磁輻射。
30.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述輻射包括超聲輻射。
全文摘要
一種熱力學治療系統(tǒng),包括置于待治療病人血流內的熱激活式給藥系統(tǒng)和自適應相控陣輻射傳輸系統(tǒng),后者用于發(fā)射和聚焦輻射以加熱病人體內的治療區(qū)。響應于正由聚焦輻射加熱的治療區(qū),給藥系統(tǒng)在所述治療區(qū)釋放選擇的藥物。
文檔編號A61K48/00GK1268059SQ98808511
公開日2000年9月27日 申請日期1998年6月25日 優(yōu)先權日1997年6月26日
發(fā)明者A·J·芬 申請人:馬薩諸塞州技術研究院