專利名稱：雙頭基脂質(zhì)前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種雙頭基脂質(zhì)前藥，由該化合物可以制備高度分散的傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
前藥(Prodrugs)是重要的一種藥物發(fā)明方法技術(shù)，運(yùn)用前藥技術(shù)可以改變藥物的理化性質(zhì)，改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度，增加藥物的細(xì)胞攝取，提高對(duì)靶部位的作用選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕?，藥物緩控釋?Bundagaard B.Design of prodrugs.Elsevier，Amsterdam，The Netherlands，1985)。
藥物的生物膜滲透性除了和生物膜本身性質(zhì)及藥物分子量有關(guān)外，藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是主要影響因素。一般認(rèn)為，適當(dāng)增加藥物的脂溶性可以增強(qiáng)生物膜滲透性。人們已經(jīng)用合成脂溶性前藥的方法來增加藥物生物利用度和細(xì)胞攝取，并一般會(huì)提高藥物在淋巴系統(tǒng)和腦中的濃度。前藥可以在細(xì)胞或組織內(nèi)經(jīng)過酶催化等作用釋放出原藥而發(fā)揮治療作用(Yatvin MB，et al.Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatmentof HIV.Adv Drug Del Rev，1999，39165)。
脂質(zhì)體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的泡囊(Vesicles)，是一種可以在水溶液中高度分散的傳遞系統(tǒng)，可以作為很多種藥物的載體。它的高度分散性使其在體內(nèi)具有靶向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過融合、內(nèi)吞等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(Lasic DD and Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995，2671275)。改良磷脂組成的脂質(zhì)體還可有體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)、溫度敏感、pH敏感、磁靶向、主動(dòng)靶向等功能。脂質(zhì)體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥也有生物相容性好、促進(jìn)藥物滲透的作用。脂質(zhì)體還是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中經(jīng)常使用的一種轉(zhuǎn)染試劑，現(xiàn)在還是基因治療的一種重要載體(Kikuchi H，et al.Gene delivery using liposome technology.J ControlRelease，1999，62269)。
脂質(zhì)體泡囊的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開，雙分子層內(nèi)呈疏水性。藥物根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。一般水溶性藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)水相中；脂溶性藥物包裹在脂質(zhì)體膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷脂分子在水中自組裝的過程，內(nèi)外水相的體積比有一定限度。這些因素決定了大部分水溶性藥物的包裹率較低(＜50％)，有時(shí)還會(huì)很低(5％)，并且包裹的藥物有滲漏到外水相的可能，甚至在體內(nèi)外環(huán)境中很易滲漏。滲漏或沒包裹的游離藥物就無法獲得脂質(zhì)體高度分散特點(diǎn)，也失去了脂質(zhì)體體內(nèi)靶向性等特點(diǎn)。如果脂溶性藥物分子有合適的脂溶性基團(tuán)(如脂肪鏈)，就可插入到磷脂雙分子層中，結(jié)合比較牢固，藥物分子不容易脫掉，所以藥物的脂質(zhì)體包裹率較高。因此為了增加某些極性藥物在脂質(zhì)體中的包裹率，人們往往先把極性藥物制備成長(zhǎng)脂肪鏈的脂溶性前藥(Gulati M，et al.Lipophilic drug derivatives in liposomes.Int J Pharm，1998，165129)。它的脂質(zhì)體制劑也同時(shí)具有了水溶液中高度分散和脂溶性前藥易滲透進(jìn)入細(xì)胞的特點(diǎn)(Tong P，et al.Preparation and in viro antiviral activity of liposomes of lipophilic esters ofacyclovir.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1991，2715)。
非離子表面活性劑泡囊(Niosomes)是指某些非離子表面活性劑(如司盤60)在一定條件下在水中自組裝成泡囊結(jié)構(gòu)，類似脂質(zhì)體。它同樣可以作為藥物載體，具有類似脂質(zhì)體的體內(nèi)外特征。納米粒(Nanoparticles)一般指是納米級(jí)分散的固體粒子，高度分散性使其作為藥物載體有提高藥物生物利用度、靶向性、黏附性等特點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)采用人體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點(diǎn)和生物相容性好的特點(diǎn)。微乳(Microemulsions)是指粒徑在100nm以下的乳滴組成的體系，可將脂溶性藥物包裹在乳滴中。微乳的高度分散性使其作為藥物載體有提高藥物生物利用度、靶向性等特點(diǎn)。
綜上所述，將藥物制備成長(zhǎng)脂肪鏈的脂溶性前藥，并進(jìn)一步制備成脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳等高度分散的傳遞系統(tǒng)，有利于發(fā)揮藥效。
聯(lián)合用藥由來已久，在臨床治療中占有重要地位。除了一些藥物配伍禁忌情況，許多疾病需要聯(lián)合用藥治療，并可產(chǎn)生協(xié)同作用、縮短治療期、減少單藥副作用、減少耐藥性發(fā)生，特別是某些對(duì)人體損害較嚴(yán)重的疾病如心血管疾病、結(jié)核病、瘧疾、艾滋病(AIDS)、癌癥等治療通常采用聯(lián)合用藥(賈公孚，謝惠民主編.臨床藥物新用聯(lián)用大全.北京人民衛(wèi)生出版社，1999)。
抗微生物感染疾病治療中，繁殖期殺菌抗生素(如青霉素、頭孢菌素)與靜止期殺菌抗生素(氨基糖苷)聯(lián)用有協(xié)同作用，速效抑菌抗生素(如鏈霉素、四環(huán)素、紅霉素)與慢效抑菌劑(磺胺類)聯(lián)用有相加作用?？共《舅幬锺R啉胍與抗組胺藥聯(lián)用，可增強(qiáng)前者療效，減輕副作用。阿昔洛韋和干擾素、阿糖酰苷、三氟胸苷、膦甲酸鈉、氯甲阿糖胞苷、左旋咪唑、糖皮質(zhì)激素、酮康唑、兩性霉素B、齊多夫定等聯(lián)用有協(xié)同作用。金剛烷胺與噻嗪類藥物、抗生素聯(lián)用，磺胺甲基異噁唑與甲氧芐氨嘧啶(TMP)聯(lián)用(稱復(fù)方新諾明)，利福平與TMP聯(lián)用，氨芐青霉素與TMP聯(lián)用，氟哌酸與TMP聯(lián)用等等，都有增效作用。另外，呋喃唑酮與胰島素聯(lián)用可增強(qiáng)和延長(zhǎng)胰島素的降糖作用，它和安定聯(lián)用可減少后者用量。利福平和異煙肼聯(lián)用可延緩結(jié)核桿菌耐藥性的形成，提高療效。利福平也可和鏈霉素聯(lián)用。甲硝唑與抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)抗感染范圍和增強(qiáng)作用，提高療效。由于某些細(xì)菌(如結(jié)核分枝桿菌)易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥在臨床上已成為必須。
在抗寄生蟲疾病治療中，奎寧與四環(huán)素、甲氟喹、乙胺嘧啶、磺胺類聯(lián)用可提高瘧疾根治率。乙胺嗪與卡巴胂聯(lián)用可提高對(duì)絲蟲病的效果。由于某些寄生蟲(如瘧原蟲)易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥在臨床上已成為必須。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，咖啡因和嗎啡聯(lián)用可增強(qiáng)后者鎮(zhèn)痛作用，并減緩后者產(chǎn)生耐受性和依賴性。納洛酮對(duì)美沙酮有解毒作用。氯氮平可治療長(zhǎng)期反應(yīng)左旋多巴所致慢性妄想綜合征。左旋多巴與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可防止低血壓。氯丙嗪可促進(jìn)藥物通過細(xì)菌細(xì)胞膜。氯丙嗪可消除東莨菪堿的中樞興奮作用。苯巴比妥可增強(qiáng)罌粟堿聯(lián)用對(duì)于腦血管痙攣性疾病，也能增強(qiáng)環(huán)磷酰胺作用。有的中樞神經(jīng)藥物往往帶有強(qiáng)烈的副作用，必須使用一些對(duì)抗這些副作用的藥物才能堅(jiān)持治療。
對(duì)于外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物，阿托品可拮抗新斯的明的毒蕈堿樣作用，保留其煙堿樣作用，并可消除新斯的明所致腹痛。安定可拮抗莨菪類藥物的中樞興奮作用，用于莨菪類藥物中毒治療。心得安可拮抗阿托品所致心動(dòng)過速。
在心血管疾病治療中，阿司匹林和潘生丁、維拉帕米有協(xié)同抗血栓作用，阿司匹林與苯磺唑酮聯(lián)用可降低心肌梗死發(fā)生率和死亡率。鈣通道阻滯藥與可樂定聯(lián)用增強(qiáng)降壓效果?？ㄍ衅绽c鈣通道阻滯藥聯(lián)用可更有效地發(fā)揮抗高血壓作用。降壓藥和利尿藥聯(lián)用，可增強(qiáng)抗高血壓效果。肼苯達(dá)嗪可減少心得安用量50％。利尿藥與硝酸酯類聯(lián)用治療充血性心力衰竭，療效顯著。利多卡因與普羅帕酮聯(lián)用可減小副作用。氯貝丁酯與新霉素聯(lián)用有協(xié)同降脂作用，可用于治療II型高血脂癥。
對(duì)于解熱鎮(zhèn)痛藥，吲哚美辛與阿米替林聯(lián)用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，對(duì)晚期癌性頑固疼痛有效。吲哚美辛也能提高抗菌藥的療效。對(duì)乙酰氨基酚于金剛烷胺聯(lián)用，退熱作用加速?？纱蛞材茉鰪?qiáng)對(duì)乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛效果。
對(duì)于消化系統(tǒng)藥物，西米替丁與潘生丁聯(lián)用治療帶狀皰瘡，可提高療效。安坦、苯海拉明可治療甲氧氯普胺的錐體外系運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)。
對(duì)于癌癥治療，利血平、氯丙嗪可增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的抗癌效果。干擾素的酶抑制作用可減少氟尿嘧啶的清除率，延長(zhǎng)半衰期。甲酰四氫葉酸鈣可防治甲氨蝶呤的毒性。左旋咪唑可增強(qiáng)順鉑抗癌作用。阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、博萊霉素與阿霉素聯(lián)用可增強(qiáng)療效。甲基芐肼、潑尼松與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用可提高治療淋巴肉瘤療效。谷氨酸可降低長(zhǎng)春新堿的毒性反應(yīng)，也降低抗腫瘤效力。噻唑呋林于紫杉醇聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤作用。抗癌藥物復(fù)方制劑有商品名Eloxatin的制劑。癌癥病人經(jīng)過化療和放療，免疫力較低，往往需同時(shí)使用免疫增強(qiáng)劑，或使用抗菌藥以防止和治療感染。
對(duì)于利尿藥物，氫氯噻嗪與降壓藥聯(lián)用可增強(qiáng)降壓效果，目前已有較多利尿藥和降壓藥的復(fù)方制劑上市。乙酰唑胺與抗癲癇藥聯(lián)用可協(xié)同抗癲癇效應(yīng)。
對(duì)于激素類藥物，氫噻嗪類藥物可消除激素所致水腫。甲氨蝶呤與強(qiáng)的松聯(lián)用治療激素依賴型哮喘有協(xié)同作用。西米替丁與強(qiáng)的松聯(lián)用治療帶狀皰疹有協(xié)同作用。
在臨床治療領(lǐng)域，聯(lián)合用藥是非常普遍的。醫(yī)生往往根據(jù)患者情況，開出不同藥物組合的處方。參考臨床治療經(jīng)驗(yàn)，目前也有大量的復(fù)方制劑被開發(fā)和銷售。但目前幾乎所有的聯(lián)合用藥是采用不同藥物的復(fù)方組合物，當(dāng)這些復(fù)方組合藥物進(jìn)入體內(nèi)后，不同藥物之間并沒有彼此約束，一般只能依照各個(gè)藥物本身動(dòng)力學(xué)特征在體內(nèi)分布。因此在很多情況下聯(lián)合用藥的不同藥物并不能在同一時(shí)刻到達(dá)同一部位(如靶細(xì)胞)并同時(shí)獲得有效濃度。在某些情況下，由于毒性較大的藥物在某一部位分布較多，而抗毒性的藥物在此部位分布較少，所以不得不增加抗毒性藥物的劑量。這樣不僅造成大量資源浪費(fèi)，還可能帶來新的副作用。
目前AIDS的治療幾乎全部采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)，或稱“雞尾酒”療法，即兩至三種抗HIV藥物同時(shí)應(yīng)用，以減少耐藥性HIV產(chǎn)生，并產(chǎn)生協(xié)同作用增強(qiáng)藥效(Parniak MA.HIV/AIDS after twenty-five years.Int J Biochem Cell Biol，2004，361666；Sarafianos SG，et al.Designing anti-AIDS drugs targeting the major mechanism of HIV-1 RTresistance to nucleoside analog drugs.Int J Biochem Cell Biol，2004，361706)。目前市場(chǎng)上也有復(fù)方抗HIV藥品出售，如商品名為雙汰芝、Truvada、Epzicom、Kaletra的制劑。艾滋病患者由于免疫能力低下，也多同時(shí)伴發(fā)其它疾病，如單純皰疹病毒(HSV)感染、細(xì)菌感染、結(jié)核桿菌感染、深部真菌感染、腫瘤。因此艾滋病患者往往同時(shí)服用大量抗其它疾病的藥物。
艾滋病是現(xiàn)代社會(huì)的瘟疫。2004年全世界艾滋病毒(HIV)感染者為4千萬，死亡300萬，2005年新增感染者500萬。官方統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示我國(guó)現(xiàn)有HIV感染者約65萬，其中艾滋病病人約7.5萬，2005年新發(fā)感染者約6～8萬?，F(xiàn)在我國(guó)正處于一個(gè)HIV感染快速增長(zhǎng)階段，疫情正在從高危人群向普通人群擴(kuò)散。HIV感染的預(yù)防、控制和治療已經(jīng)刻不容緩。
巨噬細(xì)胞(Microphages)被證明是HIV體內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要載體，是AIDS發(fā)病機(jī)制中的病毒源，病毒擴(kuò)散的攜帶者，以及免疫功能的放大器(張興權(quán)，范江 主編.艾滋病毒感染與艾滋病.北京人民衛(wèi)生出版社，1999109；Aquaro S，et al.Macrophages and HIV infectiontherapeutical approaches toward this strategic virus reservoir.Antivir Res，2002，55209)。目前大部分抗HIV藥物體內(nèi)半衰期較短、細(xì)胞膜滲透性較差，臨床上往往給藥劑量大，給藥次數(shù)頻繁(Li X，Chan WK.Transport，metabolism and elimination mechanisms of anti-HIV agents.Adv Drug Del Rev，1999，3981)。同時(shí)它們幾乎都沒有巨噬細(xì)胞分布特異性，難以在巨噬細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持有效濃度。因此亟需找到能靶向巨噬細(xì)胞并有控釋效果的抗HIV藥物傳遞系統(tǒng)。利用微粒在體內(nèi)可天然靶向單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的特點(diǎn)，有人將抗HIV藥物包裹于脂質(zhì)體(Desormeaux A，Bergeron MG.Liposomes as drug delivery systema strategicapproach for the treatment of HIV infection.J Drug Target.1998；6(1)1)或納米粒(Bender AR，et al.Efficiency of Nanoparticles as a carrier system for antiviral agents in humanimmunodeficiency virus-infected human monocytes/macrophages in vitro.Antimicrob AgentChemother，1996，401467)。這些DDS雖然可靶向巨噬細(xì)胞，但它們對(duì)水溶性為主的抗HIV藥物包裹率小、穩(wěn)定性差、載藥量有限。
目前抗HIV藥物的給藥方式(普通制劑口服或注射)，很難保證“雞尾酒”療法中的兩種或多種藥物同時(shí)到達(dá)靶細(xì)胞，并維持有效濃度，即實(shí)際上沒有起到“復(fù)方”治療的效果。因此如何將不同抗HIV藥物同時(shí)輸送到靶細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞的問題亟待解決。
近三十年，雙頭基兩親分子(Bolaamphiphiles)逐漸受到人們關(guān)注(呂慶，等.雙頭基兩親分子研究進(jìn)展.化學(xué)進(jìn)展，2001，13(3)161；Fuhrhop JH，Wang T.Bolaamphiphiles.ChemRev，2004，1042901.)。它是兩個(gè)極性基團(tuán)通過一或多條疏水鏈共價(jià)結(jié)合的一類特殊的兩親性分子，其中兩個(gè)極性基團(tuán)可相同或不同。Bola是南美土著人的一種武器，指繩子兩端連有兩個(gè)球。雙頭基兩親分子與一種天然古生物細(xì)菌archaeabacteria膜脂分子結(jié)構(gòu)相似。該細(xì)菌能在高溫、高鹽度、強(qiáng)酸等嚴(yán)酷環(huán)境中生存，正是基于其細(xì)胞膜中定向排列的獨(dú)特雙頭基兩親膜脂分子。因此雙頭基兩親分子特殊的物理化學(xué)性質(zhì)引起了人們極大興趣。它已完全不同人們熟知的單頭基兩親分子(常作為表面活性劑)，兩者的性質(zhì)也有很大區(qū)別?，F(xiàn)在各種雙頭基兩親分子被合成，并應(yīng)用在表面活性劑、模擬生物膜、有序分子聚集體、納米材料等方面，但目前幾乎沒有它作為藥物載體的研究。滿足一定空間結(jié)構(gòu)的雙頭基兩親分子可發(fā)生分子自組裝，形成膠束、單分子層、泡囊、納米管等穩(wěn)定的有序聚集體。
二十一世紀(jì)的藥劑學(xué)研究已進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。以制備安全高效的藥物制劑和獲得理想藥物傳遞為目的，藥劑學(xué)研究將更多利用許多基礎(chǔ)學(xué)科和相關(guān)藥物學(xué)科的新技術(shù)，例如生物醫(yī)藥新材料、納米技術(shù)、水凝膠、有機(jī)合成、藥物設(shè)計(jì)、基因組和蛋白組學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，其中一個(gè)重要方向是在細(xì)胞水平、微觀尺度(包括納米尺度)以及分子尺度研究藥物制劑，以及制劑在體內(nèi)外與其它分子和生物體的相互作用，最終得到理想的藥物傳遞系統(tǒng)(Drug delivery systems，DDS)。
藥劑學(xué)中微粒制劑(包括納米制劑)的研究有較長(zhǎng)歷史。微粒的高度分散性使其擁有超越普通制劑的優(yōu)點(diǎn)，如劑量均一、黏附性、靶向性、控釋性等。靜注后微粒型DDS主要被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS，包括肝脾肺)吞噬，具有天然靶向性，被稱為靶向藥物傳遞系統(tǒng)(Targeted drug delivery systems，TDDS)(Torchilin VP.Drug targeting.Eur J Pharm Sci，2000，11S81)。對(duì)微粒型DDS結(jié)構(gòu)改造或添加一些功能型成分后，可相應(yīng)地獲得長(zhǎng)循環(huán)效果，可在一定程度上避免MPS吞噬，而在血液中存留較長(zhǎng)時(shí)間，以及獲得對(duì)腫瘤、腦、腎等器官組織的靶向性；另外，也可能獲得pH敏感性、溫度敏感性、光敏感性、超聲敏感性、輻射敏感性、磁靶向、主動(dòng)靶向(受體介導(dǎo))的效果。
本發(fā)明人曾嘗試將核苷類似物與脂肪鏈共價(jià)結(jié)合制備得到核苷類似物脂質(zhì)衍生物，或?qū)⒑塑疹愃莆锱c膽固醇共價(jià)結(jié)合制備得到核苷類似物膽固醇衍生物。它們一般具有兩親性。如果核苷類似物是藥物，那么可制備得到單頭基的兩親前藥。由核苷類似物脂質(zhì)衍生物或核苷類似物膽固醇衍生物可方便地制備得到高度分散的傳遞系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳和自組裝傳遞系統(tǒng)。相關(guān)工作可參考專利和文章(金義光，等.核苷類似物脂質(zhì)衍生物及其鹽.中國(guó)發(fā)明專利03148546.4；金義光，等.核苷類似物膽固醇衍生物.中國(guó)發(fā)明專利200410090653.X；金義光，侯新樸.基于脂質(zhì)前藥的自組裝藥物傳遞系統(tǒng).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(3)185；Yiguang Jin，et al.Self-assembled drug deliverysystems.1.Properties and in vitro/in vivo behavior of acyclovir self-assembled nanoparticles(SAN).Int J Pharm，2006，309(1-2)199)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種雙頭基脂質(zhì)前藥，其特征是雙頭基脂質(zhì)前藥的結(jié)構(gòu)為D1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2并且滿足(1)D1和D2是藥物基團(tuán)；(2)R是6～32個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪鏈；(3)L1和L2選自無機(jī)酰基、2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪基團(tuán)、親水性基團(tuán)。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中的D1和D2可相同，也可不同；其中的L1和L2可相同，也可不同。D1、D2、L1、L2和R之間的連接方式?jīng)]有限制，但優(yōu)選的是D1、D2、L1、L2和R之間以酯鍵或酰胺鍵連接。L1和L2在上述規(guī)定的基礎(chǔ)上，無機(jī)?；鶅?yōu)選自磷?；㈧Ⅴ；?、硫酰基、焦磷?；?、三磷?；⒒酋；?、硼?；?，2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪基團(tuán)優(yōu)選自2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪?；?～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的雙羧基氨基酸?；?、2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的雙胺基氨基酸胺基，親水性基團(tuán)優(yōu)選自聚乙二醇基、多糖基、聚氨基酸基，其中聚乙二醇基可表達(dá)為OCH2CH2(OCH2CH2)nO，優(yōu)選的是n的范圍在2～50。L1和L2也可以是這些基團(tuán)的組合。更優(yōu)選的L1和L2是磷?；?、膦?；?、硫?；?、2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪酰基、2～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的雙羧基氨基酸?；CH2CH2(OCH2CH2)nO基或這些基團(tuán)的組合，其中OCH2CH2(OCH2CH2)nO基的n的范圍在2～50。對(duì)D1和D2的原型分子結(jié)構(gòu)沒有限制，優(yōu)選的是D1和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有羥基、胺基或羧基。對(duì)于D1和D2的原型分子的性質(zhì)方面沒有限制，優(yōu)選的是極性分子藥物，更優(yōu)選的是偶極矩大于0.5的極性分子藥物，進(jìn)一步優(yōu)選的是偶極矩大于1的極性分子藥物，更進(jìn)一步優(yōu)選的是偶極矩大于2的極性分子藥物。對(duì)于D1和D2的原型分子的溶解度方面沒有限制，優(yōu)選的是D1和D2的原型分子在水中的溶解度大于0.01mg/ml，更優(yōu)選的是在水中的溶解度大于0.1mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選的是在水中的溶解度大于1mg/ml。這些溶解度數(shù)據(jù)一般是指室溫范圍(10～30℃)內(nèi)測(cè)定的結(jié)果。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子可選自各種藥物。適用于本發(fā)明的藥物的分子量沒有限制，可以是分子量大于10000的大分子藥物，也可以是分子量小于1000的藥物，優(yōu)選分子量小于500的藥物，更優(yōu)選的是分子量小于300的藥物。適用于本發(fā)明的藥物類型沒有限制，可選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、生殖系統(tǒng)藥物、造血系統(tǒng)藥物、免疫系統(tǒng)藥物、泌尿系統(tǒng)藥物(包括利尿藥物)、抗癌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗微生物藥物、抗寄生蟲病藥物、降血糖藥物、激素藥物，優(yōu)選的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、抗癌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗微生物藥物、抗寄生蟲病藥物、降血糖藥物，更優(yōu)選的是抗癌藥、抗病毒藥物、抗分枝桿菌藥物、抗瘧藥。
適用于本發(fā)明的具體藥物品種沒有限制，只需符合雙頭基脂質(zhì)前藥的結(jié)構(gòu)要求。下面列舉了一些可適用于本發(fā)明的不同種類藥物，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可選自巴比妥類藥、苯二氮卓類藥、苯妥英鈉、奮乃靜、卡馬西平、異丙酚、丙戊酸鈉、氟哌啶醇、氟西汀、舍曲林、氯伏胺、氟伏沙明、嗎啡、阿撲嗎啡、埃托啡、二氫埃托啡、可待因、納布啡、納洛酮、噴他佐辛、地佐辛、曲馬多、茶堿、苯丙胺、吡硫醇、莫達(dá)非尼、奧拉西坦、羅匹尼羅、溴隱亭、他利克索、卡麥角林、普拉克索、布地品、托卡朋、恩他卡朋、佐匹克隆、唑吡坦、依托咪酯、扎來普隆、依地普侖、伐侖克林、列莫那班、因地普隆、帕利瑞酮、羥丁酸、美金剛、阿坎酸鈣、度洛西汀、艾司唑侖、丙氧芬、adrafinil。巴比妥類藥可選自巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索巴比妥。苯二氮卓類藥可選自氯氮卓、氯羥安定、地西泮、奧沙西泮、替馬西泮、勞拉西泮。
外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物可選自阿托品、莨菪堿類藥、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、麻黃堿、沙丁胺醇、西替利嗪、愛康寧。
循環(huán)系統(tǒng)藥物可選自β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑、鉀通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NO供體藥物、強(qiáng)心藥、調(diào)血脂藥、抗血栓藥。β-受體阻滯劑可選自普萘洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、氟司洛爾、普拉洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、拉貝洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、貝凡洛爾。鈉通道阻滯劑可選自奎尼丁、美西律、妥卡尼、普羅帕酮。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可選自卡托普利、阿拉普利、依那普利、賴諾普利、培垛普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪達(dá)普利、福辛普利。血管緊張素II受體拮抗劑可選自氯沙坦、依普沙坦、替米沙坦、纈沙坦。調(diào)血脂藥可選自洛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、煙酸、煙醇、吉非羅齊、西立伐他汀?？寡ㄋ幙蛇x自阿司匹林、奧扎格雷、替羅非班、亭扎肝素、阿加曲班。其它循環(huán)系統(tǒng)藥物還可選自氯吡格雷、阿夫唑嗪、伐地那非、西地那非、它達(dá)拉非、葛根素、雷諾嗪(ranolazine)、氨氯地平、尼莫地平、曲克蘆丁、丁咯地爾、地爾硫卓、前列地爾。
消化系統(tǒng)藥物可選自法莫替丁、丙谷胺、米索前列酸、西沙必利、甲氧氯普胺、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑。
抗癌藥可選自氯脲霉素、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮雜胞苷、依諾他濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀、甲氨蝶呤、博來霉素、平陽(yáng)霉素、培洛霉素、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素、米托蒽醌、絲裂霉素、羥基喜樹堿、紫杉醇、多烯紫杉醇、羥基脲、索雷弗尼、阿瓦斯丁、來曲唑、伊馬替尼(商品名Gleevec)、氟維司群、唑來膦酸、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、格拉司瓊、吉非替尼、硼替佐米、阿扎胞苷(erlotinib，OSI-774)、達(dá)卡巴嗪、帕米膦酸。
解熱鎮(zhèn)痛藥物可選自阿司匹林、水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、羥布宗、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、雙氯芬酸鈉、托美丁、氯那唑酸、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、瑞芬太尼。
抗微生物藥物可選自青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、四環(huán)素類抗生素、氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氯霉素類抗生素、喹諾酮類藥物、抗分枝桿菌藥物、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗真菌藥物、抗病毒藥物。喹諾酮類藥物可選自吡哌酸、諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司氟沙星、洛美沙星、帕珠沙星、加替沙星?？狗种U菌藥物可選自異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素、卡那霉素?；前奉愃幬锛翱咕鲂┛蛇x自磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶?？拐婢幬锟蛇x自制菌霉素、兩性霉素B、環(huán)吡酮胺?？共《舅幬锟蛇x自利巴韋林、噴昔洛韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、西多福韋、曲氟胸苷、齊多夫定、阿糖腺苷、阿糖胞苷、拉米夫定、司他夫定、沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、扎那米韋、奧司他韋、金剛烷胺、羥基脲、恩曲他濱、咪喹莫特、扎那米韋、替拉那韋、恩替卡韋、二咖啡?？崴?、atazanavir、fosamprenavir、efavirenz、pentafuside。
抗寄生蟲病藥物可選自驅(qū)腸蟲藥、抗血吸蟲病藥、抗瘧藥，具體選自奎寧、奎尼丁、辛可寧、辛可尼丁、甲氟奎、苯芴醇、青蒿酸、二氫青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、硝唑尼特、撲滅司林。
降血糖藥物可選自二甲雙胍、格列波脲、阿卡波糖、米格列醇、胰淀素。
泌尿系統(tǒng)藥物(包括利尿藥)可選自依他尼酸、布美他尼、替尼酸、托特羅定、呋塞米、solifenacin。
激素類藥物可選自前列腺素、絨促性素、高血糖素、促甲狀腺激素、左甲狀腺素、促黃體激素釋放激素及其類似物、生長(zhǎng)激素。
其它藥物還包括二氫可待因、麥考酚酸、胱胺、氨溴索、阿魏酸、新魚腥草素、大蒜素、苦參素、乙胺硫脲、去甲斑蝥酸、炎琥寧、西替利嗪、利托君、亞胺培南、西司他丁、川芎嗪、沙丁胺醇、氨苯蝶啶、孟魯司特、阿侖磷酸、非索非那定。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子還可選自多肽和蛋白類藥物、寡核苷酸藥物、基因類藥物、多糖類藥物。多肽和蛋白類藥物可選自胰島素及其衍生物、降鈣素、各種干擾素、各種白介素、促紅細(xì)胞生成素、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生成素(HPO)、腫瘤壞死因子、促黃體激素釋放素、集落刺激因子(包括巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等)、腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、超氧化物岐化酶、降纖酶、組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型的纖溶酶原激活劑、水蛭素及其類似物、環(huán)孢素、曲普瑞林、亮丙瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、那法瑞林、谷胱甘肽、胸腺肽、神經(jīng)肽、神經(jīng)緊張肽(NT)、內(nèi)啡肽與腦啡肽衍生物、血清胸腺因子(FTS)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、抗菌肽、奧曲肽、尿多酸肽、各種多肽抗原、恩弗韋肽、西弗韋肽、腦利鈉肽(Nesiritide)、齊考諾肽、伊莫單抗、英利昔單抗(infliximab)、alemtuzumab、pegfilgrastim、abatacept。寡核苷酸類藥物可選自福米韋生、肽核酸、鎖核酸、siRNA。多糖類藥物可選自肝素及其衍生物、軟骨素、豬苓多糖、香菇多糖。
若D1和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有含氮雜環(huán)，優(yōu)選的是核苷類似物，具體可選自阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷。
所有適用于本發(fā)明的藥物，它們可以相同藥物基團(tuán)形式位于雙頭基脂質(zhì)前藥的兩端，也可根據(jù)給藥或藥物治療需要，以不同藥物基團(tuán)形式位于雙頭基脂質(zhì)前藥的兩端。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥中的R，其原型分子的結(jié)構(gòu)在前述規(guī)定基礎(chǔ)上也沒有限制，可優(yōu)選自含有多個(gè)活潑基團(tuán)的化合物，活潑基團(tuán)可選自羧基、羥基、氨基、巰基、酰氯，也可選自具有反應(yīng)活性的化合物，如酸酐，優(yōu)選的是二羧酸化合物、二醇化合物、二胺化合物、同時(shí)含羧基和羥基的化合物、同時(shí)含羧基和胺基的化合物、同時(shí)含胺基和羥基的化合物。R的原型分子可選自結(jié)構(gòu)為HOOCR1COOH、HOR2OH、H2NR3NH2、HOOCR4OH、HOOCR5NH2、HOR3NH2的化合物，優(yōu)選自脂肪二酸、脂肪二醇、脂肪二胺，其中脂肪鏈一般為飽和碳鏈，也可以是不飽和碳鏈，優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是活潑基團(tuán)(羧基、羥基、胺基)在碳鏈末端。飽和碳鏈優(yōu)選的是直鏈烷烴基。對(duì)R的原型分子結(jié)構(gòu)沒有限制，只要能夠制備得到如本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥結(jié)構(gòu)即可。具體的R的原型分子可選自HOOCR1COOH(R1＝(CH2)n，其中n＝4～30)、HOR2OH(R2＝(CH2)n，其中n＝6～32)、H2NR3NH2(R3＝(CH2)n，其中n＝6～32)、HOOCR4OH(R4＝(CH2)n，其中n＝5～31)、HOOCR5NH2(R5＝(CH2)n，其中n＝5～31)、HOR3NH2(R6＝(CH2)n，其中n＝6～32)。
如前所述，雙頭基脂質(zhì)前藥中L1和L2選自無機(jī)?；?～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪基團(tuán)、親水性基團(tuán)，也規(guī)定了優(yōu)選的范圍。在制備雙頭基脂質(zhì)前藥過程中，引入連接基L1和L2可涉及各種反應(yīng)和反應(yīng)原料(即L1和L2的原型分子)。反應(yīng)原料可選自磷酸、膦酸、硫酸、焦磷酸等無機(jī)酸以及它們的衍生物，包括磷酰氯、膦酰氯、硫酰氯、焦磷酰氯，還有脂肪二酸、脂肪二酸酐、谷氨酸、天冬酸、賴氨酸、精氨酸、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、多糖、聚氨基酸，其中脂肪二酸可選自草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、2-甲基-2-丁烯二酸、甲基丁二酸、羥基丁二酸、草乙酸(氧化琥珀酸)、酒石酸、戊二酸、己二酸、2，2-二甲基戊二酸、庚二酸、鄰苯二甲酸，更優(yōu)選的是琥珀酸、馬來酸、富馬酸、谷氨酸、天冬酸。優(yōu)選的多糖、聚氨基酸的分子量在5000以下。
一般采用適當(dāng)?shù)哪撤N反應(yīng)就可將藥物制備成雙頭基脂質(zhì)前藥。適用于本發(fā)明的反應(yīng)類型不受限制，只要得到雙頭基脂質(zhì)前藥就可以。具體反應(yīng)類型可選自加成、重排、?；?、水解、醇解、酯交換、氧化、還原、取代、環(huán)化、消除、縮合、聚合、烷基化、偶聯(lián)、脫水等，有時(shí)也需要引入保護(hù)基，然后脫保護(hù)，有時(shí)也需要活化某個(gè)基團(tuán)。若原藥物分子、R的原型分子、L1和L2的原型分子中沒有合適的活潑基團(tuán)，可通過某種反應(yīng)先把某些活性基團(tuán)引入這些分子，如羥基、氨基、羧基、巰基、硝基、磷?；?、膦?；?、磺?；?、酰氯、N-羥基琥珀酰亞胺等，也可在反應(yīng)中直接獲得這些基團(tuán)。對(duì)于所設(shè)計(jì)的雙頭基脂質(zhì)前藥分子，本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和利用專業(yè)技術(shù)，就能設(shè)計(jì)合適的反應(yīng)，將某種藥物制備成雙頭基脂質(zhì)前藥。
由于一個(gè)雙頭基脂質(zhì)前藥分子可攜帶兩個(gè)藥物基團(tuán)(可相同也可不同)，所以它在體內(nèi)起到雙重釋藥功能，即其兩端藥物基團(tuán)水解出二個(gè)原藥分子，而不象普通的單頭基前藥只能水解出一個(gè)原藥分子。如果兩端藥物相同，那么雙頭基脂質(zhì)前藥為單載藥雙倍量，易在作用部位獲得藥物高濃度和更長(zhǎng)時(shí)間的釋放。如果兩端藥物不同，那么雙頭基脂質(zhì)前藥在體內(nèi)可在一個(gè)地點(diǎn)(如某個(gè)靶細(xì)胞內(nèi))發(fā)揮真正的“復(fù)方”給藥(聯(lián)合用藥)功能，也可稱雙載藥和雙釋藥。
得到本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥后，還可以根據(jù)使用要求將其制備成鹽。成鹽部位一般是在藥物基團(tuán)位置，鹽的類型可選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、各種銨鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、氨基酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫二鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、溴酸鹽、硼酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽，優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽、各種銨鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氨基酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、磷酸二氫鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽。制備雙頭基脂質(zhì)前藥的鹽的方法一般可以先將雙頭基脂質(zhì)前藥和相應(yīng)的酸或堿分別溶于相同或不同的有機(jī)溶劑，再將它們的有機(jī)溶劑溶液按照它們分子摩爾相等或幾乎相等的比例混合，經(jīng)過適當(dāng)處理，最后將混合溶液揮干，進(jìn)行適當(dāng)?shù)募兓头蛛x，得到雙頭基脂質(zhì)前藥的鹽。
本發(fā)明的雙頭基脂質(zhì)前藥可選擇的范圍非常廣泛，后面所述的實(shí)施例只是極小的一部分，實(shí)施例中的同系物和相同類型的藥物制備得到的雙頭基脂質(zhì)前藥都屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥的給藥劑型和給藥途徑也不受到限制，可以制備成各種制劑形式，如片劑、膠囊、顆粒、滴丸、混懸劑、溶液劑、乳劑、凝膠、軟膏、乳膏、栓劑、膜劑、涂膜劑、氣霧劑、噴霧劑、植入劑，當(dāng)然也可以應(yīng)用各種藥劑學(xué)技術(shù)如固體分散、環(huán)糊精包合、包衣、微囊、微球、微丸、乳化、緩釋、控釋、磁靶向等將其制備成各種劑型。
本發(fā)明還特別提供了一種高度分散的傳遞系統(tǒng)，其特征是它由本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥組成，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。
雙頭基脂質(zhì)前藥具有脂溶性。如果含有合適的極性分子藥物基團(tuán)，雙頭基脂質(zhì)前藥就會(huì)具有兩親性，此時(shí)可稱雙頭基兩親前藥。這些性質(zhì)使雙頭基脂質(zhì)前藥適合制備得到高度分散的傳遞系統(tǒng)。這些高度分散的傳遞系統(tǒng)，可選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。如前所述，高度分散的傳遞系統(tǒng)是藥物傳遞領(lǐng)域最好的形式之一，具有劑量均一、靶向性、黏附性、緩釋性等特點(diǎn)。
本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥或其鹽帶有脂溶性較強(qiáng)的脂肪鏈基團(tuán)，并可能具有兩親性，可以將它們方便地制備成上述高度分散的傳遞系統(tǒng)。這些高度分散的傳遞系統(tǒng)可以水性混懸液的形式存在，也可以通過冷凍干燥、噴霧干燥等工藝制備成固體形式，加水或水溶液后形成水混懸液。這些含有雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散傳遞系統(tǒng)的粒子平均直徑一般小于1微米，優(yōu)選的是小于0.5微米，更優(yōu)選的是小于0.2微米。雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)的制備方法可以參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和專業(yè)技術(shù)(New RRC ed.Liposomea practicalapproach.OxfordOxford University Press，1990；Uchegbu IF and Vyas SP.Non-ionicsurfactant based vesicles(niosomes)in drug delivery.Int J Pharm，1998，17233；Cavalli R，et al.Sterilization and freeze-drying of drug-free and drug-loaded solid lipid nanoparticles.Int J Pharm，1997，14847；陸彬，張正全.用三角相圖法研究藥用微乳的形成條件.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，3658；陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1998)。
制備雙頭基脂質(zhì)前藥脂質(zhì)體的方法可選自薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、冷凍熔融法、復(fù)乳法、冷凍干燥法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法、鈣融合法、加壓擠出法。一般地，如果采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，可以將雙頭基脂質(zhì)前藥與磷脂、膽固醇等脂質(zhì)體材料共同溶于有機(jī)溶劑，盛入燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層薄膜，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，進(jìn)行振蕩和超聲，直至形成均勻的混懸液。如果超聲時(shí)間延長(zhǎng)，可減小脂質(zhì)體粒徑，可能得到納米脂質(zhì)體。如果采用反相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，可以將雙頭基脂質(zhì)前藥與磷脂等材料共同溶于有機(jī)溶劑，加入水或緩沖液，高速攪拌或超聲制備成乳劑，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，然后加入水或適當(dāng)緩沖液或不加，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直至形成均勻的脂質(zhì)體混懸液。脂質(zhì)體混懸液還可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到脂質(zhì)體混懸液。運(yùn)用類似的技術(shù)可以獲得雙頭基脂質(zhì)前藥的非離子表面活性劑泡囊。
納米粒根據(jù)材料可分為聚合物納米粒和固體脂質(zhì)納米粒(SLN)。雙頭基脂質(zhì)前藥聚合物納米粒的制備方法可選自乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)較適合于本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥。雙頭基脂質(zhì)前藥SLN的制備方法可選自高壓乳勻法、溶劑乳化法、微乳法。高壓乳勻法操作過程一般是將雙頭基脂質(zhì)前藥與常溫下為固態(tài)的脂質(zhì)，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加熱熔融，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，在加熱情況下在高壓乳勻機(jī)上循環(huán)乳化多次，形成納米分散的乳滴，迅速冷卻，使之固化，即得到雙頭基脂質(zhì)前藥SLN。雙頭基脂質(zhì)前藥納米?；鞈乙哼€可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到納米?；鞈乙?。
雙頭基脂質(zhì)前藥微乳的制備可以參考常見的處方，一般包括藥物、乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相、水相。一般在選擇合適的處方后，即可容易地形成微乳。如果選擇合適的處方，一般包括藥物、乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相，還可以形成雙頭基脂質(zhì)前藥自微乳化系統(tǒng)。后者在加入適量水或水溶液后，可以自行分散成微乳。
上述雙頭基脂質(zhì)前藥高度分散的傳遞系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳，如果含有特殊材料，可以獲得長(zhǎng)循環(huán)性、pH敏感性、溫度敏感性、光敏感性、超聲敏感性、輻射敏感性、磁靶向、主動(dòng)靶向等效果。
除了上述可以方便地得到的雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)外，本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)由于本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥的特殊物理化學(xué)性質(zhì)，特別是具有兩親性時(shí)(此時(shí)可稱為雙頭基兩親前藥)，由它自身或加入適量添加劑后在水中可以發(fā)生分子自組裝，形成高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)。當(dāng)雙頭基脂質(zhì)前藥在水中根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特征可能發(fā)生分子自組裝形成高度分散的有序聚集體，例如單分子層、單分子層彎曲得到的泡囊和單分子層疊加得到的納米粒形式。有時(shí)為了幫助雙頭基脂質(zhì)前藥進(jìn)行分子自組裝或改善系統(tǒng)性質(zhì)，需加入一定量的添加劑。本發(fā)明首次設(shè)計(jì)并制備了由本發(fā)明中的雙頭基脂質(zhì)前藥組成或加入適量添加劑的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明中的由雙頭基脂質(zhì)前藥組成的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)的制備方法和脂質(zhì)體等高度分散系統(tǒng)的制備方法類似。通常是將雙頭基脂質(zhì)前藥溶于某種有機(jī)溶劑，根據(jù)需要可以加入適當(dāng)添加劑，然后進(jìn)行分散。具體制備方法可選自薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、復(fù)乳法等。在某些情況下，添加劑不是必需的，此時(shí)傳遞系統(tǒng)全部由雙頭基脂質(zhì)前藥組成。在某些情況下，單獨(dú)用雙頭基脂質(zhì)前藥不能形成很好的高度分散粒子，或需要調(diào)節(jié)自組裝傳遞系統(tǒng)的某些物理化學(xué)性質(zhì)，此時(shí)需要加入適當(dāng)添加劑，幫助其形成有序結(jié)構(gòu)或改善系統(tǒng)性質(zhì)。是否需要加入添加劑根據(jù)雙頭基脂質(zhì)前藥的物理化學(xué)性質(zhì)和所要達(dá)到的目標(biāo)決定，一般可以通過預(yù)實(shí)驗(yàn)來推斷。
本發(fā)明中的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)中雙頭基脂質(zhì)前藥占全部組成成分的分子摩爾比例為50～100％，優(yōu)選的是70～100％，更優(yōu)選的是85～100％，其余成分為添加劑。添加劑可以選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。脂質(zhì)分子又可選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、膽固醇。脂肪酸包括單羧基脂肪酸和雙羧基脂肪酸(脂肪二酸)；脂肪醇也包括單羥基脂肪醇和雙羥基脂肪醇(脂肪二醇)；脂肪醇也包括單胺基脂肪胺和雙胺基脂肪胺(脂肪二胺)；它們的脂肪鏈可為6～32個(gè)碳原子長(zhǎng)度。表面活性劑可選自陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、天然表面活性劑，優(yōu)選自膽酸鹽、去氧膽酸鹽、磷脂、多元醇酯類表面活性劑、聚氧乙烯類表面活性劑、聚乙二醇脂質(zhì)衍生物、多糖脂質(zhì)衍生物、聚氨基酸脂質(zhì)衍生物、膽固醇琥珀酸單酯、雙頭基兩親分子表面活性劑。磷脂包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。合成磷脂又包括修飾的磷脂如聚乙二醇衍生化的磷脂、連接單克隆抗體的磷脂。多元醇酯類表面活性劑優(yōu)選的是失水山梨醇脂肪酸酯，具體如司盤60、司盤40、司盤20。聚氧乙烯類表面活性劑優(yōu)選的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(也稱泊洛沙姆)，聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪醇醚，具體如泊洛沙姆P188、吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、芐澤35、芐澤58。
雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)包括自組裝傳遞系統(tǒng)，如果雙頭基脂質(zhì)前藥分子本身含有、傳遞系統(tǒng)處方組成中具有或傳遞系統(tǒng)表面吸附有高度親水的分子或分子片斷，便可在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境形成親水性保護(hù)層，進(jìn)而阻滯粒子間的聚合或在體內(nèi)阻滯調(diào)理化作用而獲得長(zhǎng)循環(huán)效果。常用的親水性分子或分子片斷是聚乙二醇(PEG)、多糖、聚氨基酸。在本發(fā)明中可以采用添加聚乙二醇衍生化的磷脂、聚氧乙烯類表面活性劑、聚乙二醇脂質(zhì)衍生物、多糖脂質(zhì)衍生物、聚氨基酸脂質(zhì)衍生物、聚乙二醇型雙頭基兩親分子等材料的方法制備得到表面親水的雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)包括其自組裝傳遞系統(tǒng)。
上述制備雙頭基脂質(zhì)前藥的高度分散的傳遞系統(tǒng)的方法不經(jīng)改變或經(jīng)過稍微調(diào)整后，都可適用于雙頭基脂質(zhì)前藥的鹽。


圖1.十五碳二酸雙齊多夫定酯自組裝傳遞系統(tǒng)的透射電鏡照片。
圖2.雙琥珀酰阿昔洛韋十二烷二酯自組裝傳遞系統(tǒng)的透射電鏡照片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.雙琥珀酰阿昔洛韋十二烷二酯 本品是十二烷二醇兩端羥基分別與琥珀酰阿昔洛韋的羧基連接，英文名disuccinylacyclovir dodecanediol ester，簡(jiǎn)稱DSAD，標(biāo)準(zhǔn)名succinic acid 12-{3-[2-(2-amino-6-oxo-1，6-dihydro-purin-9-ylmethoxy)-ethoxycarbonyl]-propanoyloxy}-dodecyl ester，中文全稱為琥珀酸12-[3-[2-(2-氨基-6-氧-1，6-二氫嘌呤-9-基甲氧)-乙氧羰基]-丙酰氧基]-十二烷基酯，分子式為C36H52N10O12，分子量817。取阿昔洛韋(4.5g，0.02mol)、琥珀酸酐(10g，0.1mol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.244g，2mmol)，加入100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮?dú)?，密閉，室溫反應(yīng)2天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入冰水中，得白色混懸液，用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，抽濾，水洗滌，干燥，得到琥珀酰阿昔洛韋(SACV，C12H15N5O6)。1H NMR數(shù)據(jù)2.61(4H，OCCH2CH2CO)，3.75(2H，CH2OCO)，4.22(2H，OCH2)，5.40(2H，NCH2O)，6.86(3H，NH2，COOH)，7.76(1H，NCHN)，10.59(1H，OCNHC)。元素分析值C(44.22％)，H(4.68％)，N(21.69％)，理論值C(44.31％)，H(4.65％)，N(21.53％)。其它雙羧基脂肪酰阿昔洛韋如馬來酰阿昔洛韋、富馬酰阿昔洛韋、戊二酰阿昔洛韋、天冬酰阿昔洛韋、谷氨酰阿昔洛韋的合成步驟與琥珀酰阿昔洛韋相近。
取SACV(1.6g，5mmol)，十二烷二醇(3.1g，15mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，1.1g，5.5mmol)，加入30ml DMF，密閉，室溫?cái)嚢?天，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，得到DSAD。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)10.59(H，CONHCO)，6.41(4H，2NH2)，5.35(4H，2NCH2)，4.08(4H，2NCH2OCH2)，3.78(4H，2CH2OCO)，1.28～1.30(16H，(CH2)8)。元素分析值C(53.02％)，H(6.75％)，N(16.96％)，理論值C(52.93％)，H(6.42％)，N(17.15％)。
雙琥珀酰阿昔洛韋十二烷二酯(DSAD)也可以制備成堿式鹽，如它的鈉鹽(DSAD-Na)，分子式C36H50N10O12Na2。取DSAD(0.817g，1mmol)溶于5ml氯仿，加入含1mmol NaOH的甲醇溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到DSAD-Na。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。其它堿鹽如鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽制備方法相近。DSAD也可以制備成酸式鹽，如它的乙酸鹽，分子式C40H60N10O16。取DSAD(0.817g，1mmol)溶于5ml氯仿，加入含1mmol乙酸的丙酮溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，異丙醇重結(jié)晶，得到C40H60N10O16。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。DSAD的其它酸式鹽如甲酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽制備方法與乙酸鹽相近。
與DSAD結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈的長(zhǎng)度和間隔基，它們的合成步驟與之相近。將藥物基團(tuán)換為其它核苷類似物，如更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用類似的合成方法。對(duì)于某些雙頭基脂質(zhì)前藥還可以制備成鹽。
實(shí)施例2.十五碳二酸雙齊多夫定酯 本品是十五碳二酸兩端羧基分別與齊多夫定羥基連接，英文名pentadecanedioic aciddi-zidovudine ester，簡(jiǎn)稱PDZ，標(biāo)準(zhǔn)名為pentadecanedioic acid bis-[3-azido-5-(5-methyl-2，4-dioxo-3，4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-tetrahydro-furan-2-ylmethyl]ester，中文名為十五碳二酸二-[3-疊氮-5-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氫-2H-1-嘧啶基)-四氫-呋喃-2-甲基]酯，分子式C35H50N10O10，分子量771。取十五碳二酸(2.7g，10mmol)加20ml二氯甲烷和5ml二氯亞砜，加熱回流3h，蒸干溶劑即得十五碳二酰氯(PDC)。取齊多夫定(AZT，4.45g，16.7mmol)，加30ml二氯甲烷和4ml Et3N溶解，加入PDC的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)2h，過濾，減壓蒸干得半固體，硅膠柱分離純化得PDZ。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)9.02(2H，2NH)，7.26(2H，2AZT-pyrimidine-CH)，2.18～2.50(8H，2CH2CO，2CHCH2CH)，1.94(6H，2CH3)，1.62～1.66(4H，2CH2CH2CO)，1.23～1.28(18H，(CH2)9)。元素分析值C(54.22％)，H(6.93％)，N(18.28％)，理論值C(54.54％)，H(6.54％)，N(18.17％)。
與PDZ結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈的長(zhǎng)度和間隔基，它們的合成步驟與之相近。將藥物基團(tuán)換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用類似的合成方法。
實(shí)施例3.貝那普利琥珀酰肼屈嗪十六烷二酯 本品是十六烷二醇兩端羥基分別與貝那普利和琥珀酰肼屈嗪的羧基連接，英文名benazepril succinyl hydralazine hexadecanediol ester(簡(jiǎn)稱BSHH)，標(biāo)準(zhǔn)名為ethyl 2-[(2-oxo-1-{2-oxo-2-[(16-{[4-oxo-4-(2-phthalazin-1-ylhydrazino)butanoyl]oxy}hexadecyl)oxy]ethyl}-2，3，4，5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl)amino]-4-phenyl butanoate，分子式C52H70N6O8，分子量907。與實(shí)施例1中SACV合成方法相近，合成得到琥珀酰肼屈嗪(SH)。取十六烷二醇(2.58g，10mmol)，DCC/DMAP適量，加入30ml DMF加熱溶解，滴加SH(0.26g，1mmol)的DMF溶液，遞加完畢后繼續(xù)攪拌10h，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用丙酮重結(jié)晶，并經(jīng)過硅膠柱分離，得到琥珀酰肼屈嗪十六烷二醇單酯(SHH，C28H44N4O4)。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。
取SHH(0.5g，1mmol)溶于THF，與貝那普利(1.27g，3mmol)的DMF溶液混合，加入適量DCC、DMAP，室溫反應(yīng)2天，過濾，濾液倒入15％NaCl水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，經(jīng)硅膠柱分離，得到BSHH。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)3.96(H，OCH2-1)，～1.27(24H，(CH2)12)，1.56(4H，CH2-2，15)，7.03(3H，hydralazine-NHNH，benazepril-NH)，9.33(H，hydralazine-N-CH-C)，7.89(H，hydralazine-CH-23)，7.73(H，hydralazine-CH-24)，7.49(H，hydralazine-CH-25)，7.38(H，hydralazine-CH-26)，2.41，2.81(4H，succinyl-(CH2)2)，4.49(2H，benazepril-OCOCH2)，4.18(2H，benazepril-CH2O)。元素分析值C(68.57％)，H(7.52％)，N(9.08％)，理論值C(68.85％)，H(7.78％)，N(9.26％)。
與BSHH結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈長(zhǎng)度或間隔基，它們的合成步驟與之相近。將藥物基團(tuán)換為其它普利類和屈嗪類藥物，如雙肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、卡托普利、依那普利、培垛普利，也都可以采用類似的合成方法。
實(shí)施例4.十六碳二酸雙胰島素酰胺 本品是十六碳二酸兩端羧基與胰島素B鏈中間的胺基連接，英文名hexadecanedioic aciddi-insulin amide，簡(jiǎn)稱HDI。先用特丁氧羰氧基(t-Boc)保護(hù)胰島素A鏈1位的谷氨酸氨基和B鏈29位的絲氨酸氨基。另外將十六碳二酸活化成十六碳二酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，再與前面的保護(hù)胰島素反應(yīng)，最后脫去保護(hù)基，得到HDI。結(jié)構(gòu)通過NMR和MS確定。
其它雙羧基脂肪酰取代的多肽或蛋白可通過類似反應(yīng)得到。
實(shí)施例5.甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯 本品是甲氨蝶呤和琥珀酰阿霉素羧基端與十二碳二酰聚乙二醇1500酯的羥基端連接，英文名methotrexate succinyl adriamycin decanedioicyl polyethylene glycol 1500 ester，簡(jiǎn)稱MSADP。取阿霉素(1.09g，2mmol)、琥珀酸酐(1g，10mmol)、DMAP適量，加入20ml DMF，密閉，室溫反應(yīng)1天，反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑，剩余液體倒入冰水中，得混懸液，再用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，過濾，水洗，濾渣干燥，得到琥珀酰阿霉素(SA，C31H33NO14)。十二碳二酰聚乙二醇1500可參考文獻(xiàn)中單頭基脂肪酰聚乙二醇的合成方法制備得到，主要包括羧基活化和酯化步驟。取十二碳二酰聚乙二醇1500(1.7g，～1mmol)，DCC(0.103g，0.5mmol)，DMAP適量加入10ml DMF加熱溶解，遞加SA(0.322g，0.5mmol)的DMF溶液，遞加完畢后繼續(xù)攪拌5h，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用丙酮重結(jié)晶，經(jīng)硅膠柱分離，得到琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500單酯(SADP)。取SADP(0.47g，～0.2mmol)溶于THF，與甲氨蝶呤(MXT，0.227g，0.5mmol)的DMF溶液混合，加入適量DCC、DMAP，室溫反應(yīng)2天，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，并經(jīng)硅膠柱分離，得到MSADP。結(jié)構(gòu)通過NMR、MS確定。
其它與MSADP結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈長(zhǎng)度或采用不同聚合度的PEG的甲氨蝶呤和阿霉素雙頭基脂質(zhì)前藥分子，都可以參考本方法制備。
實(shí)施例6.琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯 本品是青蒿琥酯(琥珀酰青蒿素)和谷氨酰苯芴醇羧基端與十六烷二醇羥基端連接，英文名artesunate glutamyl lumefantrine hexadecanediol ester(簡(jiǎn)稱AGLH)，標(biāo)準(zhǔn)名5-{2-(dibutylamino)-1-[(9Z)-2，7-dichloro-9-(4-chlorobenzylidene)-9H-fluoren-4-yl]ethyl}1-(16-{[3-({[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-trimethyldecahydro-3，12-epoxy[1，2]dioxepino[4，3-i]isochromen-10-yl]carbonyl}oxy)propanoyl]oxy}hexadecyl)glutamate，分子式為C70H97Cl3N2O12，分子量1265。取苯芴醇(0.529g，1mmol)、谷氨酸(0.735g，5mmol)、DCC/DMAP適量，加入10ml DMSO，密閉，加熱反應(yīng)18h，反應(yīng)液倒入冰水中，得混懸液，抽濾，濾渣干燥，得到谷氨酰苯芴醇(GL，C35H39Cl3N2O4)。取十六烷二醇(1.29g，5mmol)，DCC(0.206g，1mmol)，DMAP適量加入15ml THF，加熱溶解，遞加GL(0.658g，1mmol)的DMSO溶液，遞加完畢后繼續(xù)攪拌2h，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用乙醇重結(jié)晶，并經(jīng)硅膠柱分離，得到谷氨酰苯芴醇十六烷二醇單酯(GLH)。取GLH(0.9g，1mmol)溶于THF，與青蒿琥酯(0.768g，2mmol)的THF溶液混合，加入適量DCC/DMAP，室溫反應(yīng)2天，過濾，濾液倒入15％NaCl水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，并經(jīng)硅膠柱分離，得到AGLH。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)0.88(6H，lumefantrine-2CH3)，0.96(3H，artesunate-cyclohexane-CH3)，1.09(3H，artesunate-tetrahydropyran-CH3)，1.27(24H，12CH2)，1.42(3H，artesunate-CH3)，6.39(H，lumefantrine-OCH)，5.08(H，lumefantrine-H-31)，8.10(H，artesunate-H-43)，7.91(H，artesunate-H-52)，4.10(2H，glutamyl-NH2)。元素分析值C(66.95％)，H(7.66％)，Cl(8.10％)，N(1.91％)，理論值C(66.47％)，H(7.73％)，Cl(8.41％)，N(2.21％)。
其它與AGLH結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈長(zhǎng)度或間隔基(如天冬酰、琥珀酰、馬來酰)的青蒿琥酯和苯芴醇雙頭基脂質(zhì)前藥分子，都可以參考本方法制備。
實(shí)施例7.二十四碳二酸奧司他韋利巴韋林酯 本品是二十四碳二酸羧基端與奧司他韋氨基端以及利巴韋林羥基端連接，英文名tetracosanedioic acid oseltamivir ribavirin ester，簡(jiǎn)稱TOR，標(biāo)準(zhǔn)名1-[5-O-(24-{[(1R，5S，6S)-6-(acetylamino)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(1-ethylpropoxy)cyclohex-3-en-1-yl]amino}-24-oxotetracosaoyl)-b-D-ribofuranosyl]-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide，分子式C48H82N6O11，分子量919。取二十四碳二酸(2g，5mmol)，DCC/DMAP適量加入25ml THF和10ml DMF混合溶劑中，加熱溶解，滴加奧司他韋(0.312g，1mmol)的DMSO溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌5h，過濾，濾液倒入水中，過濾，濾渣干燥，用乙醇重結(jié)晶，并經(jīng)硅膠柱分離，得到二十四碳二酸奧司他韋單酯(TO)。取TO(0.7g，1mmol)溶于THF，與利巴韋林(0.5g，2mmol)的DMF溶液混合，加入適量DCC/DMAP，室溫反應(yīng)18h，過濾，濾液倒入15％NaCl水溶液中，過濾，濾渣干燥，用丙酮重結(jié)晶，并經(jīng)硅膠柱分離，得到TOR。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)0.86(6H，oseltamivir-2CH3)，1.24-1.39(40H，20CH2)，1.90(3H，oseltamivir-NCOCH3)，7.69(2H，ribavirin-NH2)，8.88(H，ribavirin-NCHN)。元素分析值C(62.34％)，H(8.58％)，N(9.46％)，理論值C(62.72％)，H(8.99％)，N(9.14％)。
其它與TOR結(jié)構(gòu)相似的分子，如不同長(zhǎng)度脂肪鏈的奧司他韋和利巴韋林雙頭基脂質(zhì)前藥分子，都可以參考本方法制備。
實(shí)施例8.琥珀酰齊多夫定-12-氧-十二酸去羥肌苷酯 本品是ω-羥基十二酸的羥基端和羧基端分別與琥珀酰齊多夫定和去羥肌苷連接。英文名succinyl zidovudine 12-oxy-dodecanic acid didanosine ester，簡(jiǎn)稱SZODD，標(biāo)準(zhǔn)名1-[2，3-dideoxy-5-O-{4-[(12-{[5-(6-hydroxy-4，5-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methoxy}-12-oxododecyl)oxy]-4-oxobutanoyl}-3-(2λ5-triaz-1-en-2-yn-1-yl)pentofuranosyl]-5-methylpyrimidine-2，4(1H，3H)-dione，分子式C36H51N9O11，分子量786。與實(shí)施例1中SACV合成類似，合成得到琥珀酰齊多夫定(SAZT)。取ω-羥基十二酸(0.2g，1mmol)，SAZT(0.7g，2mmol)，DMAP和DCC適量，溶于DMF/THF混合溶劑，密閉，室溫反應(yīng)24h，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用冰醋酸∶氯仿(1∶5)重結(jié)晶，得到琥珀酰齊多夫定-12-氧-十二酸(SZOD)。取SZOD(0.28g，0.5mmol)，去羥肌苷(0.476g，2mmol)，DMAP和DCC適量，溶于DMF/THF混合溶劑，密閉，室溫反應(yīng)2天，過濾，濾液倒入15％NaCl水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，得到SZODD。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)11.29(H，zidovudine-CONHCO)，9.94(H，didanosine-OH)，8.59(H，didanosine-N＝CHN)，7.64(H，didanosine-NCH＝N)，6.29(H，zidovudine-OCHN)，5.45(H，didanosine-NCH(C)N)，4.90(H，CCHC＝N)，3.94(2H，OCH2)，2.77(2H，zidovudine-CH2)，2.63，2.46(4H，COCH2CH2CO)，2.33(4H，2CH2CO)，1.80(3H，CH3)，1.28～1.54(18H，(CH2)9)。元素分析值C(55.23％)，H(6.87％)，N(16.31％)，理論值C(55.02％)，H(6.54％)，N(16.04％)。
與SZODD結(jié)構(gòu)相似的分子，如琥珀酰齊多夫定-22-氧-二十二酸去羥肌苷酯，馬來酰齊多夫定-6-氧-己酸去羥肌苷酯合成步驟與之相近。將藥物基團(tuán)換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用類似的合成方法。
實(shí)施例9.雙谷氨酰洛伐他汀十五碳二酰聚乙二醇200酯 本品是十五碳二酰聚乙二醇200兩端羥基分別與谷氨酰洛伐他汀羧基端連接。英文名diglutamyl lovastatin pentadecanedioicyl polyethylene glycol 200 ester，簡(jiǎn)稱DGLPP，分子式可寫成C91H146N2O26，分子量約為1684。取十五碳二酸(2.7g，10mmol)，20ml二氯亞砜，加熱回流1h，減壓蒸干，加PEG200(4.4g，22mmol)，0.4ml Et3N，加入50ml二氯甲烷，室溫?cái)嚢?h，過濾，減壓蒸干，得十五碳二酰聚乙二醇200(PP)。取洛伐他汀(0.4g，1mmol)，谷氨酸(0.74g，5mmol)，DCC(0.2g，1mol)，加10ml二氯甲烷，冰浴反應(yīng)12h，過濾，濾液倒入冰水中，用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)至pH4.5，過濾得到谷氨酰洛伐他汀(GL)。取GL(0.53g，1mmol)，DCC和DMAP適量，PP(0.65g，1mmol)，用THF/DMF混合溶劑，室溫?cái)嚢?天，過濾，濾液倒入飽和NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，異丙醇重結(jié)晶，硅膠柱分離純化得到DGLPP。1H NMR數(shù)據(jù)4.10(4H，2NH2)，4.35，3.60(32H，8OCH2CH2O)，3.18(2H，2CHNH2)，2.26(4H，2CH2CO)，1.28～1.57(22H，(CH2)11)。
實(shí)施例10.雙布洛芬十五碳二酰PEG200酯 本品是十五碳二酰PEG200兩端羥基與布洛芬羧基連接，英文名di-ibuprofenpentadecanedioicyl polyethylene glycol 200ester，簡(jiǎn)稱DIPP，化學(xué)名bis[14-(4-isobutylphenyl)-13-oxo-3，6，9，12-tetraoxapentadec-1-yl]pentadecanedioate，分子式可寫成C57H92O14，分子量約為1001。取布洛芬(0.9g，2.2mmol)，DCC和DMAP適量，十五碳二酰PEG200(同實(shí)施例9制備，0.65g，1mmol)，DMF做溶劑，室溫反應(yīng)12h，過濾，濾液倒入NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶，經(jīng)硅膠柱分離純化得到DIPP。1H NMR數(shù)據(jù)4.08(4H，2COOCH2)4.05(4H，2CH2OCOCHCH3)，3.60(16H，2(OCH2CH2OCH2CH2O))，3.56(2H，2OCHCH3)2.46(4H，2CH2CH(CH3)2)，2.30(4H，2CH2CO)，1.85(2H，2CH(CH)3)，1.25～1.58(16H，(CH2)8)。與DIPP結(jié)構(gòu)類似的分子，如更換脂肪鏈長(zhǎng)度或PEG聚合度，合成步驟與之類似，。
實(shí)施例11.青霉素克拉維酸二十二烷二酯 本品是二十二烷二醇兩端分別與青霉素羧基和克拉維酸羧基連接，英文名是benzylpenicillin clavulanic acid docosanediol ester，簡(jiǎn)稱BCD，標(biāo)準(zhǔn)名是22-[({3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl}carbonyl)oxy]docosyl(3E)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate，分子式C46H69N3O95，分子量為840。青霉素(3.34g，11mmol)，二十二烷二醇(3.4g，10mmol)，DCC/DMAP適量，加DMF/THF(1∶1)50ml，室溫?cái)嚢?天，過濾，濾液倒入水中，過濾，干燥，得青霉素二十二烷二醇單酯(BD)。取BD(3.2g，5mmol)，克拉維酸(2.2g，11mmol)，加DMF/THF(1∶1)30ml，室溫反應(yīng)12h，過濾，濾液倒入NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，乙醇重結(jié)晶。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)4.38(H，NH)，4.07，4.09(4H，2COOCH2)，3.64(2H，CH2CO)，1.43，1.46(6H，C(CH3)2)，1.27～1.61(40H，(CH2)20)。元素分析值C(65.55％)，H(8.10％)，N(5.21％)，S(3.44％)，理論值C(65.76％)，H(8.28％)，N(5.00％)，S(3.82％)。其它抗生素的雙頭基脂質(zhì)前藥的合成與BCD相近。
實(shí)施例12.諾氟沙星-12-氧-十二酸甲硝唑酯 本品是ω-羥基十二酸的羥基端和羧基端分別與諾氟沙星和甲硝唑連接，英文名是norfloxacin 12-oxy-dodecanicyl metronidazole ester，簡(jiǎn)稱NODM，標(biāo)準(zhǔn)名為12-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-12-oxododecyl-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylate，分子式C34H47FN6O7，分子量671。ω-羥基十二酸(2g，10mmol)，加二氯甲烷10ml，二氯亞砜0.5ml，加熱回流0.5h，減壓蒸干溶劑得ω-羥基十二酰氯，加入適量二氯甲烷和甲硝唑(2g，10mmol)，1.6ml Et3N，冰浴反應(yīng)2h，過濾，減壓蒸干溶劑，得ω-羥基十二酰甲硝唑酯(ODM)，繼續(xù)加入諾氟沙星(3.5g，11mmol)，DCC/DMAP適量，加30ml DMF，室溫反應(yīng)12h，過濾，濾液倒入NaHCO3水溶液中，過濾，濾渣干燥，用異丙醇重結(jié)晶。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)8.08(1H，C＝CHN)，4.52，4.50(4H，NCH2CH2O)，4.47(2H，CH3CH2)，4.18(2H，CH2OCO)，4.07(1H，NH)，2.51(3H，N＝CCH3)，2.29(2H，OCOCH2)，1.26～1.52(18H，(CH2)9)。
實(shí)施例13.己二磷酰雙齊多夫定酯 本品是己二磷酰基兩端分別與齊多夫定羥基連接，英文名hexanediol phosphyldi-zidovudine，簡(jiǎn)稱HPDZ，分子式C26H38N10O14P2，分子量777。取POCl3(2.2ml)，己二醇(0.118g，1mmol)，加20ml二氯甲烷，冰浴反應(yīng)10h，得到己二磷酰氯(HPC)。取齊多夫定(0.255g，1mmol)，0.4ml Et3N，加二氯甲烷20ml和HPC的二氯甲烷溶液，冰浴反應(yīng)，過濾，減壓除去大部分溶劑，水洗滌多次，有機(jī)相蒸干得半固體，經(jīng)硅膠柱分離純化得到HPDZ。TLC顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR數(shù)據(jù)11.29(2H，2NH)，4.38(4H，2CH2O)4.15，4.22(4H，2OCH2)，1.80(6H，2CH3)。
與HPDZ結(jié)構(gòu)相似的分子，如改變脂肪鏈長(zhǎng)度，或?qū)⑺幬锘鶊F(tuán)換為其它核苷類似物，如阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬乃洛韋、病毒唑、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他賓、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韋、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷，都可以采用類似的合成方法。
實(shí)施例14.十二碳二胺四氫-2H-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮異煙肼 本品是十二碳二胺兩端胺基通過成環(huán)反應(yīng)與異煙肼連接，英文名N，N′-[dodecane-1，12-diylbis(6-thioxo-1，3，5-thiadiazinane-5，3-diyl)]diisonicotinamide，簡(jiǎn)稱DTHTI，分子式C30H42N8O2S4，分子量675。取十二碳二胺(2g，10mmol)加入5.6ml KOH溶液(20mmol，20％)，攪拌片刻，滴加5ml CS2，反應(yīng)4h，加入甲醛44mmol，反應(yīng)2h，將反應(yīng)液滴加入異煙肼(2.74g，20mmol)的PBS(5ml)/乙醇(10ml)混合溶液中反應(yīng)6h，加入5％鹽酸5ml反應(yīng)1h，過濾，濾渣用氯仿/甲醇重結(jié)晶。
實(shí)施例15.谷氨酰異煙肼對(duì)氨基水楊酸十二烷二酯 本品是十二烷二醇兩端羥基分別與谷氨酰異煙肼羧基和對(duì)氨基水楊酸羧基連接，英文名glutamyl isoniazid aminosalicylic acid dodecanediol ester，簡(jiǎn)稱GIASD，分子式C30H43N5O7，分子量586。與實(shí)施例6中谷氨酰苯芴醇合成類似，先合成得到谷氨酰異煙肼(GI)，然后GI先和十二烷二醇生成單酯，后者再與對(duì)氨基水楊酸生成雙酯(GIASD)。1H NMR數(shù)據(jù)8.69(2H，isoniazid-CH-N-CH)，7.61(2H，isoniazid-2CH)，7.52，6.45(2H，AS-2CH)，6.87(7H，2NH，2NH2，OH)，6.05(H，AS-H2NCCHCOH)，4.34(2H，CH2OCO)，4.03(2H，CH2OCO)。
實(shí)施例16.十五碳二酸雙納洛酮酯 本品是十五碳二酸分子兩端羧基分別與納洛酮羥基連接，英文化學(xué)名pentadecanedioicacid di-naloxone ester，簡(jiǎn)稱PDN，標(biāo)準(zhǔn)名(5a)-17-allyl-14-hydroxy-6-oxo-4，5-epoxymorphinan-3-yl(5b，9a，13a，14a)-17-allyl-14-hydroxy-6-oxo-4，5-epoxymorphinan-3-yl pentadecanedioate-(5a)-17-allyl-3，14-dihydroxy-4，5-epoxymorphinan-6-one(1∶1)，分子式C53H66N2O10，分子量891。取十五碳二酸(5.1g，20mmol)和乙酸酐(3.78ml，40mmol)，回流10h，除去多余反應(yīng)物，得十五碳二酸酐。取酸酐(1.5g，6mmol)、納洛酮(1.3g，4mmol)、DMAP適量溶于20ml DMF/THF(1∶1)，加熱反應(yīng)2天，減壓除大部分溶劑，剩余液體倒入15％NaCl水溶液中，過濾，濾渣干燥后用異丙醇重結(jié)晶，得PND。1H NMR數(shù)據(jù)6.81(2H，2CH-18，42)，6.72(2H，2CH-14，38)，5.20(2H，2OH)，4.73(2H，2OCHCO)，2.56(4H，OCCH2)。元素分析值C(71.23％)，H(7.51％)，N(2.97％)，理論值C(71.44％)，H(7.47％)，N(3.14％)。
實(shí)施例17.雙琥珀酰阿托品己二酯 本品是己二醇兩端羥基分別與琥珀酰阿托品羧基連接，英文名di-succinyl atropinehexanediol ester，簡(jiǎn)稱DSAH，標(biāo)準(zhǔn)名bis[(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]5，8，17，20-tetraoxo-2，23-diphenyl-4，9，16，21-tetraoxatetracosane-1，24-dioate，分子式C48H64N2O12，分子量861。與實(shí)施例1中琥珀酰阿昔洛韋類似，合成得到琥珀酰阿托品(SA)，然后與己二醇酯化反應(yīng)得到DSAH。1H NMR數(shù)據(jù)～7.3(10H，bezene-CH)，5.03(2H，CH)，2.48，2.59(8H，succinyl-4CH2)。元素分析值C(66.65％)，H(7.51％)，N(3.01％)，理論值C(66.96％)，H(7.49％)，N(3.25％)。
實(shí)施例18.雙天冬酰去甲腎上腺素十二碳二酰聚乙二醇200酯 本品是十二碳二酰PEG200兩端羥基與天冬酰去甲腎上腺素羧基連接，英文名di-aspartylnoradrenaline dodecanedioicyl polyethylene glycol 200 ester，簡(jiǎn)稱DANDP，分子式可寫成C52H82N4O22，分子量約為1115。與實(shí)施例6中谷氨酰苯芴醇合成類似，先合成天冬酰去甲腎上腺素，再與十二碳二酰PEG200反應(yīng)成DANDP。
實(shí)施例19.琥珀酰普萘洛爾呋喃苯胺酸十二碳二酰聚乙二醇1500酯 本品是十二碳二酰聚乙二醇1500兩端羥基分別與琥珀酰普萘洛爾、呋喃苯胺酸的羧基連接，英文名succinyl propranolol furosemide dodecanedioicyl polyethylene glycol 1500 ester，簡(jiǎn)稱SPFDP，分子量約為4400。參考前實(shí)施例，先合成琥珀酰普萘洛爾(SP)和十二碳二酰聚乙二醇1500酯(DP)，然后DP分別與SP和呋喃苯胺酸反應(yīng)得到SPFDP。
實(shí)施例20.二十四碳二酸奧司他韋利巴韋林酯脂質(zhì)體取二十四碳二酸奧司他韋利巴韋林酯(TOR，10mg)、大豆磷脂(100mg)于300ml燒瓶中，用25ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在60℃超聲，直至得到均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子直徑小于1微米，即為TOR脂質(zhì)體。
實(shí)施例21.二十四碳二酸奧司他韋利巴韋林酯長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備取二十四碳二酸奧司他韋利巴韋林酯(TOR，20mg)、大豆磷脂(150mg)、PEG化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)(10mg)于燒瓶中，用30ml氯仿∶異丙醚(1∶1)溶解，加入適量蒸餾水，超聲使其成為乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，加入少量水，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，凝膠態(tài)物質(zhì)脫落并分散成均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子直徑小于1微米，即為TOR長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
實(shí)施例22.青霉素克拉維酸二十二烷二酯非離子表面活性劑泡囊取青霉素克拉維酸二十二烷二酯(BCD，20mg)、司盤60(100mg)于300ml燒瓶中，用30ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在50℃超聲，直至得到BCD非離子表面活性劑泡囊的均勻混懸液，激光散射粒度分析儀檢測(cè)，平均粒徑為450納米。
實(shí)施例23.甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯固體脂質(zhì)納米粒取甲氨蝶呤琥珀酰阿霉素十二碳二酰聚乙二醇1500酯(MSADP，200mg)、單硬脂酸甘油酯(1g)、吐溫80(0.03g)于燒杯中加熱至80℃，逐漸加入含十二烷基硫酸鈉(10mg)的80℃水(10ml)，保持溫度不變，呈透明液體。再將其用注射器注入到高速攪拌的0℃水中，呈透明液體。TEM顯示多為100納米以下的粒子。該MSADP固體脂質(zhì)納米?；鞈乙嚎沙胤胖?0天未見沉淀析出。該固體脂質(zhì)納米?；鞈乙禾砑舆m當(dāng)保護(hù)劑后凍干成固體粉末，臨用前加入水，振搖即成MSADP固體脂質(zhì)納米粒混懸液。
實(shí)施例24.琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯微乳取琥珀酰青蒿素谷氨酰苯芴醇十六烷二酯(AGLH，30mg)溶于3ml乙醇，并與2ml丙二醇、0.4g三甘油癸酸酯、0.6g聚氧乙烯氫化蓖麻油混合，然后在攪拌下滴入5ml水中，形成透明溶液，即為AGLH微乳。
實(shí)施例25.十五碳二酸雙齊多夫定酯自組裝傳遞系統(tǒng)取十五碳二酸雙齊多夫定酯(PDZ)的甲醇溶液(5％，w/w)，用注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機(jī)溶劑，加熱條件下可濃縮，產(chǎn)品負(fù)染法透射電鏡觀察，為球型泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑為150nm左右，即為PDZ自組裝傳遞系統(tǒng)(見說明書附圖1)。減壓蒸發(fā)可除去有機(jī)溶劑。
實(shí)施例26.雙琥珀酰阿昔洛韋十二烷二酯自組裝傳遞系統(tǒng)取雙琥珀酰阿昔洛韋十二烷二酯(DSAD)(5％，w/w)和泊洛沙姆P188(0.5％，w/w)的四氫呋喃溶液，用注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機(jī)溶劑，加熱條件下可濃縮，產(chǎn)品負(fù)染法透射電鏡觀察，為球型泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑大部分小于200nm，即為DSAD自組裝傳遞系統(tǒng)(見說明書附圖2)。減壓蒸發(fā)可除去有機(jī)溶劑。
實(shí)施例27.十五碳二酸雙納洛酮酯自組裝傳遞系統(tǒng)取十五碳二酸雙納洛酮酯(PDN，50mg)和實(shí)施例10中的十五碳二酰PEG200(20mg)，加熱溶于3ml異丙醇中，緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，透射電鏡觀察，為球型泡囊結(jié)構(gòu)，粒徑小于1微米，即為PDN自組裝傳遞系統(tǒng)。
權(quán)利要求
1.一種雙頭基脂質(zhì)前藥，其特征是雙頭基脂質(zhì)前藥的結(jié)構(gòu)為D1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2并且滿足(1)D1和D2是藥物基團(tuán)；(2)R是6～32個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪鏈；(3)L1和L2選自無機(jī)?；?～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪基團(tuán)、親水性基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，D1、D2、L1、L2和R之間以酯鍵或酰胺鍵連接。
3.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，L1和L2選自磷?；?、膦?；?、硫?；?～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的脂肪?；?～7個(gè)碳原子長(zhǎng)度的雙羧基氨基酸?；?、OCH2CH2(OCH2CH2)nO基或這些基團(tuán)的組合，其中OCH2CH2(OCH2CH2)nO基的n的范圍在2～50。
4.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子結(jié)構(gòu)中含有羥基、胺基或羧基。
5.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子為極性分子藥物。
6.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子在水中的溶解度大于0.01mg/ml。
7.如權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥，其中D1和D2的原型分子選自抗癌藥物、抗病毒藥物、抗分枝桿菌藥物、抗瘧藥。
8.一種高度分散的傳遞系統(tǒng)，其特征是它由權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥組成，選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。
9.如權(quán)利要求8的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子組成中權(quán)利要求1的雙頭基脂質(zhì)前藥占全部組成成分的分子摩爾比例為50～100％，其余成分為添加劑。
10.如權(quán)利要求9的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中的添加劑選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙頭基脂質(zhì)前藥，其特征是雙頭基脂質(zhì)前藥的結(jié)構(gòu)為D
文檔編號(hào)A61K47/48GK1876187SQ20061007665
公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者金義光, 佟麗, 齊寧寧, 陳書峰, 辛瑞, 陳大為 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所