專利名稱：：一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：頭孢地嗪鈉，中文異名頭孢地秦鈉，英文名CefodizimeSodium,化學(xué)名稱為(611，711)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式C2()H18N6Na207S4，分子量628.64,結(jié)構(gòu)式頭孢地嗪鈉是一種含亞氨甲基氨噻唑結(jié)構(gòu)的第三代頭孢菌素，1990年在曰本批準(zhǔn)上市，1997年我國批準(zhǔn)進(jìn)口其粉針劑，名稱為"莫敵"。本品對革蘭陽性菌和陰性菌及厭氧菌具有廣譜的殺菌作用，特別對鏈球菌屬，肺炎球菌、淋球菌、腸桿菌屬、嗜血菌屬等顯示強大的抗菌作用，同時該藥又具有免疫增強作用，對臨床各種感染的治療，特別是對免疫力低下的感染者具有良好的療效。臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。目前上市的頭孢地嗪鈉為無菌粉針劑，穩(wěn)定性較差，對溫度和光很不穩(wěn)定，復(fù)溶后出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，而且需陰涼處保存。因此，亟需提供一種對光、熱等高度穩(wěn)定、溶出迅速、易于吸收、服用方便的孢地嗪鈉制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真地研究，發(fā)現(xiàn)選用一定重量比的兩種或多種支持劑的組合、以及特定配比的蛋黃卵磷脂和膽固醇，按照本發(fā)明的方法，將頭孢地嗪鈉制成前體脂質(zhì)體，不僅可解決現(xiàn)有頭孢地嗪鈉制劑所存在的各種問題，還具有提高脂質(zhì)體的溶出，使其易于被人體吸收等優(yōu)點，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的一個目的是提供一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑，其包括頭孢地嗪鈉、蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和支持劑；或者其由這些組分組成。在一個實施方案中，本發(fā)明的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計的如下組分1-20份5-50份2-30份3-50份。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計的如頭孢地嗪鈉蛋黃卵磷脂膽固醇支持劑在一個實施方案中:下組分(或由其組成)頭孢地嗪鈉蛋黃卵磷脂膽固醇抗氧劑支持劑1-20份5隱50份2-30份0.5-20份3-50份。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計的如下組分(或由其組成)頭孢地嗪鈉5-15份蛋黃卵磷脂10-40份膽固醇5-10份抗氧劑1-10份支持劑5-40份。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體包括按重量份計的如下組分(或由其組成)頭孢地嗪鈉蛋黃卵磷脂10份30份8份5份20份。膽固醇抗氧劑支持劑在本發(fā)明中，所述支持劑可以選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、水解明膠中的兩種或多種；優(yōu)選重量比6:1的甘露醇和海藻糖的組合、重量比為3:2的葡萄糖和甘露醇的組合、重量比為l:1:2的山梨醇、乳糖和海藻糖的組合；最優(yōu)選重量比6:1的甘露醇和海藻糖的組合。在本發(fā)明中，所述抗氧劑可以選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、L-半胱氨酸、甲醛合亞硫酸氫鈉、谷胱甘肽、沒食子酸丙酯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優(yōu)選維生素E。本發(fā)明的另一個目的是提供一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體的制備方法，其包括如下步驟(1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢地嗪鈉溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入制得的空白脂質(zhì)體混懸液中，在50-6(TC的溫度下攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。在制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體之后，也可將其在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.025-0.2g(以頭孢地嗪計)。在上述制備方法中，頭孢地嗪鈉、蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑、支持劑的用量與本文提供的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體中給出的重量份含量相同，其中的有機溶劑、緩沖溶液、水的用量沒有特別的限制，只要能使其組分溶解，脂質(zhì)膜水化即可。在上述制備方法中，所述有機溶劑可以選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，即可以單獨使用一種或混合使用多種；優(yōu)選體積比為8:1的乙醇和苯甲醇的組合、體積比為2:3的乙醇和丙酮的組合、體積比為5:1:l的甲醇、丙酮和異丙醇的組合；最優(yōu)選體積比為8:l的乙醇和苯甲醇的組合。在上述制備方法中，緩沖溶液可以為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，緩沖液的pH值范圍為5.4-6.0。在優(yōu)選的實施方案中，在上述制備方法中，步驟(2)中，攪拌時間為20-40分鐘，可使磷脂膜完全水化，攪拌的轉(zhuǎn)速200-600r/min;高速勻質(zhì)乳化可采用組織搗碎機，轉(zhuǎn)速12000r/min;微孔濾膜可選用的孔徑為0.45um。在本發(fā)明的前體脂質(zhì)體的制備方法中，所采用的旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器，也稱為刮板薄膜蒸發(fā)器或機械攪拌薄膜蒸發(fā)器，本領(lǐng)域目前已知的這類薄膜蒸發(fā)器都可以用于本發(fā)明，例如可以采用無錫市雪浪發(fā)酵工程設(shè)備廠生產(chǎn)的LG2.5型離心式刮板薄膜蒸發(fā)器，也可以采用無錫市軍嶂制藥設(shè)備廠生產(chǎn)的LG-4型高效旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器等。在本文中，如果沒有特別的說明，含量或用量都以重量份計；如果沒有特別的說明，所采用的裝置、儀器、原料、物質(zhì)、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領(lǐng)域眾所周知的，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請的描述結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以獲得的。本發(fā)明提供的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察，在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標(biāo)均無明顯變化；在高溫40°C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標(biāo)沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指標(biāo)沒有明顯變化。對本發(fā)明提供的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑進(jìn)行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢査，均符合規(guī)定，安全性得到證明。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的頭孢地嗉鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點如下(1)頭孢地嗪鈉被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，極大地提高了穩(wěn)定性，干燥過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體的包封率不會降低；(2)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)選用兩種或多種支持劑的組合，特別是一定重量比的所述兩種支持劑的組合，與使用單一的支持劑相比，骨架性更好，干燥過程中，粉末粒度更好，更容易分裝，分裝后的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶更快；(4)在所述前體脂質(zhì)體的制備方法中，選用兩種或多種有機溶劑，特別是一定體積比的混和有機溶劑，與使用單一有機溶劑相比，溶解性能更好，溶解更快，更容易減壓蒸發(fā)除去；(5)采用常規(guī)的工藝設(shè)備即可制備，并且可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，并且該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本低。具體實施例方式本發(fā)明將采用如下具體實施例進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅僅是用于闡述的目的，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說明書的教導(dǎo)下，可以在不違背本發(fā)明的精神和主旨下，對本發(fā)明的實施方案作出多種修飾或改變，這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分頭孢地嗪鈉蛋黃卵磷脂膽固醇維生素E甘露醇25g75g20g12.5g42g制備工藝:(1)將75g蛋黃卵磷脂、20g膽固醇和12.5g維生素E溶于800ml體積比為8:1的乙醇和苯甲醇的混和溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.0枸櫞酸鹽緩沖溶液800ml，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45ym微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將25g頭孢地嗪鈉溶于300ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至5(TC并攪拌60分鐘，之后，加入42g甘露醇和7g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；-(4)將上述溶液噴霧干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。對比例1頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉25g蛋黃卵磷脂75g膽固醇20g維生素E12.5g甘露醇49g制備工藝(1)將75g蛋黃卵磷脂、20g膽固醇和12.5g維生素E溶于800ml苯甲醇的中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去苯甲醇，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.0枸櫞酸鹽緩沖溶液800ml，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45"m微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將25g頭孢地嗪鈉溶于300ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至5(TC并攪拌60分鐘，之后，加入49g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液噴霧干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。比較實施例1由于采用了混合溶劑和支持劑組合，得到的產(chǎn)品不僅溶解很快，容易減壓蒸發(fā)除去，干燥過程中粉末粒度好，而且容易分裝，分裝后的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶快；對比例1的產(chǎn)品不僅溶解慢，很難減壓蒸發(fā)除去，干燥過程中粉末粒度不均勻，致使含量分布不均勻，而且不易分裝，而且復(fù)溶不好。實施例2頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉50g蛋黃卵磷脂400g膽固醇50g沒食子酸丙酯10g甘露醇240g海藻糖40g制備工藝(1)將400g蛋黃卵磷脂、50g膽固醇和10g沒食子酸丙酯溶于1000ml體積比為2:3的乙醇和丙酮的混和溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇和丙酮，制得磷脂膜；(2)向磷脂膜中加入pH值5.6醋酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌40分鐘，轉(zhuǎn)速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45nm微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將50g頭孢地嗪鈉溶于300ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至6(TC并攪拌30分鐘，之后，再加入240g甘露醇和40g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。(5)將制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.05g(以頭孢地嗪計)。對比例2頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉蛋黃卵磷脂膽固醇50g400g50g10g280g沒食子酸丙酯海藻糖制備工藝:(1)將400g蛋黃卵磷脂、50g膽固醇和lOg沒食子酸丙酯溶于1000ml乙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇，制得磷脂膜；(2)向磷脂膜中加入pH值5.6醋酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌40分鐘，轉(zhuǎn)速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45Um微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將50g頭孢地嗪鈉溶于300ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至60"C并攪拌30分鐘，之后，再加入280g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。(5)將制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.05g(以頭孢地嗪計)。比較實施例2由于采用了混合溶劑和支持劑的組合，得到的產(chǎn)品不僅溶解很快，容易減壓蒸發(fā)除去，冷凍干燥過程中骨架性好，而且容易分裝，分裝后的脂質(zhì)體制劑復(fù)溶快；對比例2的產(chǎn)品不僅溶解慢，很難減壓蒸發(fā)除去，冷凍干燥過程中出現(xiàn)蜂窩狀現(xiàn)象，而且不易分裝，而且復(fù)溶不好。實施例3頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉100g蛋黃卵磷脂200g膽固醇67g硫代硫酸鈉50g山梨醇乳糖海藻糖75g150g制備工藝:(1)將200g蛋黃卵磷脂、67g膽固醇和50g硫代硫酸鈉溶于1500ml體積比為8:1的乙醇和苯甲醇的混和溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.6磷酸鹽緩沖溶液1200ml，振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45um微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將100g頭孢地嗪鈉溶于1000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至5(TC并攪拌40分鐘，之后，再加入75g山梨醇、75g乳糖和150g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液噴霧干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。(5)將制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.1g(以頭孢地嗪計)。實施例4頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉200g蛋黃卵磷脂160g膽固醇80g亞硫酸氫鈉30g甘露醇200g葡萄糖300g(1)將160g蛋黃卵磷脂、80g膽固醇和30g亞硫酸氫鈉溶于1000ml體積比為5:1:1的甲醇、丙酮和異丙醇的混和溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去甲醇、丙酮和異丙醇，制得磷脂膜；制備工藝(2)加入pH值5.4枸櫞酸鹽緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速500r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45Um微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將200g頭孢地嗪鈉溶于1500ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至55'C攪拌40分鐘，之后，再加入300g葡萄糖和200g甘露醇，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。(5)將制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.2§(以頭孢"地嗪計)。實施例5頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體組分含量頭孢地嗪鈉100g蛋黃卵磷脂300g膽固醇80g維生素E50g甘露醇171.5g海藻糖28.5g制備工藝(1)將300g蛋黃卵磷脂、80g膽固醇和50g維生素E溶于2000ml體積比為8:1的乙醇和苯甲醇的混和溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.6磷酸鹽緩沖溶液1500ml，振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速500r/min,使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，轉(zhuǎn)速12000r/min，用0.45Um微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將100g頭孢地嗪鈉溶于1000ml水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，加熱至55"C攪拌40分鐘，之后，再加入171.5g甘露醇和28.5g海藻糖，攪拌溶解，冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液噴霧千燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。")將制備得到頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體在無菌條件下分裝，得到頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，每瓶0.1g(以頭孢地嗪計)。試驗例l包封率的測定取實施例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測頭孢地嗪的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例1-5得到的頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體制劑，加水溶解，制成每lml含有頭孢地嗪約25mg的溶液，分別取各溶液0.5ml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.2ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=8:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測頭孢地嗪的含量M"包封率。/FMyMxiooyo.表1包封率測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>取實施例制備的脂質(zhì)體制劑，加入生理鹽水溶解混合后，采用顯微圖像分析儀測定脂質(zhì)體的粒徑分布，顯球狀、橢圓狀，粒徑均勻，范圍為80-200nm。表2粒徑檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>試驗例3穩(wěn)定性試驗將以上各實施例制備的樣品與上市的頭孢地嗪鈉粉針劑(山東魯抗醫(yī)藥集團魯亞有限公司生產(chǎn)，批號20071208，規(guī)格0.5g/瓶)在高溫60"C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗考察，結(jié)果見表3;在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個月，進(jìn)行加速試驗考察，結(jié)果見表4;在高溫25。C、相對表4加速試驗結(jié)果時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(%)含量(%)1月實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5上市制劑白色粉末白色粉末白色塊狀物白色粉末白色粉末白色粉末5.75.55.35.65.1符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定0.880.880.860.910.851.07101.0100.8101.6100.499.9100.1濕度60%±10%條件下18個月，進(jìn)行長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見表5。_表3影響因素結(jié)果_時間樣品性狀酸度澄明度，，0.880.870.850.900.841.01101.1100.8101.7跳599.9跳30.900.880.870.910.841.18101.0100.6101.5100.599.9100.00.890.890.860.920.85U7101.1100.7101.6100.499.899.9白色粉末5.7白色粉末5.4白色塊狀物5.S白色粉末5.4白色粉末5.5白色粉末4.9白色粉末^白色粉末5.4白色塊狀物5.4白色粉末5.30.89101.00.89100.70.87101.50.93100.30.8599.81.12跳0100.90.91100.60.88101.40.95100.30天白色粉末5.8白色粉末5.5白色塊狀物5.6白色粉末5.4白色粉末5.6白色粉末5.310天光照4500Lx白色粉末白色粉末白色塊狀物白色粉末白色粉末白色粉末定定定定定定見見見見見見合合合厶EI厶n合符符符符符符54feL杉」\V一\一粉粉妙粉粉粉一色色^色色色一白白M白白白234伊伊伊例伊制施施施施施市實實實實實上s溫p1高定定定定定定見見見見見見-1、Jl11、一11、>--、一.I|、一--、\J_/I--/I一/IHN1一/JITS合合合合合合符符符符符符7456o24例例例伊伊制施施*施*市實實實實實上月21234例例例例施施施施實實實實月定定定定定定定定定定規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)TTS一i/d/misJlr...-IT/合合合厶口合厶n符符符符符見見見見-1、一i;一i;一i*、一-i/--二.N.T一Is11/合合合合符符符符符12345劑例例例例例制施施施施施市實實實實實上定定定定定定觀見見見見觀夫±<i先先失合合厶n合厶n合符符符符符符12345劑例例例例例制實實實實實，表5長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時，上市的頭孢地嗪鈉粉針澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，復(fù)溶良好，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。而且，通過進(jìn)一步的常規(guī)試驗獲得，本發(fā)明的前體脂質(zhì)體粉針?biāo)瘡?fù)溶之后，包封率沒有發(fā)生變化，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品。試驗例4安全性試驗異常毒性檢査依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢查依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1.一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑，其包括頭孢地嗪鈉、蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和支持劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體，其包括如下重量份的組分頭孢地嗪鈉1-20份蛋黃卵磷脂5-50份膽固醇2-30份抗氧劑0.5-20份支持劑3-50份。3.根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體，其包括如下重量份的組分頭孢地嗪鈉5-15份蛋黃卵磷脂10-40份膽固醇5-10份抗氧劑1-10份支持劑5-40份。4.根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體，其包括如下重量份的組分頭孢地嗪鈉10份蛋黃卵磷脂30份膽固醇8份抗氧劑5份支持劑20份。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體，其中所述的支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、水解明膠中的兩種或多種，優(yōu)選重量比6:l的甘露醇和海藻糖、重量比為3:2的葡萄糖和甘露醇、重量比l:1:2的山梨醇、乳糖和海藻糖；最優(yōu)選重量比6:l的甘露醇和海藻糖。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體，其中所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、L-半胱氨酸、甲醛合亞硫酸氫鈉、谷胱甘肽、沒食子酸丙酯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種。7.—種制備權(quán)利要求1-6中任一項所述的頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體的方法，其包括如下步驟(1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(3)將頭孢地嗪鈉溶于水中，微孔濾膜過濾，將濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，在50-60'C的溫度下攪拌30-60分鐘，再加入支持劑，攪拌使其溶解，然后冷卻到室溫，得頭孢地嗪鈉脂質(zhì)體溶液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，制得頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的有機溶劑選自氯仿、二氯甲垸、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的兩種或多種，優(yōu)選體積比為8:l的乙醇和苯甲醇、體積比為2:3的乙醇和丙酮、體積比為5:1:l的甲醇、丙酮和異丙醇；最優(yōu)選為體積比為8:l的乙醇和苯甲醇。9.根據(jù)權(quán)利要求7-8中任一項所述的方法，其中所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。全文摘要本發(fā)明涉及一種頭孢地嗪鈉前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法，所述前體脂質(zhì)體制劑包括頭孢地嗪鈉、蛋黃卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和支持劑，其中按重量份計，各組分的含量可以為頭孢地嗪鈉1-20份、蛋黃卵磷脂5-50份、膽固醇2-30份、抗氧劑0.5-20份和支持劑3-50份。文檔編號A61K47/42GK101584664SQ20091001614公開日2009年11月25日申請日期2009年6月12日優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日發(fā)明者陶靈剛申請人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司