專利名稱：含有食糜酶抑制劑和ace抑制劑作為有效成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有食糜酶抑制劑和ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑兩者作為有效成分的藥物、或給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的預(yù)防方法或治療方法。更具體地說，所述藥物或所述方法涉及循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防藥或治療藥物、預(yù)防方法或治療方法、或者血管緊張肽II產(chǎn)生抑制劑或抑制方法。本發(fā)明的藥物通過強(qiáng)有力的抑制血管緊張肽II產(chǎn)生的作用，對于血壓病、心臟病(心肥大、心力衰竭、心肌梗死等)、腦中風(fēng)或腎炎等的治療有效。
背景技術(shù)：
血管緊張肽II作為對全身血壓、體液量等機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性的維持起重要作用的腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的主要因子，得到了廣泛的研究。血管緊張肽II作為因強(qiáng)有力的收縮血管作用而導(dǎo)致的高血壓性疾病中的病因物質(zhì)，成為最引人注目的因子，通過抑制其作用，開發(fā)出了循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的治療藥物。近年來，發(fā)現(xiàn)血管緊張肽II作為生長因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長等，特別是在心血管系統(tǒng)疾病中，與心肌細(xì)胞肥大、平滑肌細(xì)胞的遷移和生長、刺激成纖維細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡等廣泛的細(xì)胞機(jī)能的調(diào)節(jié)有關(guān)，并在形成纖維化和腎硬化、動(dòng)脈硬化病灶中也起著重要的作用。事實(shí)上，生成血管緊張肽II的酶—血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(以下稱為“ACE”)的抑制劑一直作為循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的首選藥物使用，其有效性已在臨床上得到證實(shí)。
另一方面，在闡明如上所述的局部血管緊張肽II產(chǎn)生系統(tǒng)的重要性的過程中，發(fā)現(xiàn)了人體組織局部中不依賴于ACE而產(chǎn)生血管緊張肽II的途徑，特別是通過人肥大細(xì)胞食糜酶(胃促胰酶)產(chǎn)生血管緊張肽II的途徑引起了人們的注意。例如在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)的術(shù)后再狹窄中，已知ACE抑制劑是無效的(Circulation 1992；86100-110，J.Am.Coll.Cardiol 1995；25362-369)，表明存在ACE以外的產(chǎn)生血管緊張肽II的產(chǎn)生酶。浦田等人從人心臟中分離提取出由血管緊張肽I產(chǎn)生血管緊張肽II的酶，并由該酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)和基因克隆證實(shí)了人肥大細(xì)胞食糜酶承擔(dān)著產(chǎn)生血管緊張肽II的作用(J.Biol.Chem 1990；265222348-22357，J.Biol.Chem.1991；26617173-17179)。以往的研究已明確食糜酶只在組織結(jié)合型的肥大細(xì)胞中存在，在組織局部中具有生理機(jī)能。血管壁中，在正常情況下食糜酶在外膜中最多，當(dāng)然ACE也局部存在于內(nèi)膜中，研究認(rèn)為一旦血管出現(xiàn)障礙，則食糜酶參與外膜的重建以及再生內(nèi)膜的生長(Cirulation 1996；941655-1664)。
已由各種報(bào)道中證實(shí)經(jīng)由該食糜酶的不依賴于ACE的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑在人體中比在其他動(dòng)物種類中的貢獻(xiàn)大。例如早已有報(bào)道指出對于在猴子、犬的離體血管中添加血管緊張肽I導(dǎo)致的血管收縮作用，單獨(dú)的ACE抑制劑只能抑制30％左右，與絲氨酸蛋白酶的抑制蛋白即胰凝乳蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用才可以完全抑制，由此可以推測存在一種經(jīng)由ACE以外的酶的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑，并且不依賴于ACE的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑在這些大型動(dòng)物中比在嚙齒類動(dòng)物中的貢獻(xiàn)大(J.Hypertensions 1984；2277-189)。已證實(shí)該不依賴于ACE的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑是由食糜酶介導(dǎo)的，并有報(bào)道指出人心臟中約80％血管緊張肽II的生成是由食糜酶承擔(dān)的(Circ.Res.1990；66883-890)。
為了同時(shí)抑制人體中依賴于ACE的和不依賴于ACE的兩種主要的血管緊張肽II生成途徑，近年來開發(fā)了血管緊張肽II受體拮抗劑。由于血管緊張肽II是通過細(xì)胞膜上的血管緊張肽II受體而作用的，因而特別開發(fā)了參與血管收縮的血管緊張肽II受體-AT1受體的拮抗劑(特開平56-17073號公報(bào)、EP0253310號說明書、EP0291969號說明書、EP0324377號說明書、特開昭63-23868號公報(bào)、特開平1-1178676號公報(bào)、EP0323841號說明書、特開平1-287071號公報(bào)、特開平4-364171號公報(bào)等多種)。這些受體拮抗劑大多已經(jīng)作為降血壓劑應(yīng)用于臨床上，已顯示等同于或高于ACE抑制劑的效果。這些受體拮抗劑產(chǎn)生的抑制依賴于ACE的和不依賴于ACE的血管緊張肽II的有效性已在臨床上得到驗(yàn)證。但是，還不能說血管緊張肽II受體拮抗劑完全解決了循環(huán)器官疾病治療上的問題。
已實(shí)際實(shí)施了AT1受體拮抗劑的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，其臨床效果已得到證實(shí)。然而，雖然作為AT1受體拮抗劑的效果，改善了患者的生活質(zhì)量，特別是對于心力衰竭等心臟病，改善了因心血管病情的復(fù)發(fā)和心力衰竭的惡化導(dǎo)致的重新入院的情況，在降低心力衰竭患者的總死亡率方面與ACE抑制劑有同等效果，但在心臟病的治療上仍取得到令人滿意的結(jié)果(ELITE II試驗(yàn)、Lancet 2000 355卷1582頁、美國心臟協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)2000年、2001年；Val-HeFT實(shí)驗(yàn)、New EnglandJournal of Medeine 2001年345卷、1667頁、美國心臟協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)2000年、2001年)。
另外，有報(bào)道指出近年的剔除小鼠的研究表明，在心肥大和纖維化中，血管緊張肽II作用于血管緊張肽II受體-AT2受體，可能成為惡化因子(Circulation 2001年104卷247頁Ichihara等、TrendsCardiovasc Med，2001年11卷324頁Inagami等)。
在心臟病以外的循環(huán)器官疾病中，即使給予ACE抑制劑或血管緊張肽II受體拮抗劑，仍存在部分血壓不下降的高血壓患者。另外，對于肺動(dòng)脈高血壓，ACE抑制劑或血管緊張肽II受體拮抗劑在治療上的效果并不明確。
從而，本發(fā)明人開發(fā)了基于目前為止未有臨床應(yīng)用的新概念的治療藥物、治療方法，從而提出了本發(fā)明，以克服上述循環(huán)器官疾病治療中的問題。
發(fā)明的公開本發(fā)明的課題在于提供心臟病(心肥大、心力衰竭或心肌梗死等)、腦中風(fēng)、PTCA術(shù)后再狹窄等血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎衰竭、腎炎、一部分高血壓病或肺動(dòng)脈高血壓等高血壓病中的心血管系統(tǒng)疾病的新型治療藥物。
AT1受體拮抗劑是同時(shí)抑制依賴于ACE的和不依賴于ACE的血管緊張肽II的作用的藥物，通過下述考察可以了解該藥物在心臟病領(lǐng)域未能取得期待的治療效果。即，這些受體拮抗劑是AT1受體選擇性拮抗劑，并不抑制對AT1受體以外的血管緊張肽II受體的作用。事實(shí)上，已知AT1受體的拮抗作用導(dǎo)致血清中和組織中的血管緊張肽II濃度上升，由此可以推測這些血管緊張肽II可以刺激其他受體。例如已公認(rèn)血管緊張肽II受體的AT2受體與AT1受體同樣具有重要作用，但其在循環(huán)器官系統(tǒng)疾病中的作用尚有很多不明確之處。
上述在心肥大和纖維化中血管緊張肽II作用于AT2受體，顯示可能成為惡化因子的報(bào)道，部分地驗(yàn)證了下述假說即AT1受體的拮抗作用使血清中和組織中的血管緊張肽II濃度上升，這些血管緊張肽II刺激其他受體，在心臟病等循環(huán)器官疾病中起到使病態(tài)惡化的作用。因而，慢性心力衰竭等心臟病最終會(huì)由于廣泛的心臟纖維化、以及伴隨的心臟機(jī)能低下而導(dǎo)致死亡，在這些心臟病的病態(tài)進(jìn)展過程中，對AT2受體的刺激可能與病態(tài)惡化有關(guān)，可認(rèn)為對該AT2受體的刺激是AT1受體拮抗劑在慢性心力衰竭、心肌梗死后的心力衰竭等心臟病中不能取得充分治療效果的主要原因。
另外人們還認(rèn)為目前廣泛應(yīng)用于循環(huán)器官系統(tǒng)疾病臨床上的ACE抑制劑通過抑制緩激肽等的分解，也表現(xiàn)出對循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的治療效果，因此血管緊張肽受體拮抗劑并不能完全代替ACE抑制劑的治療效果。
食糜酶與血管緊張肽II一樣具有強(qiáng)有力的血管收縮作用，推測它可能通過激活各種細(xì)胞中具有增殖作用的因子即內(nèi)皮素，從而參與由血管緊張肽II受體以外的機(jī)理導(dǎo)致的循環(huán)器官疾病病態(tài)的形成。另外，可以認(rèn)為食糜酶通過激活炎癥性細(xì)胞因子之一的IL-1β，使心血管損傷部位的炎癥反應(yīng)惡化；在纖連蛋白和IV型膠原的分解中、在通過激活基質(zhì)蛋白酶來分解胞外蛋白中做出貢獻(xiàn)；通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)的游離，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化生長、促進(jìn)組織纖維化/組織改變。因而，在這些循環(huán)器官疾病中，食糜酶抑制劑不只抑制血管緊張肽II的作用，還同時(shí)具有血管緊張肽受體拮抗劑不可替代的廣泛藥理作用，是有效的循環(huán)器官疾病的治療藥物。作為食糜酶抑制劑，已公開了苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽(WO01/53291號說明書、WO01/53272號說明書、WO00/03997號說明書)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如后所述。
發(fā)明人認(rèn)為實(shí)現(xiàn)同時(shí)給予ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的治療方法或治療藥物，是可望產(chǎn)生協(xié)同治療效果的劃時(shí)代的循環(huán)器官治療方法或治療藥物。即，本發(fā)明不僅完全抑制組織中依賴于ACE和不依賴于ACE的血管緊張肽II的產(chǎn)生，仍保有ACE抑制劑通過抑制緩激肽分解而產(chǎn)生的治療效果，這是AT1受體拮抗劑所沒有的，并且，通過抑制食糜酶的激活白細(xì)胞介素-1-β(IL-1β)、激活基質(zhì)蛋白酶、分解纖連蛋白和IV型膠原、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的游離、激活P物質(zhì)和血管活性腸肽(VIP)等的作用，在循環(huán)器官系統(tǒng)疾病中，提供了一種新型的治療藥物的概念。
可認(rèn)為在局部病灶，ACE和食糜酶分擔(dān)著產(chǎn)生血管緊張肽II的作用，PTCA術(shù)后再狹窄等血管障礙性病態(tài)中，食糜酶比ACE更重要。并且也報(bào)道了血管動(dòng)脈粥樣硬化灶中食糜酶活性上升，食糜酶參與了先天性心臟病的肺部血管病變的進(jìn)展，食糜酶導(dǎo)致心肌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡和心臟成纖維細(xì)胞生長等。因此可認(rèn)為在以障礙血管和心臟為中心的循環(huán)器官系統(tǒng)組織改變中，ACE一起參與了食糜酶介導(dǎo)的血管緊張肽II的產(chǎn)生，同時(shí)，在參與過程中又具有不同的作用。
因而，通過同時(shí)抑制ACE介導(dǎo)的血管緊張肽II的產(chǎn)生和食糜酶介導(dǎo)的血管緊張肽II的產(chǎn)生這兩條途徑，從而使機(jī)體內(nèi)血管緊張肽II自身的濃度降低，這對于循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的治療有效，對心力衰竭、心肌梗死及其預(yù)后、PTCA等的術(shù)后血管再狹窄、伴隨肺動(dòng)脈高血壓的心臟病、動(dòng)脈硬化、腎衰竭、一部分高血壓病等廣泛有效。
本發(fā)明人著眼于食糜酶與ACE一起通過血管緊張肽II的產(chǎn)生建立的與心血管系統(tǒng)疾病的密切關(guān)系，進(jìn)行了深入的研究。在嚙齒類小鼠和大鼠中已識別處出與人食糜酶類似的酶，但這些類似酶與人的酶不同，具有血管緊張肽II產(chǎn)生活性的同時(shí)，還具有血管緊張肽II分解活性，嚙齒類中，依賴于食糜酶的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑的貢獻(xiàn)比人的低。因此，采用食糜酶介導(dǎo)的血管緊張肽II的產(chǎn)生與人比較接近的倉鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究食糜酶介導(dǎo)的血管緊張肽II產(chǎn)生途徑的貢獻(xiàn)情況。并進(jìn)一步通過將人食糜酶基因?qū)胄∈笫芫?，培育人食糜酶過量表達(dá)的小鼠，通過該產(chǎn)生人食糜酶的基因重組動(dòng)物，來研究其對循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的作用。
本發(fā)明人基于這些先進(jìn)的研究結(jié)果，通過同時(shí)給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑，發(fā)現(xiàn)了對循環(huán)器官系統(tǒng)疾病極有效的治療藥物。
即，本發(fā)明是給予含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分的藥物或者給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的預(yù)防方法或治療方法。
另外，本發(fā)明是給予含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分的循環(huán)器官疾病的預(yù)防藥或治療藥物，或者給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防方法或治療方法。
本發(fā)明還是上述循環(huán)器官系統(tǒng)疾病為高血壓病、心臟病、腦中風(fēng)、血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎炎或腎衰竭時(shí)的治療藥物或治療方法。
本發(fā)明也是上述心臟病為心肥大、心力衰竭或心肌梗死的循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的治療藥物或治療方法。
本發(fā)明還是含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分的血管緊張肽II的產(chǎn)生抑制劑，或者通過給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑來抑制血管緊張肽II產(chǎn)生的方法。
附圖簡述

圖1表示食糜酶抑制劑對于血管滲透性亢進(jìn)的作用。圖2表示倉鼠心肌梗死模型中的藥物效果。
發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明涉及含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分的藥物、循環(huán)器官系統(tǒng)疾病治療藥物、或血管緊張肽II的產(chǎn)生抑制劑、或者給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的治療方法、循環(huán)器官系統(tǒng)疾病治療方法、或抑制血管緊張肽II產(chǎn)生的方法。
本發(fā)明中，以食糜酶抑制劑作為第一有效成分，以ACE抑制劑作為第二有效成分使用。
ACE抑制劑是在高血壓等循環(huán)器官疾病中已明確其有效性的藥物。食糜酶抑制劑通過抑制局部血管緊張肽II的產(chǎn)生，對心肌梗死的預(yù)后等有效，這在本發(fā)明中已得到證實(shí)。因此，單獨(dú)的食糜酶抑制劑也可以用作循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的藥物或血管緊張肽II的產(chǎn)生抑制劑。本發(fā)明通過將ACE抑制劑和食糜酶抑制劑聯(lián)合使用，與單獨(dú)使用ACE抑制劑或食糜酶抑制劑相比，可完全抑制組織局部的血管緊張肽II的產(chǎn)生，并保有ACE抑制劑抑制緩激肽分解等的作用，且抑制食糜酶介導(dǎo)的各種生理作用，因而發(fā)揮協(xié)同的治療效果，對于治療循環(huán)器官系統(tǒng)疾病和抑制血管緊張肽II的產(chǎn)生有效。
本發(fā)明中的藥物是將食糜酶抑制劑和ACE抑制劑同時(shí)或不同時(shí)分別給予的藥物。
本發(fā)明中的藥物只要含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分即可，可以是任意形式的藥物。本發(fā)明中的藥物形式例如可以是以食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為主要成分的合劑，也可以是食糜酶抑制劑和ACE抑制劑不作為合劑，而是作為獨(dú)立藥物的分別的單劑，只要是食糜酶抑制劑和ACE抑制劑組合的形式即可，對此并沒有特別限定。這里所述合劑是指在單一的制劑中配合了2種以上有效成分的劑型，單劑是指單一的制劑中含有單一特定的有效成分。
作為食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的混合劑，例如可以將可發(fā)揮各自藥物效果的適量的食糜酶抑制劑有效成分與ACE抑制劑有效成分混合，制成片劑、膠囊劑、溶液劑等劑型。將食糜酶抑制劑和ACE抑制劑混合制成混合劑的時(shí)機(jī)，可以在制造合劑劑型的階段，也可以在臨給藥前混合。在制造階段進(jìn)行混合時(shí)，例如可以將分別適量的食糜酶抑制劑和ACE抑制劑成分混合，成型或填充。成型的方法例如可以是將各自藥物混合，也可以是層上疊壓，對此并沒有特別限定。在臨給藥前制備混合劑時(shí)，例如可以在給予之前使食糜酶抑制劑和ACE抑制劑以分別獨(dú)立的狀態(tài)保存，在給予時(shí)，將液體狀的藥物混合，或?qū)⑵瑒?、丸劑、顆粒劑、散劑或膠囊劑等固體藥物溶解于液體狀的藥物中，或?qū)㈩w粒劑或散劑等固體藥物相互混合。服用前混合的方法可以是手工操作，也可以使用剪開、拉開、撕裂、推出等可簡單地使兩種藥物混合的包裝?；旌蟿┑男问接衅瑒?、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑或膠囊劑等劑型。
食糜酶抑制劑和ACE抑制劑為各自獨(dú)立的單劑時(shí)的藥物是指將食糜酶抑制劑和ACE抑制劑各自單一可利用的單劑組合起來利用的藥物。各自的劑型可以是兩者均為固體或液體，也可以是固體與液體，對此并沒有特別限定。
本發(fā)明中的食糜酶抑制劑和ACE抑制劑為藥物盒的形式，是指將食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為一套配備的形式，以便容易地進(jìn)行藥物準(zhǔn)備。藥物盒的形式例如可以是在藥物制造的結(jié)束階段用PTP、泡罩袋等使其在同一個(gè)包裝中，或由醫(yī)院或藥局等開處方時(shí)裝入一個(gè)袋中，對此并沒有特別限定。
另外，對于本發(fā)明中的預(yù)防方法或治療方法，只要是給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑兩種藥物的方法即可，對于給予方法并沒有特別限定。本發(fā)明中的方法還是同時(shí)或不同時(shí)分別給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的方法。
本發(fā)明的給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的方法有例如給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的合劑的方法、準(zhǔn)備好獨(dú)立的食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的單劑并給予的方法、或給予混合的食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的方法等。
另外，本發(fā)明的食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的給予時(shí)間可以是同時(shí)，也可以是不同時(shí)分別給予。給予時(shí)間不同時(shí)的情況下，例如可以互相交替給予，也可以是持續(xù)給予一種藥物后，再給予另一種藥物。對于給予的次數(shù)，可以兩者相同，也可以不同。
作為給予方法，可以是兩者均經(jīng)口或非經(jīng)口給予，也可以是一種經(jīng)口給予、另一種為非經(jīng)口給予。
本發(fā)明的食糜酶抑制劑中，作為式(I)表示的苯并咪唑衍生物與制藥學(xué)上可接受的載體共同組成的藥物組合物，優(yōu)選將該藥物組合物成型為各種劑型，與含有ACE抑制劑的藥物組合物經(jīng)口或非經(jīng)口分別給予?；蛘邇?yōu)選制備成與適當(dāng)?shù)腁CE抑制劑的合劑或混合劑，經(jīng)口或非經(jīng)口給予。
本發(fā)明中，與食糜酶抑制劑聯(lián)合使用的ACE抑制劑的給予方法和給予量根據(jù)疾病的種類、給藥途徑、患者的癥狀、年齡、性別、體重等不同而不同，可以采用下述幾種方法。例如可以制備ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的合劑，同時(shí)內(nèi)服給予。例如使用鹽酸替莫普利作為ACE抑制劑時(shí)，可制備使用1-4mg鹽酸替莫普利和1-10mg食糜酶抑制劑的合劑，經(jīng)口內(nèi)服給予?；蛘呖蓪CE抑制劑和食糜酶抑制劑分別制成片劑分別給予。用法優(yōu)選同時(shí)內(nèi)服，但也可結(jié)合癥狀和病態(tài)獨(dú)立調(diào)整各個(gè)藥物的給予量。
本發(fā)明的藥物組合物的劑型有下述劑型。例如當(dāng)為經(jīng)口給予的藥物時(shí)，可以有片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、懸混劑、糖漿劑或膠囊劑等劑型。
這里，作為片劑的制備方法，可以使用賦型劑、粘合劑和/或崩解劑等制藥學(xué)上可接受的載體，按照常規(guī)方法壓片。丸劑、顆粒劑或散劑也與片劑的情形相同，可以使用賦型劑等，按照常規(guī)方法制備。溶液劑、懸混劑或糖漿劑可以使用甘油酯類、醇類、水、和/或植物油等，按照常規(guī)方法制備。膠囊劑可以將顆粒劑、散劑或溶液劑等填充到明膠等膠囊中制備。
作為本發(fā)明所使用的食糜酶抑制劑，優(yōu)選使用上述WO01/53291號說明書、WO01/53272號說明書、WO00/03997號說明書所公開的下式(I)表示的苯并咪唑衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
[式(I)中，R1和R2可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-時(shí)，其碳原子可以被一個(gè)或多個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代)；A表示取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基或亞烯基，中間可以含一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-和NR3-(其中R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況。)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可以被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可各自獨(dú)立在亞烷基或亞烯基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(這里R3與上述定義相同。)；G表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3與上述定義相同。當(dāng)含有這些原子或原子團(tuán)時(shí)，它們不直接連接到苯并咪唑環(huán)上。)。所述亞烷基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或氧代基；M表示單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J表示取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基，所述雜芳基在它的環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，但不包括吡啶環(huán)。所述雜芳基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或無取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基團(tuán)(這里，R3與上述定義相同。)或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；另外J表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基{這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、-COOR4(這里，R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代。另外，這些取代基可以被鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；⑷u代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基取代。}；X表示次甲基(-CH＝)或氮原子。]。
所述(1)表示的化合物中，優(yōu)選的化合物如下。
R1和R2可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-。這種情況下，其碳原子可以被一個(gè)或多個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代。
R1和R2的具有1-4個(gè)碳原子的烷基具體有甲基、乙基、(正、異)丙基、(正、異、仲、叔)丁基。更優(yōu)選甲基。具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基具體有甲氧基、乙氧基、(正、異)丙氧基、(正、異、仲、叔)丁氧基。
R1和R2的優(yōu)選基團(tuán)有氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。進(jìn)一步優(yōu)選氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，更優(yōu)選氫原子、氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基、甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選氫原子、甲基、甲氧基或乙氧基。
A表示取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基或亞烯基。所述無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基可以有亞甲基、亞乙基、(正、異)亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、(正、異、叔)亞丁基、1，1-二甲基亞丁基、正亞戊基或亞環(huán)己基等。優(yōu)選亞乙基、正亞丙基、2，2-二甲基亞丙基或(正、叔)亞丁基。進(jìn)一步優(yōu)選正亞丙基或2，2-二甲基亞丙基。特別優(yōu)選正亞丙基。無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基可以有1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基或亞戊烯基等。所述亞烷基或亞烯基中間可含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，但是這些原子或原子團(tuán)不直接連接在M上。具體有夾于亞乙基、正亞丙基或(正、叔)亞丁基之間的基團(tuán)。更具體有-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2NR4CH2-或-CH2NR4CH2CH2-等。優(yōu)選-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-CH2SO2CH2-。
所述亞烷基或亞烯基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可以各自獨(dú)立在亞烷基或亞烯基的任選位置上一個(gè)或多個(gè)取代。
A的取代基中，鹵原子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。優(yōu)選氟原子和氯原子。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基具體有甲基、乙基、(正、異)丙基、(正、異、仲、叔)丁基等，優(yōu)選甲基或乙基。進(jìn)一步優(yōu)選甲基。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基具體有甲氧基、乙氧基、(正、異)丙氧基或(正、異、仲、叔)丁氧基等，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。進(jìn)一步優(yōu)選甲氧基。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基具體有甲硫基、乙硫基、(正、異)丙硫基或(正、異、仲、叔)丁硫基等，優(yōu)選甲硫基或乙硫基。進(jìn)一步優(yōu)選甲硫基。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；唧w有甲基磺酰基、乙基磺?；?正、異)丙基磺?；?正、異、仲、叔)丁基磺酰基等，優(yōu)選甲基磺酰基或乙基磺?；?。進(jìn)一步優(yōu)選甲基磺酰基。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；唧w有乙?；?、乙基羰基、(正、異)丙基羰基、(正、異、仲、叔)羰基等，優(yōu)選乙?；蛞一驶?。進(jìn)一步優(yōu)選乙酰基。
A的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基具體有乙酰氨基、乙基羰基氨基、(正、異)丙基羰基氨基或(正、異、仲、叔)羰基氨基等，優(yōu)選乙酰氨基或乙基羰基氨基。進(jìn)一步優(yōu)選乙酰氨基。
A的取代基中，三鹵代甲基具體有三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基。優(yōu)選三氟甲基。
其中，A優(yōu)選取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基{其中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(這里，R3與上述定義相同)，但這些原子或原子團(tuán)不直接連接到M上}。優(yōu)選-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2CH2-、-CH2C(＝O)(CH3)2CH2-或-CH2C(＝O)C(＝O)CH2-等。更優(yōu)選-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(＝O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(＝O)CH2-、-CH2CF2CH2-、-CH2SO2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。進(jìn)一步優(yōu)選-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。特別優(yōu)選-CH2CH2CH2-。
E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(這里，R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)。
所述R3有氫原子、甲基、乙基、(正、異)丙基或(正、異、仲、叔)丁基等。優(yōu)選氫原子、甲基或乙基。特別優(yōu)選氫原子。
其中，E優(yōu)選為-COOR3、-SO3R3或四唑-5-基。進(jìn)一步優(yōu)選-COOR3。特別優(yōu)選-COOH。
G表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-或-NR3-。這里，R3與上述定義相同。另外，在含有這些雜原子或原子團(tuán)的情況下，這些原子或原子團(tuán)不直接連接到苯并咪唑環(huán)上。所述亞烷基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或氧代基。具體地，例如有-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2O-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-或-CH2CH2S-等，優(yōu)選的是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-或-CH2CH2O-。進(jìn)一步優(yōu)選-CH2-或-CH2CH2-，特別優(yōu)選-CH2-。不過這里所例舉的基團(tuán)其左側(cè)與苯并咪唑的1位(N原子)連接，右側(cè)與J連接。
M表示單鍵或-S(O)m-，m表示0-2的整數(shù)。M優(yōu)選為-S-和-SO2-。特別優(yōu)選為-S-。
J由J1或J2表示。
J1表示取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基(其環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子)。不過不包括吡啶環(huán)。J2表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基。它們只限于可化學(xué)合成的基團(tuán)。
J1表示的基團(tuán)中，無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基(其環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子)具體有呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并異噁唑基等。優(yōu)選雙環(huán)雜芳環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并異噁唑基，特別優(yōu)選苯并噻吩基或吲哚基。
所述雜芳基或芳基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或無取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代。
J1的取代基中，鹵原子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。優(yōu)選氟原子或氯原子。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基具體有甲基、乙基、(正、異)丙基或(正、異、仲、叔)丁基等，優(yōu)選甲基或乙基。進(jìn)一步優(yōu)選甲基。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基具體有甲氧基、乙氧基、(正、異)丙氧基、(正、異、仲、叔)丁氧基或亞甲二氧基等，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。進(jìn)一步優(yōu)選甲氧基。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基具體有甲硫基、乙硫基、(正、異)丙硫基或(正、異、仲、叔)丁硫基等，優(yōu)選甲硫基或乙硫基。進(jìn)一步優(yōu)選甲硫基。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；唧w有甲基磺?；?、乙基磺酰基、(正、異)丙基磺?；?正、異、仲或叔)丁基磺?；?，優(yōu)選甲基磺酰基或乙基磺?；＿M(jìn)一步優(yōu)選甲基磺?；?。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；唧w有乙酰基、乙基羰基、(正、異)丙基羰基或(正、異、仲、叔)羰基等，優(yōu)選乙?；蛞一驶?。進(jìn)一步優(yōu)選乙?；?。
J1的取代基中，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基具體有乙酰氨基、乙基羰基氨基、(正、異)丙基羰基氨基或(正、異、仲、叔)羰基氨基等，優(yōu)選乙酰氨基或乙基羰基氨基。進(jìn)一步優(yōu)選乙酰氨基。
J1的取代基中，三鹵代甲基具體有三氟甲基、三溴甲基或三氯甲基。
J2表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，或者取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基。無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基可以有甲基、乙基、(正、異)丙基、(正、異、仲、叔)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
J2的取代基有鹵原子，羥基，硝基，氰基，-COOR4(R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。)，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(這種情況下，取代基可以在相鄰位置形成縮醛鍵)，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，苯基，氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基。這些取代基可以各自獨(dú)立在烷基或芳基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代。并且這些取代基還可以被鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；⑷u代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基取代。
其中，J2優(yōu)選取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基。具體優(yōu)選下式(XII)、(XIII)表示的基團(tuán)。
[這里，X2、X3和X4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氰基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、COOR4(這里，R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。)、取代或無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、取代或無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、取代或無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、取代或無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒒蛘呷〈驘o取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?。X2、X3和X4在苯環(huán)或奈環(huán)上的取代位置并沒有限定。]J2的取代基中，鹵原子有氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。優(yōu)選氟原子或氯原子。三鹵代甲基優(yōu)選三氟甲基。三鹵代甲氧基優(yōu)選三氟甲氧基。無取代的具有1-3個(gè)碳原予的直鏈或支鏈烷基具體有甲基、乙基或(正、異)丙基。無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基具體有甲氧基、乙氧基或(正、異)丙氧基等。無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基具體有甲硫基、乙硫基或(正、異)丙硫基等。無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；唧w有甲基磺酰基、乙基磺?；?正、異)丙基磺?；?。無取代的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；唧w有甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基或(正、異)丙基亞磺酰基等。
并且，這些J2取代基還可以被下述基團(tuán)取代鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；⑷u代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基。
式(XII)、(XIII)中，對X2、X3和X4的取代位置并沒有特別限定，在式(XII)中，更優(yōu)選(2位、3位)的組合或(2位、5位)的組合。在式(XIII)中，優(yōu)選(4位、7位、8位)、(4位、6位、8位)或(6位、7位、8位)的組合。
其中，J2優(yōu)選為2-甲基苯基、2-乙基苯基、3-三氟甲基苯基、2-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-三氟苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-三氟甲基-3-甲氧基苯基、2-甲基-3-三氟甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、1-萘基、2-萘基、8-甲基-1-萘基、7-甲基-1-萘基、6，8-二甲基-1-萘基或4，6，8-三甲基-1-萘基等。
式(I)中的X表示-CH＝或氮原子，優(yōu)選-CH＝。
式(1)表示的化合物優(yōu)選的是將上述優(yōu)選的各個(gè)基團(tuán)組合而構(gòu)成的各種化合物組。這并不是意圖限制化合物，但優(yōu)選其中表1記載的化合物。在表1中，特別優(yōu)選的是化合物編號2、6、7、9、10、20、22、24、26、27、31、33、43、45、56、60、62、92、128、164、182、187、189、201、202、204、206、240或242號化合物。
另外，表1中的A1和J1-J36是下式表示的基團(tuán)。在J1-J36的“-”端未有任何標(biāo)記的部分為“-CH3”。
式中，E、G、M、m和X與上述定義相同，這里特別以E表示COOH、G表CH2、M表示S(m為0)或單鍵(表中用“-”標(biāo)記)和X表示-CH＝記述。然而這并不意味著本發(fā)明受限于這些化合物。

表1化合物編號 R1 R2 A J M1 HHA1J1 S2 HHA1J2 S3 HHA1J3 S4 HHA1J4 S5 HHA1J5 S6 HHA1J6 S7 HHA1J7 S8 HHA1J8 S9 HHA1J9 S10 HHA1J10S11 HHA1J11S12 HHA1J12S13 HHA1J13S14 HHA1J14S15 HHA1J15S16 HHA1J16S17 HHA1J17S18 HHA1J18S19 HHA1J19S20 HHA1J20S21 HHA1J21S22 HHA1J22S23 HHA1J23S24 HHA1J24S
表1續(xù)1化合物編號 R1 R2 A J M25 H HA1J25S26 H HA1J26S27 H HA1J27S28 H HA1J28S29 H HA1J29S30 H HA1J30S31 H HA1J31S32 H HA1J32S33 H HA1J33S34 H HA1J34S35 H HA1J35S36 H HA1J36S37 MeOHA1J1 S38 MeOHA1J2 S39 MeOHA1J3 S40 MeOHA1J4 S41 MeOHA1J5 S42 MeOHA1J6 S43 MeOHA1J7 S44 MeOHA1J8 S45 MeOHA1J9 S46 MeOHA1J10S47 MeOHA1J11S48 MeOHA1J12S
表1續(xù)2化合物編號 R1 R2 A J M49 MeOHA1J13S50 MeOHA1J14S51 MeOHA1J15S52 MeOHA1J16S53 MeOHA1J17S54 MeOHA1J18S55 MeOHA1J19S56 MeOHA1J20S57 MeOHA1J21S58 MeOHA1J22S59 MeOHA1J23S60 MeOHA1J24S61 MeOHA1J25S62 MeOHA1J26S63 MeOHA1J27S64 MeOHA1J28S65 MeOHA1J29S66 MeOHA1J30S67 MeOHA1J31S68 MeOHA1J32S69 MeOHA1J33S70 MeOHA1J34S71 MeOHA1J35S72 MeOHA1J36S
表1續(xù)3化合物編號 R1R2 A J M73 CNHA1J1 S74 CNHA1J2 S75 CNHA1J3 S76 CNHA1J4 S77 CNHA1J5 S78 CNHA1J6 S79 CNHA1J7 S80 CNHA1J8 S81 CNHA1J9 S82 CNHA1J10S83 CNHA1J11S84 CNHA1J12S85 CNHA1J13S86 CNHA1J14S87 CNHA1J15S88 CNHA1J16S89 CNHA1J17S90 CNHA1J18S91 CNHA1J19S92 CNHA1J20S93 CNHA1J21S94 CNHA1J22S95 CNHA1J23S96 CNHA1J24S
表1續(xù)4化合物編號 R1R2 A J M97 CNHA1J25S98 CNHA1J26S99 CNHA1J27S100CNHA1J28S101CNHA1J29S102CNHA1J30S103CNHA1J31S104CNHA1J32S105CNHA1J33S106CNHA1J34S107CNHA1J35S108CNHA1J36S109MeHA1J1 S110MeHA1J2 S111MeHA1J3 S112MeHA1J4 S113MeHA1J5 S114MeHA1J6 S115MeHA1J7 S116MeHA1J8 S117MeHA1J9 S118MeHA1J10S119MeHA1J11S120MeHA1J12S
表1續(xù)5化合物編號 R1R2 A J M121MeHA1J13S122MeHA1J14S123MeHA1J15S124MeHA1J16S125MeHA1J17S126MeHA1J18S127MeHA1J19S128MeHA1J20S129MeHA1J21S130MeHA1J22S131MeHA1J23S132MeHA1J24S133MeHA1J25S134McHA1J26S135MeHA1J27S136MeHA1J28S137MeHA1J29S138MeHA1J30S139MeHA1J31S140MeHA1J32S141MeHA1J33S142MeHA1J34S143MeHA1J35S144MeHA1J36S
表1續(xù)6化合物編號 R1 R2A J M145HMeA1J1 S146HMeA1J2 S147HMeA1J3 S148HMeA1J4 S149HMeA1J5 S150HMeA1J6 S151HMeA1J7 S152HMeA1J8 S153HMeA1J9 S154HMcA1J10S155HMeA1J11S156HMeA1J12S157HMeA1J13S158HMeA1J14S159HMeA1J15S160HMeA1J16S161HMeA1J17S162HMeA1J18S163HMeA1J19S164HMeA1J20S165HMeA1J21S166HMeA1J22S167HMeA1J23S168HMeA1J24S
表1續(xù)7化合物編號 R1R2A J M169H MeA1J25S170H MeA1J26S171H MeA1J27S172H MeA1J28S173H MeA1J29S174H MeA1J30S175H MeA1J31S176H MeA1J32S177H MeA1J33S178H MeA1J34S179H MeA1J35S180H MeA1J36S181MeMeA1J1 S182MeMeA1J2 S183MeMeA1J3 S184MeMeA1J4 S185MeMeA1J5 S186MeMeA1J6 S187MeMeA1J7 S188MeMeA1J8 S189MeMeA1J9 S190MeMeA1J10S191MeMeA1J11S192MeMeA1J12S
表1續(xù)8化合物編號 R1R2A J M193MeMeA1J13S194MeMeA1J14S195MeMeA1J15S196MeMeA1J16S197MeMeA1J17S198MeMeA1J18S199MeMeA1J19S200MeMeA1J20S201MeMeA1J21S202MeMeA1J22S203MeMeA1J23S204MeMeA1J24S205MeMeA1J25S206MeMeA1J26S207MeMeA1J27S208MeMeA1J28S209MeMeA1J29S210MeMeA1J30S211MeMeA1J31S212MeMeA1J32S213MeMeA1J33S214MeMeA1J34S215MeMeA1J35S216MeMeA1J36S
表1續(xù)9化合物編號 R1 R2 A J M217HMeOA1J1 S218HMeOA1J2 S219HMeOA1J3 S220HMeOA1J4 S221HMeOA1J5 S222HMeOA1J6 S223HMeOA1J7 S224HMeOA1J8 S225HMeOA1J9 S226HMeOA1J10S227HMeOA1J11S228HMeOA1J12S229HMeOA1J13S230HMeOA1J14S231HMeOA1J15S232HMeOA1J16S233HMeOA1J17S234HMeOA1J18S235HMeOA1J19S236HMeOA1J20S237HMeOA1J21S238HMeOA1J22S239HMeOA1J23S240HMeOA1J24S
表1續(xù)10化合物編號 R1 R2 A J M241HMeOA1J25S242HMeOA1J26S243HMeOA1J27S244HMeOA1J28S245HMeOA1J29S246HMeOA1J30S247HMeOA1J31S248HMeOA1J32S249HMeOA1J33S250HMeOA1J34S251HMeOA1J35S252HMeOA1J36S作為本發(fā)明的食糜酶抑制劑，可以有WO00/05204號說明書記載的下式(II)表示的化合物。
[式(II)中，A為單鍵、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-；R1為可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烯基、可具有取代基的低級炔基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基或可具有取代基的芳基；A為單鍵、-CO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-時(shí)，R1可以是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立為氫、鹵素、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烷氧基羰基、可具有取代基的?；⒖删哂腥〈陌被?、可具有取代基的氨基甲?；蚩删哂腥〈姆蓟?；B為單鍵、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或-SO2-；R4為氫、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環(huán)；B為單鍵、-S-、-O-、-SO-或-SO2-時(shí)，R4也可以是可具有取代基的?；?。]。式(II)表示的食糜酶抑制劑中，已報(bào)道單獨(dú)的4-[1-{[二(4-甲基苯基)甲基]氨基甲?；鶀-3-(2-乙氧基芐基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基氧基(oyl)]苯甲酸在倉鼠心肌梗死模型中的效果(Life Sci 2002年71卷437頁)，因此在循環(huán)器官疾病中通過與ACE抑制劑聯(lián)合使用，可望得到顯著的效果。
本發(fā)明的食糜酶抑制劑也包括下式(III)表示的WO98/09949號說明書中公開的食糜酶抑制劑。
[式(III)中，R0為苯基，其環(huán)上可具有一個(gè)或多個(gè)選自下述定義的基團(tuán)A中的取代基(基團(tuán)A；基團(tuán)A表示鹵原子、硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基。)。R1為(i)芳基、(ii)雜芳基或(iii)C1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，各自獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)A所定義的取代基；或者R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)B的取代基，所述基團(tuán)B包括ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中，Ra～Rc獨(dú)立表示氫、低級烷基或取代低級烷基；或者Ra～Rc獨(dú)立表示芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)上可以具有一個(gè)或多個(gè)、通常為1至3個(gè)選自上述定義的基團(tuán)A的取代基。另外取代低級烷基的取代基有1至3個(gè)選自鹵原子、硝基、羥基的原子或基團(tuán)。)；或者R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有1個(gè)或多個(gè)下述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基(環(huán)狀基團(tuán)G；環(huán)狀基團(tuán)G表示含有1至3個(gè)氧原子或氮原子的5元或6元雜環(huán)基，可以具有取代基。)。R2表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基；或R2表示上述定義的基團(tuán)B或含有基團(tuán)B作為取代基的(C1-8)烷基、或者含有上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基的(C1-8)烷基。R3表示氫；或R3為如(i)D(CH2)0-3·CO(ii)D·CO·E·CO或(iii)D·SO2·E·CO的酰基；或R3為如D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2的磺?；?這里，基團(tuán)D表示氫，1-6個(gè)碳的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，氨基，低級烷氧基氨基，鹵代低級烷基氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G。另外基團(tuán)E表示1-6個(gè)碳原子的2價(jià)橋連基。)；或者R3為RbRcNCO表示的脲基；或R3為RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3為Ra。X和Y各自獨(dú)立表示氮原子或碳原子，也可以被Ra～Rc表示的基團(tuán)取代。Z表示多亞甲基，多亞甲基上的氫原子可被Ra、Rb獨(dú)立取代。]。
式(III)表示的化合物中，已報(bào)道下式(III-I)表示的化合物在犬心肌梗死模型中通過經(jīng)口給予顯示有效性(第75次日本藥理學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)告)，可望作為本發(fā)明的第一有效成分食糜酶抑制劑，在心力衰竭、心肌梗死預(yù)后改善等循環(huán)器官疾病中有效。
本發(fā)明的食糜酶抑制劑還包括在WO98/18794號說明書中公開的、下式(IV)表示的化合物。
。
式(IV)所示化合物中，已報(bào)道下式(IV-I)所示的化合物通過經(jīng)口給予，在小鼠變態(tài)反應(yīng)模型等中顯示食糜酶抑制活性(WO00/51640號說明書、J.Med.Chem.，2001，44卷、1286頁)，通過與本發(fā)明的ACE抑制劑聯(lián)合使用，可望在循環(huán)器官疾病中有效。
目前除上述化合物之外，還報(bào)道了很多食糜酶抑制劑。它們作為本發(fā)明的食糜酶抑制劑使用，在治療心力衰竭和改善心肌梗死的預(yù)后等循環(huán)器官疾病治療中均具有有效的可能性。
另外，除上述之外，已報(bào)道的食糜酶抑制劑還有例如WO01/322214號說明書、WO02/18378號說明書、WO01/122261號說明書、WO01/32621號說明書、WO02/122595號說明書、特開平11-48739號公報(bào)、特開平11-1479號公報(bào)、特開平10-251239號公報(bào)、特開平8-208654號公報(bào)、特開2001-97957號公報(bào)、特開2000-95770號公報(bào)等中公開的抑制劑。
本發(fā)明使用的食糜酶抑制劑是強(qiáng)烈抑制人食糜酶活性的抑制劑。具體地說，優(yōu)選IC50為1000nM以下，更優(yōu)選為0.01nM以上、不足1000nM，進(jìn)一步優(yōu)選為0.05nM以上、不足500nM。通過使具有這樣優(yōu)異的人食糜酶抑制活性的藥物與ACE抑制劑聯(lián)合使用，可以作為可臨床應(yīng)用的各種循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防藥和/或治療藥物應(yīng)用。
本發(fā)明中，對于與食糜酶抑制劑共同使用的ACE抑制劑并沒有特別限定。ACE抑制劑大多已臨床應(yīng)用，其用法、安全性已得到證實(shí)。例如有阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸喹那普利、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、鹽酸貝那普利、卡托普利、西拉普利、群多普利、培哚普利特丁胺、馬來酸依那普利或賴諾普利等。其中的任意一種ACE抑制劑均可用于本發(fā)明，特別優(yōu)選卡托普利、鹽酸替莫普利、馬來酸依那普利或賴諾普利。只要是安全性和有效性高的ACE抑制劑即可，并不限于這些例子。
實(shí)施例以下，通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明。但在任何意義上本發(fā)明的范圍都不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1重組人肥大細(xì)胞食糜酶的制備根據(jù)浦田等的報(bào)道(Journal of Biological Chemistry第266卷、17173頁(1991))制備重組人肥大細(xì)胞食糜酶原。即，從感染了重組桿狀病毒的昆蟲細(xì)胞(Th5)的培養(yǎng)上清液中，通過肝素瓊脂糖(Pharmacia)進(jìn)行純化，所述重組桿狀病毒含有編碼人肥大細(xì)胞食糜酶的cDNA。再根據(jù)村上等的報(bào)告(Journal of Biological Chemistry，第270卷，2218頁(1995年))，激活人肥大細(xì)胞食糜酶后，用肝素瓊脂糖純化，得到活性人肥大細(xì)胞食糜酶。
實(shí)施例2重組人肥大細(xì)胞食糜酶酶活性的抑制測定將2μl含有本發(fā)明化合物的DMSO溶液加入到50μl含有1-5ng在實(shí)施例1中得到的活性人肥大細(xì)胞食糜酶的緩沖液A(0.5-3.0M NaCl、50mM Tris-鹽酸、pH8.0)中，向其中加入50μl含有0.5mM琥珀酰-丙氨酰-組氨酰-脯氨酰-苯丙氨酰對硝基苯胺(Bachem)作為底物的緩沖液A，使其在室溫下反應(yīng)5分鐘。測量在405nm處吸光度隨時(shí)間的變化，以評定受抑活性。
結(jié)果，在化合物編號24、26、27、31、33、56、62、187、200、202、204、206、240和242的化合物中為IC50＝1nM以上、不足10nM的抑制活性，在化合物編號2、6、9、10、20、22、43、45、60、62、92、128、164、182和189的化合物中為IC50＝10nM以上、不足100nM的抑制活性。
如上所述，本發(fā)明使用的食糜酶抑制劑苯并咪唑衍生物顯示強(qiáng)烈的食糜酶抑制活性。因此揭示出本發(fā)明使用的食糜酶抑制劑苯并咪唑衍生物是可臨床應(yīng)用的、用于人與食糜酶有關(guān)的各種疾病的預(yù)防和/或治療的抑制人食糜酶活性的物質(zhì)。
實(shí)施例3使用倉鼠食糜酶進(jìn)行的食糜酶活性的抑制測定倉鼠的食糜酶如下制備用酸性緩沖液從倉鼠舌組織中提取粗提取物，將其用苯基-瓊脂糖柱(洗脫0.15M NaCl、50mM磷酸鈉、pH6.5、50％乙二醇)和肝素纖維素柱(洗脫0.5-2.0M NaCl)純化。通過N末端氨基酸序列可以斷定為倉鼠食糜酶-1，采用與人食糜酶相同的方法測定抑制活性。發(fā)現(xiàn)對于人食糜酶具有抑制活性的化合物，對于倉鼠食糜酶也具有抑制活性。作為代表性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表2給出化合物編號33的倉鼠食糜酶抑制常數(shù)。
表2

以上結(jié)果顯示本發(fā)明使用的人食糜酶抑制劑是酶選擇性高、作為藥物安全性極高的化合物。
實(shí)施例4片劑的制備制備每片如下組成的片劑化合物(化合物編號33號) 5mg鹽酸替莫普利 1mg乳糖 230mg馬鈴薯淀粉 80mg聚乙烯吡咯烷酮 11mg硬酯酸鎂 5mg將化合物編號33的化合物、鹽酸替莫普利、乳糖和馬鈴薯淀粉混合，將其用聚乙烯吡咯烷酮的20％乙醇溶液均勻地潤濕，過20目篩，在45℃下干燥，再過15目篩。將如此得到的顆粒與硬酯酸鎂混合并壓制成片劑。
實(shí)施例5使用倉鼠測定經(jīng)口給予食糜酶抑制劑時(shí)的血藥濃度將化合物編號33所示的食糜酶抑制劑混合到MF粉末飼料中，使混合比為0.1％(w/w)，制備成倉鼠餌料，喂食倉鼠5天。然后在乙醚麻醉下由腹腔主動(dòng)脈采血，收集血清，用高效液相色譜測定血清中化合物濃度。
結(jié)果，化合物編號33所示食糜酶抑制劑原形在倉鼠血清中的濃度為7.89±1.09μM(平均值±S.E.、N＝4)，可知與抑制活性強(qiáng)度比較，顯示出充分的血藥濃度。
實(shí)施例6食糜酶抑制劑在皮內(nèi)注射倉鼠食糜酶產(chǎn)生的血管滲透性亢進(jìn)模型中的作用將化合物編號33所示的化合物混合到粉末飼料中，使混合比為0.1％(w/w)，制備成倉鼠餌料，喂食倉鼠(Syrian hamster、雄性、7周齡)5天。然后在乙醚麻醉下，剃去倉鼠背毛，皮內(nèi)注射倉鼠食糜酶(倉鼠食糜酶1、0.3、0.1μg/點(diǎn)；載體0.15M NaCl、0.1mg/ml BSA、10mMPi-Na、pH7.0)。皮內(nèi)注射前，事先靜脈給予伊文思藍(lán)(1％(w/v)溶液、5ml/kg)，對因皮內(nèi)注射食糜酶而產(chǎn)生的藍(lán)色斑點(diǎn)進(jìn)行定量。即，皮內(nèi)注射30分鐘后，將其腹腔動(dòng)脈失血處死，以藍(lán)色斑點(diǎn)為指標(biāo)采集皮膚。將采集的皮膚置于玻璃試管中，用2ml EB提取液(丙酮∶0.3％ Na2SO4＝7∶3)提取染料，通過分光光度計(jì)用比色法測定染料滲透量(620nm)。結(jié)果如圖1所示。
在事先給予食糜酶抑制劑的組中，均可測到染料滲透量減少。另外，除化合物編號33以外，使用下式化合物A(人食糜酶IC50值9nM)作為咪唑烷衍生物(WO96/04248號說明書)的代表性化合物、和下式化合物B(人食糜酶IC50值30nM)作為三嗪衍生物(特開平8-208654號公報(bào))的代表性化合物，采用本實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，但未測到對血管滲透性亢進(jìn)有明確的抑制作用。
化合物A化合物B本研究驗(yàn)證了式(I)所示化合物群是優(yōu)選的食糜酶抑制劑，通過經(jīng)口給予，在生物體內(nèi)具有食糜酶抑制活性。
實(shí)施例7食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的聯(lián)合用藥在使用食糜酶過量表達(dá)小鼠的血管緊張肽觸發(fā)血壓上升模型中的效果將具有產(chǎn)生血管緊張肽II的功能的人食糜酶基因?qū)胄∈笫芫?，培育人食糜酶過量表達(dá)小鼠(以下稱為TGM)，以其為動(dòng)物模型。即，使用8-10周齡的TGM，通過埋入小鼠皮下的微量滲透泵，持續(xù)注入血管緊張肽I(700ng/kg/分鐘)，建立持續(xù)性高血壓小鼠模型。TGM(n＝6)中，由于持續(xù)注入血管緊張肽I而相對于野生型(n＝8)出現(xiàn)了30mmHg左右的升壓反應(yīng)，同時(shí)還研究了給予食糜酶抑制劑(化合物編號33、0.1％劑量、n＝7)、ACE抑制劑(鹽酸替莫普利2.0mg/kg/天、n＝6)、血管緊張肽受體拮抗劑(ARB)(纈沙坦、14mg/kg/天、n＝7)以及食糜酶抑制劑和ACE抑制劑同時(shí)給予組(化合物330.1％劑量、鹽酸替莫普利2.0mg/kg/天、n＝6)的降壓作用。n為個(gè)體數(shù)。結(jié)果，食糜酶抑制劑單獨(dú)給予組和ACE抑制劑單獨(dú)給予組與對照組比較，未見對升壓效果的顯著抑制，由此推斷本動(dòng)物模型是類似于難以用ACE抑制劑降低血壓的高血壓患者的模型。本模型中，同樣未見單獨(dú)的食糜酶抑制劑對升壓效果的抑制，但在ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的聯(lián)合使用組中，自第10天以后，血壓幾乎降至正常值，得到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抑制結(jié)果(P＜0.05)。另外，在本動(dòng)物模型中，持續(xù)的升壓同時(shí)引起了心肥大，但本模型中的心肥大并未見受到單獨(dú)的ACE抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑(n＝7)、食糜酶抑制劑的顯著抑制，只有在食糜酶抑制劑和ACE抑制劑聯(lián)合使用組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著抑制。
這些結(jié)果顯示只有ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的聯(lián)合使用才具有對傳統(tǒng)藥物無法發(fā)揮有效性的循環(huán)器官疾病有效的可能性。
實(shí)施例8食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的聯(lián)合使用在倉鼠心肌梗死(MI)模型中的效果使用8周齡雄性金黃倉鼠，在戊巴比妥麻醉下(50mg/kg、腹腔注射)四肢連接心電圖和進(jìn)行氣管內(nèi)插管，在呼吸機(jī)控制下(流量10ml/kg、RR60/分鐘)開胸，用絲線在分叉部2-3mm處對左主干冠狀動(dòng)脈(LAD)進(jìn)行完全結(jié)扎。LAD結(jié)扎后，對分別獨(dú)立給予35天食糜酶抑制劑(化合物編號33、0.1％劑量)、ACE抑制劑(鹽酸替莫普利、10mg/kg/天)、或血管緊張肽受體拮抗劑(奧美沙坦、10mg/kg/天)的組、同時(shí)給予ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的組進(jìn)行存活率和心臟功能的分析。
結(jié)果如圖2所示。相對于安慰劑給予組為48％的存活率，食糜酶抑制劑、ACE抑制劑或血管緊張肽受體拮抗劑(ARB)給予組在LAD結(jié)扎后30天的存活率顯示為60-70％以上，并顯示單獨(dú)藥物分別對心肌梗死的預(yù)后改善有效。特別證實(shí)了單獨(dú)的食糜酶抑制劑顯示約71％的存活率，顯示具有與效果已得到臨床驗(yàn)證的ACE抑制劑、血管緊張肽受體拮抗劑具有同等以上的效果。并且，在ACE抑制劑和食糜酶抑制劑的聯(lián)合使用組中，與這些單獨(dú)的藥物給予組比較，存活率顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著上升。自LAD結(jié)扎的第2天至第35天期間，ACE抑制劑和食糜酶抑制劑聯(lián)合給予組未發(fā)生死亡例，本實(shí)驗(yàn)表明對于心肌梗死的治療，與單劑的有效性相比，在臨床上聯(lián)合使用ACE抑制劑和食糜酶抑制劑顯示了極高的有效性。
產(chǎn)業(yè)可利用性本發(fā)明的聯(lián)合使用食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的藥物、治療方法或預(yù)防方法作為循環(huán)器官系統(tǒng)疾病治療藥物或治療方法，對于心臟病(心肥大、心力衰竭、心肌梗死等)、腦中風(fēng)、PTCA術(shù)后再狹窄等血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎衰竭、腎炎、肺動(dòng)脈高血壓中的心血管疾病、一部分高血壓病等循環(huán)器官系統(tǒng)疾病等有效。
權(quán)利要求
1.含有食糜酶抑制劑和ACE抑制劑作為有效成分的藥物。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中所述食糜酶抑制劑和所述ACE抑制劑是同時(shí)給予或不同時(shí)分別給予。
3.權(quán)利要求1或2的藥物，所述藥物是循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防藥或治療藥物。
4.權(quán)利要求3的藥物，其中所述循環(huán)器官系統(tǒng)疾病是高血壓病、心臟病、腦中風(fēng)、血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎炎或腎衰竭。
5.權(quán)利要求4的藥物，所述心臟病是心肥大、心力衰竭或心肌梗死。
6.權(quán)利要求1或2的藥物，所述藥物是血管緊張肽II產(chǎn)生抑制劑。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑和所述ACE抑制劑構(gòu)成合劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑和所述ACE抑制劑為各自獨(dú)立的單劑。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物，所述藥物為包含所述食糜酶抑制劑和所述ACE抑制劑的藥劑盒的形式。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑是下式(I)所示的化合物， 式(I)中，R1和R2可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-時(shí)，其碳原子可被一個(gè)或多個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代)；A表示取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基或亞烯基，中間可以含一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可以被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可各自獨(dú)立在亞烷基或亞烯基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(這里R3與上述定義相同)；G表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3與上述定義相同；當(dāng)含有這些原子或原子團(tuán)時(shí)，它們不直接連接到苯并咪唑環(huán)上)，所述亞烷基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或氧代基；M表示單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J表示取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基，所述雜芳基在它的環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，但不包括吡啶環(huán)，所述雜芳基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或無取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基團(tuán)(這里，R3與上述定義相同)或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；另外J表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基{這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、-COOR4(這里，R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在亞烷基或芳基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代，另外，這些取代基還可以被鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；?、三鹵代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基取代}；X表示次甲基(-CH＝)或氮原子。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑是下式(II)所示的化合物， 式(II)中，A為單鍵、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-；R1為可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烯基、可具有取代基的低級炔基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基或可具有取代基的芳基；A為單鍵、-CO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-時(shí)，R1可以是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立為氫、鹵素、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烷氧基羰基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲?；蚩删哂腥〈姆蓟?；B為單鍵、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或-SO2-；R4為氫、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環(huán)；B為單鍵、-S-、-O-、-SO-或-SO2-時(shí)，R4也可以是可具有取代基的?；?。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑是下式(III)所示的化合物， 式(III)中，R0為苯基，其環(huán)上可具有一個(gè)或多個(gè)選自下述定義的基團(tuán)A中的取代基(基團(tuán)A；基團(tuán)A表示鹵原子、硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基)；R1為(i)芳基、(ii)雜芳基或(iii)C1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，各自獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)A所定義的取代基；或R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)B的取代基，所述基團(tuán)B包括ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中，Ra～Rc獨(dú)立表示氫、低級烷基或取代低級烷基；或者Ra～Rc獨(dú)立表示芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)上可以具有一個(gè)或多個(gè)、通常為1至3個(gè)選自上述定義的基團(tuán)A的取代基；另外取代低級烷基的取代基有1至3個(gè)選自鹵原子、硝基和羥基的原子或基團(tuán))；或者R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有1個(gè)或多個(gè)下述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基(環(huán)狀基團(tuán)G；環(huán)狀基團(tuán)G表示含有1至3個(gè)氧原子或氮原子的5元或6元雜環(huán)基，可以具有取代基)；R2表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基；或者R2表示上述定義的基團(tuán)B或含有基團(tuán)B作為取代基的(C1-8)烷基、或者含有上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基的(C1-8)烷基；R3表示氫；或R3為如(i)D(CH2)0-3·CO(ii)D·CO·E·CO或(iii)D·SO2·E·CO的?；换騌3為如D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2的磺?；?這里，基團(tuán)D表示氫，1-6個(gè)碳的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，氨基，低級烷氧基氨基，鹵代低級烷基氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G；另外基團(tuán)E表示1-6個(gè)碳原子的2價(jià)橋連基)；或者R3為RbRcNCO表示的脲基；或R3為RbRcNCS表示的硫脲基；或R3為Ra；X和Y各自獨(dú)立表示氮原子或碳原子，也可以被Ra～Rc表示的基團(tuán)取代；Z表示多亞甲基，多亞甲基上的氫原子可獨(dú)立被Ra、Rb取代。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物，其中所述食糜酶抑制劑是下式(IV)所示的化合物， 式(IV)中，R表示氫原子、烷基、-CHO-、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、CONR1R1、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1’或-SO2E(上述式中，R1、R1’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基；R2、R3、R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基或芳基烷基；或-NR3R4可以-起表示雜環(huán)；X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)；R5、R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子或烷基，或R5、R6、R7其中之一表示芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫原子；M表示碳原子或氮原子，條件是M為氮原子時(shí)，R6不存在；Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Z表示式(i)、式(ii)或式(iii)所示的基團(tuán) {式中，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10’、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10’(R10、R10’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，另外-NR10R10’可一起表示雜環(huán))；A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)；a、b、c、d全部為碳原子，或其中之一為氮原子，其余為碳原子}；n表示0或1；上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基，可以分別具有取代基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物，其中所述ACE抑制劑為阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸喹那普利、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、鹽酸貝那普利、卡托普利、西拉普利、群多普利、培哚普利特丁胺、馬來酸依那普利或賴諾普利。
15.一種預(yù)防方法或治療方法，所述方法是給予食糜酶抑制劑和ACE抑制劑。
16.權(quán)利要求15的方法，所述方法是同時(shí)給予或不同時(shí)分別給予所述食糜酶抑制劑和所述ACE抑制劑。
17.權(quán)利要求15或16的方法，所述方法是循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防方法或治療方法。
18.權(quán)利要求17的方法，所述循環(huán)器官系統(tǒng)疾病為高血壓病、心臟病、腦中風(fēng)、血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎炎或腎衰竭。
19.權(quán)利要求18的方法，所述心臟病是心肥大、心力衰竭或心肌梗死。
20.權(quán)利要求15或16的方法，所述方法是抑制血管緊張肽II產(chǎn)生的方法。
21.權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述食糜酶抑制劑是下式(I)所示的化合物， 式(I)中，R1和R2可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-時(shí)，其碳原子可被一個(gè)或多個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代)；A表示取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基或亞烯基，中間可以含一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可以被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可各自獨(dú)立在亞烷基或亞烯基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(這里R3與上述定義相同)；G表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-和-NR3-(其中R3與上述定義相同；當(dāng)含有這些原子或原子團(tuán)時(shí)，它們不直接連接到苯并咪唑環(huán)上)，所述亞烷基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或氧代基；M表示單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J表示取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基，所述雜芳基在它的環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，但不包括吡啶環(huán)，所述雜芳基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或無取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基團(tuán)(這里，R3與上述定義相同)或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；另外J表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基{這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、-COOR4(這里，R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在亞烷基或芳基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代，另外，這些取代基還可以被鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；⑷u代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基取代}；X表示次甲基(-CH＝)或氮原子。
22.權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述食糜酶抑制劑是下式(II)所示的化合物， 式(II)中，A為單鍵、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-；R1為可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級鏈烯基、可具有取代基的低級炔基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基或可具有取代基的芳基；A為單鍵、-CO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-時(shí)，R1可以是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立為氫、鹵素、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烷氧基羰基、可具有取代基的?；⒖删哂腥〈陌被?、可具有取代基的氨基甲酰基或可具有取代基的芳基；B為單鍵、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或-SO2-；R4為氫、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環(huán)；B為單鍵、-S-、-O-、-SO-或-SO2-時(shí)，R4也可以是可具有取代基的酰基。
23.權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述食糜酶抑制劑是下式(III)所示的化合物， 式(III)中，R0為苯基，其環(huán)上可具有一個(gè)或多個(gè)選自下述定義的基團(tuán)A中的取代基(基團(tuán)A；基團(tuán)A表示鹵原子、硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基)；R1為(i)芳基、(ii)雜芳基或(iii)C1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，各自獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)A所定義的取代基；或R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)B的取代基，所述基團(tuán)B包括ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中，Ra～Rc獨(dú)立表示氫、低級烷基或取代低級烷基；或者Ra～Rc獨(dú)立表示芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)上可以具有一個(gè)或多個(gè)、通常為1至3個(gè)選自上述定義的基團(tuán)A的取代基；另外取代低級烷基的取代基有1至3個(gè)選自鹵原子、硝基和羥基的原子或基團(tuán))；或者R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有1個(gè)或多個(gè)下述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基(環(huán)狀基團(tuán)G；環(huán)狀基團(tuán)G表示含有1至3個(gè)氧原子或氮原子的5元或6元雜環(huán)基，可以具有取代基)；R2表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基；或R2表示上述定義的基團(tuán)B或含有基團(tuán)B作為取代基的(C1-8)烷基、或者含有上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基的(C1-8)烷基；R3表示氫；或R3為如(i)D(CH2)0-3·CO、(ii)D·CO·E·CO或(iii)D·SO2·E·CO的酰基；或R3為如D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2的磺?；?這里，基團(tuán)D表示氫，1-6個(gè)碳的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，氨基，低級烷氧基氨基，鹵代低級烷基氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G；另外基團(tuán)E表示1-6個(gè)碳原子的2價(jià)橋連基)；或者R3為RbRcNCO表示的脲基；或R3為RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3為Ra；X和Y各自獨(dú)立表示氮原子或碳原子，也可以被Ra～Rc表示的基團(tuán)取代；Z表示多亞甲基，多亞甲基上的氫原子可被Ra、Rb獨(dú)立取代。
24.權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述食糜酶抑制劑是下式(IV)所示的化合物， 式(IV)中，R表示氫原子、烷基、-CHO-、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、CONR1R1’、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1’或-SO2E(上述式中，R1、R1’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基；R2、R3、R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基或芳基烷基；或-NR3R4可以一起表示雜環(huán)；X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)；R5、R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子或烷基，或R5、R6、R7其中之一表示芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫原子；M表示碳原子或氮原子，條件是M為氮原子時(shí)，R6不存在；Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Z表示式(i)、式(ii)或式(iii)所示的基團(tuán) {式中，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10’、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10’(R10、R10’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，另外-NR10R10’可一起表示雜環(huán))；A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)；a、b、c、d全部為碳原子，或其中之一為氮原子，其余為碳原子}；n表示0或1；上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基可以分別具有取代基。
25.權(quán)利要求15-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述ACE抑制劑為阿拉普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸喹那普利、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、鹽酸貝那普利、卡托普利、西拉普利、群多普利、培哚普利特丁胺、馬來酸依那普利或賴諾普利。
26.一種循環(huán)器官系統(tǒng)疾病的預(yù)防藥或治療藥物，所述藥物含有食糜酶抑制劑作為有效成分。
27.權(quán)利要求26的預(yù)防藥或治療藥物，其中所述循環(huán)器官系統(tǒng)疾病為高血壓病、心臟病、腦中風(fēng)、血管障礙、動(dòng)脈硬化、腎炎或腎衰竭。
28.權(quán)利要求27的預(yù)防藥或治療藥物，其中所述心臟病是心肥大、心力衰竭或心肌梗死。
29.一種血管緊張肽II產(chǎn)生抑制劑，所述抑制劑含有食糜酶抑制劑作為有效成分。
30.權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的預(yù)防藥或治療藥物或抑制劑，其中所述食糜酶抑制劑是下式(I)所示的化合物， 式(I)中，R1和R2可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵原子、三鹵代甲基、氰基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1和R2一起表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-(為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2CH2CH2-時(shí)，其碳原子可被一個(gè)或多個(gè)具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代)；A 表示取代或無取代的具有1-7個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基或亞烯基，中間可以含一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3表示氫原子或具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)，這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可以被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可各自獨(dú)立在亞烷基或亞烯基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；E表示-COOR3、-SO3R3、-CONHR3、-SO2NHR3、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(這里R3與上述定義相同)；G表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，中間可以含有一個(gè)或多個(gè)-O-、-S-、-SO2-、-NR3-(其中R3與上述定義相同；當(dāng)含有這些原子或原子團(tuán)時(shí)，它們不直接連接到苯并咪唑環(huán)上)，所述亞烷基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基或氧代基；M 表示單鍵或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；J 表示取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的雜芳基，所述雜芳基在它的環(huán)上含有一個(gè)以上選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，但不包括吡啶環(huán)，所述雜芳基可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、取代或無取代的N-酰苯胺基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基、COOR3基團(tuán)(這里，R3與上述定義相同)或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在環(huán)的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代；另外J表示取代或無取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈烷基，取代或無取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基{這些基團(tuán)可具有的取代基為鹵原子、羥基、硝基、氰基、-COOR4(這里，R4表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈亞烷基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(包括相鄰兩個(gè)基團(tuán)形成縮醛鍵的情況)、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?、具有1-6個(gè)碳原子的?；⒕哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、苯基、氧代基或可被一個(gè)以上鹵原子取代的苯氧基，這些取代基可以各自獨(dú)立在亞烷基或芳基的任意位置上一個(gè)或多個(gè)取代，另外，這些取代基還可以被鹵原子、羥基、硝基、氰基、?；⑷u代甲基、苯基、氧代基或可被鹵原子取代的苯氧基取代}；X表示次甲基(-CH＝)或氮原子。
31.權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的預(yù)防藥或治療藥物或抑制劑，其中所述食糜酶抑制劑是下式(II)所示的化合物， 式(II)中，A為單鍵、-CO-、-COO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-；R1為可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級鏈烯基、可具有取代基的低級炔基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基或可具有取代基的芳基；A為單鍵、-CO-、-COCO-、-CONH-或-SO2-時(shí)，R1可以是氫原子；R2和R3各自獨(dú)立為氫、鹵素、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的低級烷氧基羰基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的氨基甲?；蚩删哂腥〈姆蓟?；B為單鍵、-S-、-O-、-S-S-、-SO-或-SO2-；R4為氫、可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環(huán)；B為單鍵、-S-、-O-、-SO-或-SO2-時(shí)，R4也可以是可具有取代基的?；?br> 32.權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的預(yù)防藥或治療藥物或抑制劑，其中所述食糜酶抑制劑是下式(III)所示的化合物， 式(III)中，R0為苯基，其環(huán)上可具有一個(gè)或多個(gè)選自下述定義的基團(tuán)A中的取代基(基團(tuán)A；基團(tuán)A表示鹵原子、硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷基或鹵代低級烷基)；R1為(i)芳基、(ii)雜芳基或(iii)C1-6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，各自獨(dú)立具有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)A所定義的取代基；或R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)B的取代基，所述基團(tuán)B包括ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中，Ra～Rc獨(dú)立表示氫、低級烷基或取代低級烷基；或者Ra～Rc獨(dú)立表示芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基的環(huán)上可以具有一個(gè)或多個(gè)、通常為1至3個(gè)選自上述定義的基團(tuán)A的取代基；另外取代低級烷基的取代基有1至3個(gè)選自鹵原子、硝基和羥基的原子或基團(tuán))；或者R1可在上述(i)-(iii)的基團(tuán)上具有1個(gè)或多個(gè)下述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基(環(huán)狀基團(tuán)G；環(huán)狀基團(tuán)G表示含有1至3個(gè)氧原子或氮原子的5元或6元雜環(huán)基，可以具有取代基)；R2表示(C1-8)烷基、芳基(C1-7)烷基、雜芳基(C1-7)烷基、芳基；或R2表示上述定義的基團(tuán)B、含有基團(tuán)B作為取代基的(C1-8)烷基、或者含有上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G作為取代基的(C1-8)烷基；R3表示氫；或R3為如(i)D(CH2)0-3·CO、(ii)D·CO·E·CO或(iii)D·SO2·E·CO的?；?；或R3為如D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2的磺?；?這里，基團(tuán)D表示氫，1-6個(gè)碳的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，鹵代低級烷基，鹵代低級烷氧基，氨基，低級烷氧基氨基，鹵代低級烷基氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上述定義的環(huán)狀基團(tuán)G；另外基團(tuán)E表示1-6個(gè)碳原子的2價(jià)橋連基)；或者R3為RbRcNCO表示的脲基；或R3為RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3為Ra；X和Y各自獨(dú)立表示氮原子或碳原子，也可以被Ra～Rc表示的基團(tuán)取代；Z表示多亞甲基，多亞甲基上的氫原子可被Ra、Rb獨(dú)立取代。
33.權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)的預(yù)防藥或治療藥物或抑制劑，其中所述食糜酶抑制劑是下式(IV)所示的化合物， 式(IV)中，R表示氫原子、烷基、-CHO-、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、CONR1R1’、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1’或-SO2E(上述式中，R1、R1’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基；R2、R3、R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基或芳基烷基；或-NR3R4可一起表示雜環(huán)；X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-；W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-；E表示羥基或氨基)；R5、R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子或烷基，或R5、R6、R7其中之一表示芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基鏈烯基，其余表示氫原子；M表示碳原子或氮原子，條件是M為氮原子時(shí)，R6不存在；Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Z表示式(i)、式(ii)或式(iii)所示的基團(tuán) {式中，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10’、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10’(R10、R10’可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，另外-NR10R10’可一起表示雜環(huán))；A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)；a、b、c、d全部為碳原子，或其中之一為氮原子，其余為碳原子}；n表示0或1；上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)或雜環(huán)基烷基可以分別具有取代基。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供對于高血壓病、心臟病(心肥大、心力衰竭、心肌梗死等)、腦中風(fēng)、腎炎等治療有效的藥物。本發(fā)明是可聯(lián)合使用食糜酶抑制劑和ACE抑制劑的形式的循環(huán)器官疾病治療藥物或同時(shí)抑制食糜酶和ACE的循環(huán)器官疾病治療方法。
文檔編號A61P13/12GK1520314SQ0281264
公開日2004年8月11日 申請日期2002年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者浦田秀則, 長谷直樹, 土屋直樹, 樹 申請人:帝人株式會(huì)社