專利名稱：一種治療有機磷化合物中毒的藥物組合物的粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療有機磷化合物中毒的藥物組合物的粉針劑。
背景技術(shù)：
有機磷化合物被廣泛用于殺滅農(nóng)業(yè)害蟲，還被用作軍用化學(xué)戰(zhàn)劑，以大規(guī)模殺傷作戰(zhàn)對方的有生力量。為適應(yīng)這種需要而建立起來的許多工廠，在生產(chǎn)過程中泄漏事故時有發(fā)生，造成人員中毒。在運輸、貯存和使用有機磷化合物過程中，中毒現(xiàn)象更為多見。少數(shù)人誤服有機磷化合物的事件也屢有發(fā)生。
有機磷化合物中毒，發(fā)病迅猛，數(shù)分鐘內(nèi)便可致死，因此必須馬上搶救。目前有一種用于治療有機磷化合物中毒的藥物組合物水針劑，該水針劑含有阿托品、苯那辛、氯磷定和穩(wěn)定劑。其缺點是一、溶液體積大、濃度低，用藥量較大時，需要對患者進行多點注射，延誤搶救并造成患者的皮膚操作和用藥痛苦；二、其組合物中的藥物在水中穩(wěn)定性差，不利于長期貯存和運輸，退貨現(xiàn)象嚴重；三、含有穩(wěn)定劑成分，易對患者產(chǎn)生副作用；四、為安瓿瓶裝，使用后剩余藥液無法保存，造成浪費。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療有機磷毒物中毒的藥物組合物的粉針劑。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種治療有機磷毒物中毒的藥物組合物的粉針劑，含有阿托品、苯那辛和氯磷定，該粉針劑為凍干無菌粉針劑或分裝無菌粉針劑。
所述的阿托品∶苯那辛∶氯磷定的重量份數(shù)的比值為1∶1∶200～1∶1∶10。
所述的凍干無菌粉針劑還含有pH調(diào)節(jié)劑。
所述的pH調(diào)節(jié)劑為有機酸或無機酸，選自醋酸、乳酸、枸櫞酸、己二酸、己酸、丁烯二酸、丙酸、甲酸、蘋果酸、碳酸、鹽酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、硼酸、植酸、廠酸、依地酸、山梨酸、水楊酸、月桂酸、對氨基苯甲酸、抗壞血酸、苯甲酸或檸檬酸中的一種或幾種。
所述的凍干粉針劑還含有凍干填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸椽酸、碳酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化二鈉中的一種或幾種。
制備過程中加入的水可為注射用水或pH小于7的緩沖液，如乙醇、醋酸銨緩沖液，甲酸鈉緩沖液，醋酸緩沖液，醋酸鋰鹽緩沖液，醋酸醋酸鹽緩沖液，磷酸緩沖液。
本發(fā)明的優(yōu)點是劑型改造后的藥物組給物穩(wěn)定性好，易于貯存和運輸；使用時減少了注射用藥時的水溶液體積，從而使臨床注射部位點數(shù)減少，減輕了病人的痛苦；使用濃度大，便于在體內(nèi)快速達到藥物的有效血藥濃度，提高了藥效；不含有穩(wěn)定劑成分，減少了副作用的發(fā)生；為西林瓶或玻瓶裝，便于保存剩余藥液。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
具體實施例方式
實施例1凍干粉針劑(1)制劑處方氯磷定 400g苯那辛 3g阿托品 3g0.1mo/L鹽酸調(diào)節(jié)pH2.5～4.0注射用水加至 1000ml(2)制備方法在100級無菌操作室內(nèi)，用注射用水將氯磷定400g配制成900ml藥液，攪拌使溶解，加入溶液0.1％(g/ml)的針劑用活性炭即攪勻，攪拌20分鐘，過濾脫炭，用飽和檸檬酸溶液適量調(diào)藥液pH值至2.5，攪勻，加注射用水至1000ml，取樣測定pH值及含量。
上述述濾液用已滅菌過的微孔濾膜(0.22mm)裝置過濾，濾液檢查合格后分裝于5ml的白色西林瓶中，每瓶灌裝1.0ml低溫冷凍干燥，封蓋即可。
本工藝采用低溫冷凍干燥法。先將凍干機、凍干箱溫度降至-46℃，將制品放入預(yù)凍3小時，啟動真空泵，待真空達到一定數(shù)值后，緩緩打開閥門，關(guān)閉冷凍機，緩緩升溫至-20℃，待水份蒸發(fā)完后升溫，在25℃時轉(zhuǎn)入再干燥然后封蓋。
劑型改造后的藥物組給物穩(wěn)定性好，易于貯存和運輸；使用時減少了注射用藥時的水溶液體積，從而使臨床注射部位點數(shù)減少，減輕了病人的痛苦；使用濃度大，便于在體內(nèi)快速達到藥物的有效血藥濃度，提高了藥效不含有穩(wěn)定劑成分，減少了副作用的發(fā)生；為西林瓶或玻瓶裝，便于保存剩余藥液。
實施例2凍干粉針劑
(1)制劑處方氯磷定 30g苯那辛 3g阿托品 3g0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié) pH2.5～4.0注射用水加至 1000ml(2)制備方法同實施例1。
實施例3凍干粉針劑(1)制劑處方氯磷定400g苯那辛8g阿托 8g0.1mol鹽酸調(diào) pH2.5～4.0注射用水加至 1000ml(2)制備方法同實施例1。
實施例4凍干粉針劑(1)制劑處方氯磷定200g苯那辛1g阿托品1g甘露醇50g0.1mol鹽酸調(diào) pH2.5～4.0注射用水加至 1000ml(2)制備方法同實施例1。
實施例5無菌粉針劑(1)制劑處方氯磷定400g
苯那辛 3g阿托品 3g(2)制備方法玻瓶用電烘箱180℃干熱滅菌1小時30分，膠塞洗凈后用硅油進行硅處理，再用125℃干熱滅菌2.5小時，將處方用原料粉碎，過100目篩，按等比例方法混合，在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行分裝。
劑型改造后的藥物組給物穩(wěn)定性好，易于貯存和運輸；使用時減少了注射用藥時的水溶液體積，從而使臨床注射部位點數(shù)減少，減輕了病人的痛苦；使用濃度大，便于在體內(nèi)快速達到藥物的有效血藥濃度，提高了藥效；不含有穩(wěn)定劑成分，減少了副作用的發(fā)生；為西林瓶或玻瓶裝，便于保存剩余藥液。
實施例6質(zhì)量檢查取上述粉針劑，按中國藥典規(guī)定的方法進行相關(guān)物質(zhì)檢查、安全檢查、熱源檢查、無菌檢查，結(jié)果均符合標準。
實施例7穩(wěn)定性試驗一、熱穩(wěn)定性試驗1、方法(1)含量測定UV法儀器Biochrom 4060紫外分光光度計測定法精密稱取樣品約10mg至100ml量瓶中，加水定容至100ml；精密量取溶液5ml，加水稀釋至50ml。搖勻作為供試品溶液；另取對照品約10mg，同法配制成對照品溶液，依法測定溶液吸收度，計算含量。
(2)有關(guān)物質(zhì)測定HPLC法儀器日本島津高效液相色譜儀色譜柱C18柱(150mm×4.6mm，5μm)流動相乙腈——(0.005M磷酸和0.001M四甲基氯化銨)(52∶48)檢測波長270nm測定法精密稱取注射用氯磷定約10mg置100ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml至100ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的15％；再量取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍，計算有關(guān)物質(zhì)含量。
2、結(jié)果見表1。
(1)外觀高溫60℃放置10天，粉針劑外觀沒有任何改變，并且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶內(nèi)，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍干粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量無菌粉針和凍干粉針含量變化不明顯。
(3)有關(guān)物質(zhì)無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)增加趨勢。
3、結(jié)論無菌粉針和凍干粉針的熱穩(wěn)定性良好。
表1高溫60℃氯磷定水針和粉針穩(wěn)定性對比時間 類別 外觀 含量有關(guān)物質(zhì)0天 無菌粉針 白色粉末 100.33 0.29凍干粉針 白色疏松塊狀物99.35 0.255天 無菌粉針 白色粉末 99.73 0.30凍干粉針 白色疏松塊狀物99.89 0.2710天無菌粉針 白色粉末 99.15 0.29凍干粉針 白色疏松塊狀物99.98 0.26注其中“含量”為其中氯磷定的標示含量；“有關(guān)物質(zhì)”為用自身對照方法測出的雜質(zhì)的含量。
二、光穩(wěn)定性試驗1、方法儀器YB-2型澄明度檢測儀(天津大學(xué)精密儀器廠，按照說明書方法調(diào)節(jié)光照度)(1)含量測定UV法(同熱穩(wěn)定性試驗操作)(2)有關(guān)物質(zhì)測定HPLC法(同熱穩(wěn)定性試驗操作)2、結(jié)果見表2。
(1)外觀光照度4500LX放置10天，粉針劑外觀沒有任何改變，并且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶內(nèi)，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍干粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量菌粉針和凍干粉針含量變化不明顯。
(3)有關(guān)物質(zhì)無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)增加趨勢。
3、結(jié)論無菌粉針和凍干粉針的光穩(wěn)定性良好。
表2光照4500LX氯磷定水針和粉針穩(wěn)定性對比時間類別 外觀 含量有關(guān)物質(zhì)0天 無菌粉針 白色粉末 100.33 0.27凍干粉針 白色疏松塊狀物99.15 0.185天 無菌粉針 白色粉末 98.99 0.21凍干粉針 白色疏松塊狀物100.12 0.1710天 無菌粉針 白色粉末 99.79 0.23凍干粉針 白色疏松塊狀物98.97 0.21注其中“含量”為其中氯磷定的標示含量；“有關(guān)物質(zhì)”為用自身對照方法測出的雜質(zhì)的含量。
權(quán)利要求
1.一種治療有機磷毒物中毒的藥物組合物的粉針劑，含有阿托品、苯那辛和氯磷定，其特征在于該粉針劑為凍干無菌粉針劑或分裝無菌粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物的粉針劑，其特征在于所述的阿托品∶苯那辛∶氯磷定的重量份數(shù)的比值為1∶1∶200～1∶1∶10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的粉針劑，其特征在于所述的凍干無菌粉針劑還含有pH調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物的粉針劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為有機酸或無機酸，選自醋酸、乳酸、枸櫞酸、己二酸、己酸、丁烯二酸、丙酸、甲酸、蘋果酸、碳酸、鹽酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、硼酸、植酸、廠酸、依地酸、山梨酸、水楊酸、月桂酸、對氨基苯甲酸、抗壞血酸、苯甲酸或檸檬酸中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物的粉針劑，其特征在于所述的凍干粉針劑還含有凍干填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸椽酸、碳酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化二鈉中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療有機磷化合物中毒的藥物組合物的粉針劑，含有阿托品、苯那辛和氯磷定，該粉針劑為凍于無菌粉針劑或分裝無菌粉針劑。劑型改造后的藥物組合物穩(wěn)定性好，易于貯存和運輸；使用時減少了注射用藥時的水溶液體積，從而使臨床注射部位點數(shù)減少，減輕了病人的痛苦；不含有穩(wěn)定劑成分，減少了副作用的發(fā)生；容器為西林瓶或玻瓶裝，便于保存剩余藥液。
文檔編號A61K31/66GK1504192SQ0215354
公開日2004年6月16日 申請日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者陳春在, 譚劍平, 趙勇 申請人:北京昭衍新藥研究中心