專利名稱：一種新的吡唑類衍生物、藥用鹽及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，特別是涉及新的吡唑類衍生物、藥用鹽及其組合物。
環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)形式-Cox-1和Cox-2。Cox-1為結(jié)構(gòu)型，存在許多生物體組織中(如胃、腎、內(nèi)皮細(xì)胞等)，它利用體內(nèi)花生四烯酸合成的前列腺素，可調(diào)節(jié)血管阻力，保護(hù)胃粘膜，維持腎血流量，調(diào)節(jié)血小板凝聚。Cox-2為誘導(dǎo)酶，促使合成的前列腺素不利于疾病的治療，并引起不良反應(yīng)。
近期上市的塞來昔布(Celecoxib)羅非昔布(Rofecoxib)均為Cox-2選擇性抑制劑，其抗炎作用與非甾體抗炎藥(萘普生)相當(dāng)，而腸胃道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，尤其在腸胃道潰瘍、出血、穿孔方面。迄至今日，仍沒有比較滿意的抗炎藥物。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到新的吡唑類衍生物用下面通式I表示 R選用-CH3，--OCH3，--SCH3，--NHCH3，--N(CH3)2如果需要，把制得式I化合物與無機(jī)酸有機(jī)酸反應(yīng)，生成藥用鹽。
其中無機(jī)鹽選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、馬來酸。
本發(fā)明又一個目的是治療炎癥及疼痛藥物組合物，其中含有式I化合物或藥用鹽。
本發(fā)明再一個目的是制備式I的化合物或其藥用鹽的方法。
式I化合物的合成系以對甲基苯乙酮(II)與三氟乙酸乙酯(III)在甲醇鈉或乙醇鈉的作用下進(jìn)行Claisen縮合，得到中間體1-(4-取代苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(III)，該中間體再與對甲磺酰胺基苯肼鹽酸鹽(V)，在乙醇中回流，脫水，環(huán)合制得式I化合物。
R定義同前。
實(shí)施例11-對甲苯基-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(IV)的制備稱取金屬鈉(4.6g，0.2mol)和無水甲苯(100ml)，制成鈉砂，滴入無水醇(12ml)，于60℃加熱1小時，使金屬鈉反應(yīng)完全。冷至室溫，加入II(26.6g，0.2mol)和III(40ml，0.4mol)，在100℃反應(yīng)5小時，蒸出甲苯，加入10％的鹽酸水溶液，調(diào)至pH2-3，用乙酸乙酯提取，水洗，無水MgSo4干燥，減壓除去溶劑，即得所要的產(chǎn)品(IV)，mp67--68℃得41g。
1-[4-(甲磺酰胺基)苯基]-5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1N-吡唑的制備取IV(4.0g，17.2mmol)溶于無水乙醇(180ml)中，再加V(4.0g，18mmol)，回流20小時。減壓蒸出乙醇，用乙酸乙酯提取，用水洗，無水MgSo4干燥，過濾，濃縮。殘渣用正己烷重結(jié)晶。
實(shí)例2-5的制備按實(shí)施例1所述方法分別制得相應(yīng)化合物。用對甲氧基苯乙酮、對甲硫基苯乙酮、對甲氨基苯乙酮或?qū)Χ装被揭彝鎸?shí)施例1中的對甲基苯乙酮II原料。
本發(fā)明式I化合物抑制劑Cox-1和Cox-2的作用抗炎活性本發(fā)明式I化合物1、2的抗炎作用，分別采用小鼠耳二甲致炎實(shí)驗(yàn)方法和角叉菜膠致大足跖腫脹實(shí)驗(yàn)方法。
體外對Cox-1和Cox-2的抑制 化合物 RIC50(μM)mp formula 分析Cox-1 Cox-21CH3C18H15F3N2O2S C.H.N.2OCH3 C18H15F3N2O3S C.H.N.3S-CH3 C18H15F3N2O2S2C.H.N.4NHCH3 C18H16F3N3O2S C.H.N.5N(CH3)2C19H18F3N3O2S C.H.N.
本發(fā)明產(chǎn)品用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、中重度慢性腰背痛(LBP)、結(jié)腸直腸癌(CRC)和輕度認(rèn)知損害(MCI)等疾病。
權(quán)利要求
1.一種新的吡唑類衍生物及其藥用鹽，其特征在于用下面通式I表示 R選用-CH3，--OCH3，--SCH3，--NHCH3，--N(CH3)2如果需要，把制得式I化合物與無機(jī)酸有機(jī)酸反應(yīng)，生成藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的吡唑類衍生物及其藥用鹽，其特征在于所述無機(jī)鹽選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的吡唑類衍生物及其藥用鹽，其特征在于所述有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、檸檬酸、灑石酸、乳酸、甲磺酸、馬來酸。
4.一種如權(quán)利要求1所述的吡唑類衍生物及其藥用鹽的藥物組合物，其特征在于含式I化合物及其藥用鹽所組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的吡唑類衍生物、藥用鹽及其組合物，用通式I表示，R選用－CH
文檔編號A61K31/415GK1401638SQ02129249
公開日2003年3月12日 申請日期2002年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月29日
發(fā)明者梅世昌, 冉允章, 蘇俊 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院