專利名稱：聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種心血管醫(yī)物材料及其制備方法，特別是一種聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料及其制備方法。
背景技術(shù)：
不凝血生物材料(Nonthrombogenic Biomaterials)也稱抗凝血生物材料(Antithrombogenic Biomaterials或Thromboresistant Biomaterials)，是指與血液接觸過(guò)程中不會(huì)觸發(fā)血液凝固的生物材料。不凝血生物材料是制造各種心血管醫(yī)物(Cardiovascular Devices)的關(guān)鍵材料。心血管醫(yī)物的種類繁多，而且需求量很大。因此，自從上世紀(jì)四十年代以來(lái)，不凝血材料一直是生物醫(yī)用材料(Biomedical Materials)研究與發(fā)展(R/D)的核心內(nèi)容之一(林思聰，高分子通報(bào)1997(1)1-7林思聰；高分子通報(bào)1998(1)1-10)。但是，由于血液在材料表面凝固的過(guò)程極為復(fù)雜，材料理化性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)等與其不凝血性之間的關(guān)系更極難闡明，所以盡管半個(gè)多世紀(jì)來(lái)國(guó)際上對(duì)已有各種材料的不凝血性進(jìn)行了廣泛的篩選，并對(duì)材料表面理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的設(shè)計(jì)與改進(jìn)，至今不凝血性較好的生物材料仍寥寥無(wú)幾。從鏈結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，僅有聚乙二醇單醚(林思聰，P.Beahan，D.Hull，Trans.Soc.Biomat.1982，586；J.D.Andrade，prog.Sci.1995 01043-1079)、聚磷酰膽堿(Y.Iwasaki，et al.，J.BiomatSci.Polym.Edn.1999 10513-529)及固定化肝素(M.Amiji，K.Park，J.BiomatSci.Polym.Edn.1993，4217-234)等三類。
有關(guān)聚磺酸銨內(nèi)鹽高分子的研究可以追溯至上世紀(jì)50年代，但歷史上研究這類高分子的目的都只是為了制備高分子表面活性劑以及阻粘劑(A.B.Lowe，etal，Macromolecules，1999，322141-2148)，作為不凝血材料的研究至今尚未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種具有聚磺酸銨內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)的不凝血生物材料及其制備方法。
2、技術(shù)方案為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，其特征在于它由基材以及構(gòu)建在基材表面上的聚磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)所組成。
所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，其特征在于所述的磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)是[I]N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-銨[II]N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-銨[III]N，N-二烷基-N-(p-乙烯基芐基)-N-(γ-磺丙基)-銨其分子結(jié)構(gòu)式分別為 R1，R2＝C1-C12烷基[III]所述的基材為聚氨酯、有機(jī)硅橡膠、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乳酸、絲素蛋白、殼聚糖、淀粉及纖維素合成的和天然的高分子材料。
本發(fā)明所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料的制備方法，其特征在于將磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)用臭氧活化法、等離子體法或電暈法構(gòu)建在基材的表面。
本發(fā)明的核心是提出一種新的不凝血材料的分子結(jié)構(gòu)、制備方法以及把這類不凝血分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建在材料表面的接枝方法，通過(guò)這些方法可以得到不凝血性及力學(xué)性能兼優(yōu)的嶄新的不凝血生物材料。這類新的不凝血材料通過(guò)上述三類磺酸內(nèi)鹽烯類單體的聚合或表面接枝而制備。這三類磺酸內(nèi)鹽單體都可以從相應(yīng)的第三胺與γ-丙磺酸內(nèi)酯的親核開(kāi)環(huán)來(lái)合成。
這三類磺酸銨內(nèi)鹽單體既可以在水溶液進(jìn)行自由基聚合、共聚合而生成直鏈結(jié)構(gòu)的水凝膠與雙烯單體進(jìn)行共聚而生成交聯(lián)的水凝膠，也可以與疏水性烯類單體共聚，生成在水溶液中具有核殼結(jié)構(gòu)的直鏈高分子。通過(guò)磺酸銨內(nèi)鹽單體的表面接枝共聚，聚醚氨酯(PEU)等生物材料不僅能保持其原來(lái)的力學(xué)性能，而且在長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)的血小板(PRP)粘附測(cè)定中也都不粘附血小板。
3、有益效果本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是(1)聚磺酸銨內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)的水凝膠，不管其交聯(lián)與否，它們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)5小時(shí)的血小板(PRP)粘附測(cè)定中都不粘附血小板；(2)通過(guò)磺酸銨內(nèi)鹽單體的表面接枝共聚，PEU等不僅能保持其原來(lái)的力學(xué)性能，而且在長(zhǎng)達(dá)5h的血小板(PRP)粘附測(cè)定中也都不粘附血小板；(3)由于當(dāng)今心血管疾病在人類死亡病因的比例中已高達(dá)50％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)癌病(21％)而位居榜首，而在心血管疾病的診斷與治療中起著極為重要作用的各種心血管醫(yī)物，又都亟待提高它們的不凝血性。因此，本發(fā)明所公布的這三類磺酸銨內(nèi)鹽單體的均聚物、共聚物以及表面構(gòu)建這些不凝血分子結(jié)構(gòu)的高分子生物材料，在制造不凝血的心血管醫(yī)物中將有著極其巨大的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式將磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)構(gòu)建在基材表面，制成一種磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，具體制法是1、單體的聚合將一定量的單體N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-銨或N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-銨或N，N-二烷基-N-(p-乙烯基芐基)-N-(γ-磺丙基)-銨、引發(fā)劑過(guò)硫酸鉀(K2S2O8)或過(guò)硫酸銨((NH4)2S2O8)、交聯(lián)劑N，N’-亞甲基-雙-丙烯酰胺及去離子水加入燒杯中，攪拌均勻，溶液無(wú)色透明。真空脫空氣后，緩緩注入玻璃模子中，封口。在50℃-70℃溫度中聚合24-72小時(shí)。
聚合配方如下單體I、II或III類磺酸銨內(nèi)鹽濃度0.5-2.0Mol/L；引發(fā)劑K2S2O8或(NH4)2S2O8濃度0.2-2.0％；交聯(lián)劑濃度0-10％。
2、臭氧活化臭氧活化接枝是在一個(gè)兩口的長(zhǎng)桶形氣相反應(yīng)器中進(jìn)行。從臭氧發(fā)生器出來(lái)的O3和氧氣(或空氣)混合氣經(jīng)玻璃管進(jìn)入反應(yīng)器底部，為了使O3在反應(yīng)器中分布更均勻，玻璃導(dǎo)管在反應(yīng)器中的出口為一玻璃砂蕊片，要活化的高分子基質(zhì)膜懸于反應(yīng)器的上方?；旌蠚馀c高分子膜接觸后，從反應(yīng)器的上方出口處排出。臭氧活化條件為流速60-100mL/min，O3濃度5.0×10-3mol/L-1.0×10-2mol/L，溫度25℃-35℃，時(shí)間10-30min。
在相同臭氧活化條件下，不同的高分子膜所生成的過(guò)氧化物濃度是有差別的。
3、表面接枝把臭氧活化過(guò)的PEC膜(園片，Ф＝10mm)在室溫下真空脫氣1小時(shí)后與10ml的一定濃度的磺酸銨內(nèi)鹽單體水溶液一同放入聚合管中(園片膜完全浸入單體溶液中)，接上真空和充氮系統(tǒng)，反復(fù)抽空、充氮4次；用微型注射器注入硫酸亞鐵銨水溶液，注入的量為使體系中Fe2+的濃度達(dá)到6×10-4mol/L；再反復(fù)抽空、充氮4次后，在負(fù)壓下封管。
把聚合管置于37℃恒溫箱中，一定時(shí)間后取出。接枝膜用溫水反復(fù)浸泡、漂洗，以除去自聚的聚磺酸銨的內(nèi)鹽。室溫涼干后，真空干燥至恒重。
磺酸銨內(nèi)鹽單體在PEU膜上的接枝是通過(guò)接枝前后膜的XPS能譜及ATR-FTZR譜的變化來(lái)證明。
其它高分子膜的臭氧活化接枝，方法同上。
4、血小板粘附將接枝膜(園片Ф＝10mm)浸入血小板(PRP)血漿中。溫度37℃，時(shí)間5小時(shí)。取出，用生理鹽水漂洗后，放入2.5％的戊二醛溶液中浸泡30min，取出，依次在50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％的乙醇溶液中浸泡30min，以逐步進(jìn)行脫水，涼干，用掃描電鏡觀察接枝膜表面所粘附的血小板數(shù)目及形態(tài)。
在相同的血小板粘附測(cè)定條件下，作為對(duì)照的玻璃載玻片和PEU膜，其表面不僅粘附大量的血小板，而且血小板發(fā)生了變形，而在接枝膜上卻幾乎找不到血小板。
表面接枝的方法除了臭氧活化外，還可以用等離子體法及電暈法；而基質(zhì)材料除了PEU外，還可以是有機(jī)硅橡膠、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、PET、聚乳酸、絲素蛋白、殼聚糖、淀粉及纖維素等合成的及天然的高分子材料。
權(quán)利要求
1.一種聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，其特征在于它由基材以及構(gòu)建在基材表面上的聚磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)所組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，其特征在于所述的磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)是[I] N，N-二烷基-N-(β-甲基丙酰氧-乙基)-N-(γ-磺丙基)-銨[II]N，N-二烷基-N-(γ-甲基丙酰氨-丙基)-N-(γ-磺丙基)-銨[III]N，N-二烷基-N-(p-乙烯基芐基)-N-(γ-磺丙基)-銨其分子結(jié)構(gòu)式分別為 R1，R2＝C1-C12烷基[III]
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料，其特征在于所述的基材為聚氨酯、有機(jī)硅橡膠、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乳酸、絲素蛋白、殼聚糖、淀粉及纖維素等合成的和天然的高分子材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料的制備方法，其特征在于將磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)用臭氧活化法、等離子體法或電暈法構(gòu)建在基材的表面。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料,其特點(diǎn)在于它由基材以及構(gòu)建在基材表面上的磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)所組成。所述的聚磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)是:[I]N,N－二烷基－N－(β－甲基丙酰氧－乙基)－N－(γ－磺丙基)－銨、[II]N,N－二烷基－N－(γ－甲基丙酰氨－丙基)－N－(γ－磺丙基)－銨、[III]N,N－二烷基－N－(p－乙烯基芐基)－N－(γ－磺丙基)－銨。所述的聚磺酸內(nèi)鹽不凝血生物材料的制備方法是將磺酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)用臭氧活化法、等離子體法或電暈法構(gòu)建在基材的表面。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是所述的三類磺酸內(nèi)鹽單體的均聚物、共聚物以及表面構(gòu)建這些不凝血分子結(jié)構(gòu)的高分子生物材料,在制造不凝血的心血管醫(yī)物中有著極其巨大的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61L33/06GK1369313SQ0211258
公開(kāi)日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2002年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月24日
發(fā)明者林思聰, 沈健 申請(qǐng)人:南京南大表面和界面化學(xué)工程技術(shù)研究中心有限責(zé)任公司