專利名稱：胰島素肺部給藥的粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胰島素粉霧劑及其制備方法，尤其是可經(jīng)口吸入后在肺部吸收而發(fā)揮藥效的胰島素粉霧劑及其制備方法。
傳統(tǒng)上將糖尿病分為1型(胰島素依賴型)和2型(非胰島素依賴型)。對于1型糖尿病，必須通過補(bǔ)充胰島素來治療。對2型糖尿病，臨床主要以飲食療法和口服降糖藥治療，但長期使用降糖藥時病人敏感性降低(臨床稱“繼發(fā)性失效”)，此時也必須給予胰島素。目前胰島素的給藥途徑主要為靜脈或皮下注射，長期用藥給病人帶來不便和痛苦。
胰島素非注射給藥一直是國際醫(yī)藥界的重大和熱門的研究課題之一，對吸入劑以外的其它劑型的研究包括滴眼劑、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、口腔粘膜給藥、直腸給藥和口服給藥等。但是非注射途徑有一個難以克服的最大弊病，即吸收緩慢，藥峰濃度低，均不能跟注射劑相比，不適合糖尿病人的臨床治療。
肺部吸入給藥是較理想的給藥途徑之一。首先肺部給藥的吸收程度較好，不但氣霧化藥物從肺底消除的過程十分緩慢，避免類似于胃腸道的破壞作用，而且減小了藥物的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。其次，胰島素從肺部吸收的速度很快，可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的正常需要，因而可以在飲食的同時應(yīng)用，避免了有些劑型必須在飯前2小時使用的缺點，使得用藥更加方便。
肺部吸入給藥的劑型可分為氣霧劑(包括溶液型和混懸型)、粉霧劑和噴霧劑。由于胰島素在水中的化學(xué)穩(wěn)定性較差，在乙醇和含氟拋射劑中不溶解，較難制成液體型氣霧劑或噴霧劑。混懸型氣霧劑物理穩(wěn)定性差(微粒易聚集)、定量閥門易堵塞等。
粉霧劑的載藥量大，但由于肺部給藥的特殊性，須用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的輔料。為了促進(jìn)胰島素在肺部的吸收，有文獻(xiàn)公開在粉霧劑中加入表面活性或滲透增強(qiáng)劑，如CN1129904A中公開的胰島素吸入劑中含有促進(jìn)吸收的表面活性劑，如癸酸鈉、膽汁鹽等。但長期使用表面活性劑會對肺部產(chǎn)生損害。
眾所周知，藥粉從口腔到肺部要經(jīng)過氣管、支氣管等相當(dāng)長一段潮濕的人體器官通道，過于易吸濕就會吸附于氣道壁，到不了肺泡區(qū)，而過于輕飄，又容易隨呼吸逸出。所以，肺部吸入型粉霧劑胰島素要發(fā)揮藥效的首要條件是藥粉的粒徑要小至1-5μm、粉質(zhì)較輕(密度小)、流動性好(休止角小)，藥粉才能通過口腔到達(dá)肺泡并較少呼出逸失。粒徑小在肺部才易被吸收。但是，正因為藥粉粒徑小表面積大，所以一般而言粉劑本身極易吸濕。這是一個很嚴(yán)重的問題。無論粒徑多小，一旦吸濕后結(jié)成塊必然影響療效。而且，如沒有專門器具，患者自行使用粉劑也不方便。
根據(jù)粉霧吸入劑的特點，藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能、吸濕變化是達(dá)到療效所必須考慮的。
選擇制備胰島素粉霧劑的工藝，以便胰島素在制備過程中結(jié)構(gòu)不破壞，制得的胰島素粉霧劑其粉粒直徑小、粉質(zhì)輕，不但藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能都較好，而且在加工、貯存、使用過程中不易吸濕。
選擇盛裝胰島素粉末供口腔吸入的藥物劑型，不但能方便地進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，而且便于攜帶，使用時吸入劑量準(zhǔn)確，防止多吸或少吸。
為解決上述任務(wù)，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份組成胰島素、多羥糖醇、氨基酸。
上述胰島素粉霧劑，其特征在于其主要成份配比(重量比，下同)為胰島素1份，多羥糖醇6～7份，氨基酸0.5～3份。
上述胰島素粉霧劑，其特征在于多羥糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是蘇氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-異亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸。
所述胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份配比組成胰島素1份，甘露醇6～7份，蘇氨酸0.5～3份。
所述胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份配比組成胰島素1份，甘露醇7份，亮氨酸2份。
一種胰島素粉霧劑的制備方法，將多羥糖醇、氨基酸與胰島素混合，混合液濃度為0.1～5％，噴霧干燥。
上述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于將胰島素1份、多羥糖醇6-7份和氨基酸0.5～3份混合，混合液濃度為0.1～5％，噴霧干燥進(jìn)口溫度為100～120℃，出口溫度為60～70℃，噴嘴流速800L/H。
所述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于多羥糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是蘇氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-異亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸，較好的混合液濃度為1～2％，噴霧干燥進(jìn)口溫度為110℃，出口溫度為65℃，噴嘴流速800L/H。
胰島素粉霧劑的較好的制備方法是將胰島素1份，甘露醇7份，蘇氨酸2份混合，混合液濃度為1.7％，噴霧干燥，所得胰島素粉末，裝入膠囊。
所述胰島素粉霧劑的另一種較好的制備方法是將胰島素1份，甘露醇6份，亮氨酸3份混合，混合液濃度為1.6％，噴霧干燥，所得胰島素粉末，裝入膠囊。
制備胰島素粉霧劑過程中，為了使促進(jìn)胰島素溶解，可以按常規(guī)加入有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如檸檬酸、醋酸和/或鹽酸，加酸的目的是促進(jìn)胰島素溶解。胰島素在酸性條件下溶解后，可以再將pH調(diào)回至中性左右，以減少其對人體的刺激?？梢允褂脵幟仕徕c和/或氫氧化鈉，將pH調(diào)節(jié)至7.0～7.5，最好將pH調(diào)節(jié)至7.4。為了達(dá)到酸化或中和的目的，也可以使用其它的酸、堿或有機(jī)鹽。
使用氨基酸如蘇氨酸或亮氨酸與多羥糖醇如甘露醇配合，可對產(chǎn)品的溶解度、堆密度、休止角、霧化效果及使用后的殘留量產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，尤其是可以減少胰島素粉霧劑的吸濕性。當(dāng)胰島素為1份時，氨基酸與多羥糖醇在6～7份0.5～3份的比例范圍時，抗吸濕效果好。
表1、表2是篩選胰島素粉霧劑配方的實驗。
表1.胰島素吸入粉霧劑的處方篩選處方1*處方2處方3處方4處方5胰島素5g1.43g1.43g1.43g1.43g甘露醇45g 13.5g10.5g00乳糖 0 0010.5g0右旋糖酐 0 00010.5g蘇氨酸0 03.0g 3.0g 3.0g質(zhì) 溶解性 不合格合格 合格 合格 不合格量 堆密度 0.25 0.28 0.13 0.28 0.14評 休止角 40.1° 41.3°39.7°38.3°42.1°價 霧化效果 中等 中等 優(yōu) 差 中等囊殼粉末殘留量8.2％ 3.7％2.6％42.4％ 38.6％*處方1的制備工藝為將兩組分混合后直接粉碎表2 各處方制成的膠囊劑在75％相對濕度下的變化情況

表1、表2中的實驗數(shù)據(jù)證明單獨使用甘露醇做稀釋劑，產(chǎn)品的水溶性較差，霧化試驗效果不理想，膠囊殘留量較多(處方1)；再加入蘇氨酸后，粉質(zhì)得到改善，密度減小，霧化試驗時粉末可形成煙霧并均勻沉積，未見顆粒狀聚集物(處方3)。實驗中還將氨基酸與乳糖或右旋糖酐組配，效果都不好。乳糖雖然溶解度、流動性較好，但易吸濕，粉末通常聚集成塊狀，霧化效果差(處方4)；右旋糖酐在常溫水中的溶解速度較慢，霧化效果也不好(處方5)。由此確定了本發(fā)明胰島素粉霧劑的配方。
表1、表2中所列胰島素粉霧劑各指標(biāo)的試驗方法和評價標(biāo)準(zhǔn)如下
溶解性取試制的胰島素吸入粉霧劑2粒，打開囊殼，將內(nèi)容物放入裝有2ml水的帶塞試管中，振搖1分鐘，觀察其溶解情況。若粉末能夠溶解且溶液澄清，溶解性為合格；若顯混濁，則溶解性不合格。
堆密度以分析天平將藥粉稱重后，置于小量筒中，輕輕振搖后測量粉末的體積，將重量(g)與體積(ml)相比即可得到粉末的堆密度，堆密度以小為佳。
休止角休止角的測量方法為，取口徑約6cm，管徑(內(nèi)徑)約0.4cm的小漏斗一個，固定于鐵架臺上，漏斗下方鋪一張白紙，漏斗的下端與紙的高度為4-5cm，將藥粉從漏斗上方緩慢倒入漏斗，待漏下的藥粉接近漏斗出口時，測量該藥粉圓錐體的高度和下端直徑，據(jù)此計算出休止角的正切，并進(jìn)一步計算出休止角。
粉末殘留量和霧化性能將試制的胰島素吸入粉霧劑精密稱重(W1)，放入專用吸入器(上海天平制藥廠生產(chǎn))中，將膠囊打孔，再將吸入器與5000ml玻璃瓶相連，連接處配備開關(guān)旋鈕，此旋鈕始處于關(guān)閉位置。以60l/min氣流量抽真空，打開上述旋鈕，膠囊中的藥粉即從吸入器中噴出，連續(xù)三次。若粉末形成均勻煙霧，沉積后無大的顆粒存在，說明霧化性能優(yōu)良；若大部分粉末得到霧化，瓶底僅有少量顆粒，霧化性能中等。若大部分粉末未得到霧化，而成塊狀在瓶底沉積，說明霧化性能差。將用過的膠囊殼從吸入裝置中取出，精密稱重(W2)，以小毛刷將膠囊內(nèi)壁的殘余粉末拭凈，再稱空膠囊重量(W3)。膠囊內(nèi)容物粉末殘留量的計算方法為[(W2-W3)/(W1-W3)]×100％濕度影響和膠囊壁沾附試驗取胰島素吸入粉霧劑，精密稱定，25℃室溫下置RH75％環(huán)境中，24小時后取出，再次稱量膠囊重量。然后將粉末倒出，觀察粉末性狀的變化，并按上法測定膠囊中粉末的殘留量以了解膠囊壁沾附情況。
本發(fā)明所述胰島素粉霧劑可以膠囊劑的形式應(yīng)用。所用的膠囊劑的大小可以是任何型號的，優(yōu)選的型號為小于0號，通常選1-4號。胰島素粉霧的膠囊劑不僅能方便地進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，而且便于攜帶。膠囊中胰島素粉末的量是一定的，確保使用時吸入劑量的準(zhǔn)確，可有效地防止患者多吸或少吸。
本發(fā)明所提供的膠囊劑的內(nèi)容物由平均直徑小于100μm的粉末組成。更優(yōu)選的粉末的平均直徑小于10μm，最優(yōu)選的粉末的平均直徑小于5μm，通常在0.5-5μm之間噴霧干燥是制備粉霧劑的常用方法之一，因為噴霧干燥所得的粉末較細(xì)，可達(dá)到吸入給藥的要求，或稍經(jīng)氣流粉碎即可達(dá)此要求；噴霧干燥的過程較快，數(shù)秒內(nèi)藥物溶液即可由液態(tài)轉(zhuǎn)化成干粉狀態(tài)，一方面可減少微生物污染的機(jī)會，另一方面在如此短的時間內(nèi)胰島素不易被高溫破壞。在試驗過程中也曾嘗試過有關(guān)專利的方法，將胰島素溶液置40℃烘干，該過程需要24小時或更長的時間，大大增加了微生物污染的機(jī)會，此外也嘗試過冷凍干燥方法，周期也在24小時以上，鑒于以上比較，選用了生產(chǎn)周期大大縮短的噴霧干燥法。
根據(jù)胰島素的性質(zhì)，按常規(guī)先將胰島素在酸中溶解，再將溶液pH調(diào)至7.0-7.5。因為胰島素在酸性和偏堿性溶液中均可溶解，在酸性下胰島素溶解較快而完全，但考慮到人的生理適應(yīng)性，所以又將pH調(diào)至7.0-7.5左右，最好調(diào)至人體較適應(yīng)的pH范圍7.4。水的用量較多，目的是減小霧滴中的固含量，使所得粉末較細(xì)。以0.2μm微孔濾膜過濾可除去不溶性成分和微生物。噴霧干燥機(jī)的操作條件主要是以提高干粉的收率和減少其含水量為目標(biāo)，多次摸索得到，上述條件下干粉收率在80％以上，干燥失重在5％以下。
試驗中發(fā)現(xiàn)，噴嘴的氣流量愈大，產(chǎn)品的收率愈高且粒度愈小，氣流量由400ml/min增加800ml/min時，收率可由33％增加至60％左右，粒徑由12.5μm降至3μm以下，故將氣流量調(diào)至最大水平(800ml/min)。為了進(jìn)一步考察制備工藝中各因素對產(chǎn)品收率和性狀的影響，設(shè)計了以噴霧速度(控制噴嘴流量的泵速指標(biāo)，P10，15，20)，進(jìn)口溫度(Inlet Temperature90℃，100℃，110℃)，風(fēng)速(A)70％，80％，90％，和溶劑量(40U×500粒用量125ml，250ml，500ml)四因素三水平的正交試驗?？疾斓闹笜?biāo)中，收率(Recovery)為噴霧干燥微粉的得量與投料量之比；引濕增重(Gained Weight)試驗為將微粉(約1g)稱重后置于RH75％下平衡24h，稱重后以增加的重量對吸濕前的重量計算；圓整性(Round Unity)為長徑與短徑之比(Dlong/Dshort)；粒徑為直接從電鏡掃描照片測量。圓整性和粒徑為10個以上粉粒的平均值，并考慮了樣本的代表性。
試驗結(jié)果見表3所示，可見各工藝條件對樣品收率和物理性質(zhì)有較大的影響。
表3 工藝流程中四因素三水平正交試驗的數(shù)據(jù)表Batch P 進(jìn)口溫 A 溶劑量 收率 引濕增重密度 休止角 圓整性 粒徑No 度(℃) (％) (ml) (％)(g/g) g/ml(°)(μm)1 10 90 70 12550.1 0.0743 0.218 51.341.013.752 10 100 80 25040.9 0.0751 0.257 50.191.012.793 10 110 90 50058.7 0.0716 0.275 53.131.012.244 15 90 80 50043.1 0.0623 0.198 43.021.083.105 15 100 90 12562.2 0.0316 0.257 29.741.022.936 15 110 70 25063.3 0.0305 0.259 39.561.013.777 20 90 90 25029.6 / 0.245 27.221.152.548 20 100 70 50030 / 0.207 39.371.37/9 20 110 80 12543.7 0.0371 0.2243.361.092.00(說明為500粒膠囊處方量，該溶劑量的水平相當(dāng)于1000粒的250、500和1000ml)實驗表明產(chǎn)品回收率與噴嘴流速(P)的關(guān)系最為密切，只有適中的噴霧速度才會有較高的回收率，本試驗中回收率由高到低的順序為P 15＞P 10＞P 20。P太小或P太大對收率均不利?？赡茉赑較小時，噴霧速度慢，時間長，損失多；噴霧速度過快，霧滴來不及干燥固化，部分粘附在容器壁上而造成損失。影響回收率的第二位因素是進(jìn)口溫度，進(jìn)口溫度較高時收率較高；另外溶劑量較少時也有較高回收率，可能是因為溶劑量較大時粉粒的粒度較小，不易沉積。
顆粒的圓整性主要與噴嘴流速(P)和溶劑量有關(guān)。P愈小，顆粒圓整性愈好，可能是因為噴嘴流速較小時，粒子相互碰撞互相粘連的幾率相對較?。蝗軇┝坑?，溶質(zhì)的濃度愈高，干燥過程中容易成型，顆粒的圓整性愈好。
工藝條件對堆密度影響不大。
從試驗結(jié)果來看，P和A對微粉的休止角影響較大，P和A較大時休止角較小。
吸濕性與噴嘴流速(P)關(guān)系較大，P愈大，吸濕性愈小。另外較低的進(jìn)口溫度和較少的溶劑量均可減少微粉的吸濕增重。顆粒粒徑主要與溶劑量有關(guān)，溶劑量愈大，粒徑愈小。
因為按本技術(shù)方案制備的胰島素粉霧劑的霧化效果好，所以可以利用市售的治療哮喘和慢性支氣管炎的吸入粉末裝置。例如使用上海天平制藥廠的吸入器。該裝置實際上起的是將膠囊擠破的作用。一般治療哮喘和慢性支氣管炎的藥粉吸入到氣道較中心處即可產(chǎn)生預(yù)定療效，而胰島素粉霧劑是必須吸入肺泡區(qū)才有確切療效。本發(fā)明的胰島素粉霧劑能夠借助于市售的治療哮喘和慢性支氣管炎的吸入粉末裝置來使用，這也說明本發(fā)明的胰島素粉霧劑的理化性質(zhì)良好，尤其是霧化效果優(yōu)異，以致于可以借用原僅能噴藥粉至氣道處的裝置，將本發(fā)明的胰島素粉霧劑噴吸至肺部。而且本發(fā)明的胰島素膠囊劑即使用手捏破，其中的內(nèi)容物可借助呼吸時的氣流作用進(jìn)入肺泡而發(fā)揮作用。這對于室外或緊急情況下患者自行給藥是極為便捷的。
另外，所述擠破膠囊的裝置可以反復(fù)使用。一顆膠囊內(nèi)容物吸光后即可將空殼丟棄，下一次使用時，向該裝置內(nèi)再填入一顆膠囊。該裝置可反復(fù)使用。
胰島素吸入粉霧劑對大鼠的降血糖試驗1試驗?zāi)康囊云は伦⑸浣o藥和吸入空白輔料作對比，觀察大鼠使用胰島素吸入粉霧劑后的降血糖作用。并根據(jù)血糖降低的百分?jǐn)?shù)計算出吸入劑中胰島素的吸收分?jǐn)?shù)。
2試驗材料(1)動物清潔級SD大鼠72只，雄性，中外合資上海西普爾-必克試驗動物中心提供，體重180-200g，動物合格證號滬動合證字152號，在本實驗室飼養(yǎng)至少2天后使用。
(2)藥品1)胰島素吸入粉霧劑。中國藥科大學(xué)試制，批號9907081，使用時將膠囊內(nèi)容物倒出，以精度為十萬分之一的分析天平按試驗的劑量要求精密稱定，小心裝入另一空白膠囊中。
2)胰島素注射液。南京生化制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格40U/ml，使用時以0.01mol/L HCl稀釋成4U/ml。
3)空白輔料。胰島素吸入粉霧劑中除主藥胰島素外的所有成分，按相同的工藝制備成。
4)血糖測定試劑盒。由上海榮盛生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號990405。
3試驗方法
(1)動物分組 將72只大鼠按體重隨機(jī)分為6組，每組12只。試驗分別設(shè)胰島素吸入粉霧劑20U/kg、10U/kg、5U/kg和2.5U/kg 4個劑量組；皮下注射對照組，劑量為5U/kg；空白輔料膠囊對照組。
(2)給藥方法 吸入給藥方法按照有關(guān)文獻(xiàn)的報道，具體為按動物體重準(zhǔn)確稱取藥粉，置入空膠囊中，將膠囊放入一端帶12#針頭的套管中，以7#針頭將膠囊兩端穿孔，套管的另一端與注射器相連，大鼠實驗前禁食12小時(自由飲水)后，用戊巴比妥鈉(45mg/kg)進(jìn)行腹腔麻醉，分離氣管，然后將上述12#針頭插入氣管中，以注射器向膠囊中推入空氣2ml將藥粉霧化后吹入大鼠肺中，并開始記時。大鼠給藥前取空白血，并分別于給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、7.0h用玻璃毛細(xì)管于眼底靜脈叢取血，離心，分離出血清。
(3)血糖值測定 以葡萄糖氧化酶-過氧化物酶法測定大鼠的血糖濃度。
4試驗結(jié)果大鼠用藥后的血糖濃度從表4至表9可見，胰島素吸入粉霧劑4個劑量組經(jīng)氣管吸入給藥后15min，大鼠血糖濃度即有明顯的降低，給藥后0.5～2小時左右藥效達(dá)到最大。從血糖平均值來看，20、10、5和2.5U/kg劑量吸入給藥和5U/kg劑量皮下注射可分別使大鼠血糖降低至14.0，25.7，29.4，67.4和30.9mg/dL；2小時后，血糖逐步恢復(fù)。
各表中最后一列AAC的全稱為Area Above The Curve，代表血糖曲線上面積。其含義為用藥后血糖濃度對時間作圖的曲線和用藥前血糖濃度水平之間的面積。
表4.大鼠肺部給予胰島素20U/kg后的血糖濃度(mg/dL)Time (h) AAC0 0.25 0.5 1.01.5 2.02.53.04.05.07.0平均 102.5 54.3 17.9 15.6 17.6 14.0 19.1 25.6 42.2 54.4 71.5 424.8SD 8.8 10.7 8.4 9.8 12.4 13.4 16.8 20.5 19.4 11.85.0 57.1表5大鼠肺部給予胰島素10U/kg后的血糖濃度(mg/dL)Time (h)AAC0 0.250.51.01.52.0 2.53.04.05.07.0平均 109.5 75.5 43.1 26.0 25.7 37.040.2 53.1 71.1 73.1 86.2 314.8SD 10.2 18.8 23.4 23.7 22.9 25.132.3 32.2 23.9 19.5 24.1 107.2
表6大鼠肺部給予胰島素5U/kg后的血糖濃度Time (h) AAC0 0.250.51.01.52.02.53.04.05.07.0平均 96.6 54.5 45.1 38.3 29.4 36.0 55.3 66.0 73.1 85.2 92.0 214.7SD17.4 37.4 21.5 15.5 15.0 13.3 15.0 21.1 27.0 13.5 15.152.7表7.大鼠肺部給予胰島素2.5U/kg后的血糖濃度(mg/dL)Time (h) AACNo 0 0.250.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.04.05.07.0平均 111.0 93.7 89.2 67.4 73.1 72.4 82.6 96.2 102.4 109.4 109.1 98.9SD10.1 10.2 14.8 13.1 15.4 12.1 15.9 14.9 24.2 16.39.6 31.7表8.大鼠皮下注射胰島素5U/kg后的血糖濃度(mg/dL)Time (h) AAC0 0.250.51.01.52.02.53.04.05.07.0平均 99.8 42.8 34.9 33.1 32.4 30.9 54.2 66.4 91.2 92.9 97.8 214.8SD13.4 15.6 18.17.1 17.3 19.2 14.8 11.9 30.2 18.0 16.540.0表9.大鼠肺部給予空白輔料后的血糖濃度(mg/dL)Time (h)0 0.250.51.01.52.02.53.04.05.07.0平均 108.0 107.6 109.2 111.0 110.5 108.6 108.2 108.2 110.9 111.4 109.4SD9.25 7.10 7.70 6.99 7.55 7.19 7.00 9.32 6.99 7.71 8.99
實施例2取胰島素1.5g，于100ml中加適量0.1mol/L鹽酸使胰島素全部溶解，得溶液1。將甘露醇9g、亮氨酸4.5g加入約200ml水中使溶解，得溶液2；將溶液1和溶液2混合，加水至1000ml，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.4左右，不斷攪拌至溶液澄清，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度100℃，出口溫度65℃，氣流量90％，噴嘴空氣流速800ml/min。得白色含胰島素粉末，測定胰島素含量，分裝于硬膠囊中即得。
實施例3取檸檬酸加入約100ml水中使溶解，加胰島素1.5g，攪拌并加適量的稀鹽酸使胰島素全部溶解，得溶液1。將甘露醇12g、蘇氨酸1.5g和檸檬酸鈉1.8g加入約200ml水中使溶解，得溶液2；將溶液1和溶液2混合，加水至1000ml，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.4左右，不斷攪拌至溶液澄清，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度70℃，氣流量90％，噴嘴空氣流速800ml/min。得白色含胰島素粉末，測定胰島素含量，分裝于硬膠囊中即得。
噴霧干燥粉末形態(tài)觀察結(jié)果分別以光學(xué)顯微鏡和電鏡對膠囊內(nèi)容物粉末進(jìn)行了觀察，在1000倍的光學(xué)顯微鏡下可見此粉末為單個的細(xì)小的顆粒，無粘連，無團(tuán)塊，分散良好，為一種圓球形結(jié)構(gòu)。
噴霧干燥粉末激光粒度測定結(jié)果英國Malvern Instruments Ltd.激光粒度測定儀對不同批號的膠囊內(nèi)容物粉末進(jìn)行了粒度測定，結(jié)果上述樣品粒度小于5μm的部分所占的百分比均大于70％。
為了考察制備過程是否引起胰島素的破壞降解，以HPLC法對噴霧干燥前胰島素和輔料的溶液與噴霧干燥后的含胰島素粉末進(jìn)行了測定。方法為取上述溶液或粉末適量，制成胰島素濃度相當(dāng)于40U/ml的溶液，按峰面積法計算胰島素含量和雜質(zhì)的相對含量。結(jié)果見表10所示，可見胰島素的含量無明顯的改變，雜質(zhì)量與胰島素原料相比無明顯的增加。
表10制備過程對胰島素含量和雜質(zhì)量的影響

權(quán)利要求
1.一種胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份組成胰島素、多羥糖醇、氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述胰島素粉霧劑，其特征在于其主要成份配比(重量比)為胰島素1份，多羥糖醇6～7份，氨基酸0.5～3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述胰島素粉霧劑，其特征在于多羥糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是蘇氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-異亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份配比組成胰島素1份，甘露醇6～7份，蘇氨酸0.5～3份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述胰島素粉霧劑，其特征在于主要由下列成份配比組成胰島素1份，甘露醇7份，亮氨酸2份。
6.一種胰島素粉霧劑的制備方法，將多羥糖醇、氨基酸與胰島素混合，混合液濃度為0.1-5％，噴霧干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于將胰島素1份、多羥糖醇6～7份和氨基酸0.5～3份混合，混合液濃度為0.1～5％，噴霧干燥進(jìn)口溫度為100～120℃，出口溫度為60～70℃，噴嘴流速800L/H。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于多羥糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是蘇氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-異亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸，混合液濃度為1～2％，噴霧干燥進(jìn)口溫度為110℃，出口溫度為65℃，噴嘴流速800L/H。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于將胰島素1份，甘露醇7份，蘇氨酸2份混合，混合液濃度為1.7％，噴霧干燥，所得胰島素粉末，裝入膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述胰島素粉霧劑的制備方法，其特征在于將胰島素1份，甘露醇6份，亮氨酸3份混合，混合液濃度為1.6％，噴霧干燥，所得胰島素粉末，裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明為一種經(jīng)口吸入后在肺部吸收的胰島素粉霧劑的配方及其制備方法,其成份組配主要為胰島素、多羥糖醇、氨基酸;噴霧干燥時藥液濃度為0.1－5%,噴霧干燥進(jìn)口溫度為100－120℃,出口溫度為60－70℃,噴嘴流速800L/H,制得的胰島素粉粒直徑小、粉質(zhì)輕,不但藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能都較好,而且在加工、貯存、使用過程中不易吸濕。
文檔編號A61K38/28GK1372973SQ0211251
公開日2002年10月9日 申請日期2002年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者朱家壁, 陳西敬 申請人:中國藥科大學(xué)