專利名稱：用作鉀通道抑制劑的鄰位取代的含氮雙芳基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的鄰位、鄰位取代的含氮雙芳基化合物 其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、
二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被M成的組；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；
R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；或者R(3)和R(4)一起是4或5個亞甲基的鏈，其中一個亞甲基可以被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(芐基)-代替；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；蚣谆酋０被?，其中在多個原子團(tuán)A1至A8具有CR(5)含義的情況下，原子團(tuán)R(5)是彼此獨立地被定義的；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是氧或2個亞甲基的鏈；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，
其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；
R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；蚣谆酋０被?；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是2個亞甲基的鏈；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH。
非常優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)是CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基組成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫；R(2)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基組成的組；
v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；蚣谆酋０被籖(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
同樣非常優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2、3或4，R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫；R(2)是氫或甲基；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；蚣谆酋０被籖(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
尤其優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A4是氮；A1、A2、A3、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有5個是CH；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
非常優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2或3，R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(13)是氫；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(4)是氫；R(5)彼此獨立地是F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)而更優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；R(9)和R(11)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3，R(14)是具有5或6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、CF3、具有1、2或3個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(4)是氫；R(5)彼此獨立地是F、Cl、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)是氫；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是迄今未知的。它們作用于所謂的Kv1.5鉀通道，并且在心房內(nèi)抑制被稱作“超快速激活的延遲型整流器(ultrarapidly activating delayed rectifer)的鉀電流(Kaliumstrom)。這些化合物因此特別適合作為新穎的抗心律失?；钚曰衔?，尤其用于治療和預(yù)防房性心律失常，例如心房纖維性顫動(AF)或心房撲動。
心房纖維性顫動(AF)和心房撲動是最常見的持續(xù)性心律失常。發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，經(jīng)常引起致命的后果，例如腦中風(fēng)。AF每年影響約一百萬美國人，在美國每年導(dǎo)致八萬多例中風(fēng)。目前慣用的I類與III類抗心律失常藥減少AF的復(fù)發(fā)率，但是僅得到有限的使用，因為它們具有潛在的致心律失常副作用。因此迫切需要開發(fā)更好的治療房性心律失常的藥物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106“Newer developments in the management of atrialfibrillation”)。
已經(jīng)顯示大多數(shù)室上性心律失常受到“折返”興奮波的作用。這類折返發(fā)生在心組織具有緩慢的傳導(dǎo)性和同時具有非常短的不應(yīng)期之時。通過延長動作電位增加心肌不應(yīng)期是公認(rèn)的終止心律失常或防止其形成的機(jī)理(T.J.Colatsky等，Drug Dev.Res.19，1990，129-140“Potassium channels as targets for antiarrhythmic drugaction”)。動作電位的長度基本上由再極化K+電流的大小決定，K+電流從各種K+通道流出細(xì)胞。這里所謂的“延遲型整流器”IK被賦予特別高的重要性，它由3種不同的組分組成IKr、IKs和IKur。
大多數(shù)已知的III類抗心律失常藥(例如多非利特、E4031和d-索他洛爾)主要或者專門阻滯快速激活的鉀通道IKr，這在人心室和心房細(xì)胞中都得到了證明。不過，已經(jīng)顯示這些化合物在低或正常的心率下增加致心律失常危險，在此尤其觀察到被稱為“Torsades depointes”的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B“Current status of class III antiarrhythmic drugtherapy”)。除了在過低心率下的這種高的、有時是致命的危險以外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在尤其需要其作用的心動過速條件下IKr阻滯劑的活性降低(“負(fù)使用依賴性”)。
盡管有些缺點有可能被慢速激活組分(IKs)的阻滯劑所克服，不過它們的活性迄今仍是未得到確認(rèn)的，因為已知沒有臨床研究使用了IKs通道阻滯劑。
延遲型整流器的“特別快速”激活且非常緩慢失活的組分IKur(＝超快速激活的延遲型整流器)，其相當(dāng)于Kv1.5通道，在人心房再極化期中起到特別大的作用。IKur鉀外向電流的抑制因而與IKr或IKs的抑制比較而言是特別有效的延長房性動作電位的方法，因而也是特別有效的終止或防止房性心律失常的方法。人動作電位的數(shù)學(xué)模型提示，IKur阻滯的積極效果尤其在慢性心房纖維性顫動的病理條件下應(yīng)當(dāng)是特別突出的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489“Ionic targets fordrug therapy and atrial fibrillation-induced electricalremodelinginsights from a mathematical model”)。
與也存在于人心室的IKr和IKs相反，IKur盡管在人心房中起到重要作用，但在心室中不這樣。因此，在IKur流抑制的情況下，與IKr或IKs阻滯相反，對心室的致心律失常作用的危險自始即被排除在外(Z.Wang等，Circ.Res.73，1993，1061-1076“SustainedDepolarisation-Induced Outward Current in Human AtrialMyocytes”；G.-R.Li等，Circ.Res.78，1996，689-696“Evidencefor Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in HumanVentricular Myocytes”；G.J.Amos等，J.Physiol.491，1996，31-50“Differences between outward currents of human atrialand subepicardial ventricular myocytes”)。
不過，經(jīng)由IKur電流或Kv1.5通道的選擇性阻滯發(fā)揮作用的抗心律失常藥迄今尚無市售。關(guān)于大量藥物活性化合物(例如替地沙米、布比卡因或舍吲哚)，的確已經(jīng)描述了對Kv1.5通道的阻滯作用，但是這里Kv1.5阻滯在每種情況下都僅僅是這些物質(zhì)除其他主要作用以外的一個副作用。
WO 98/04521和WO 99/37607要求保護(hù)作為鉀通道阻滯劑的氨基二氫化茚和氨基四氫化萘，它們阻滯Kv1.5通道。同樣，WO 00/12077要求保護(hù)作為Kv1.5阻滯劑的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的氨基苯并二氫吡喃。專利申請WO 99/92891要求保護(hù)噻唑烷酮，它們同樣阻滯鉀通道。專利申請WO 98/18475和WO 98/18476要求保護(hù)各種噠嗪酮和膦氧化物作為抗心律失常藥的用途，它們應(yīng)當(dāng)經(jīng)由IKur的阻滯發(fā)揮作用。不過，相同的化合物最初也被描述為免疫抑制劑(WO 96/25936)。上述申請所述化合物在結(jié)構(gòu)上都完全不同于根據(jù)本申請的本發(fā)明化合物。關(guān)于所有上述申請所要求保護(hù)的化合物，已知沒有臨床數(shù)據(jù)可用。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，這里所描述的鄰位、鄰位取代的含氮雙芳基化合物是有效的人Kv1.5通道阻滯劑。它們因此能夠用作新穎的抗心律失常藥，具有特別有利的安全特性。這些化合物尤其適合于治療室上性心律失常，例如心房纖維性顫動或心房撲動。這些化合物可以用于終止現(xiàn)有的心房纖維性顫動或撲動，以恢復(fù)竇性節(jié)律(心臟復(fù)律)。而且，這些物質(zhì)減少形成新的纖維性顫動事件的傾向性(保持竇性節(jié)律，預(yù)防)根據(jù)本發(fā)明的化合物是迄今未知的。
烷基原子團(tuán)和亞烷基原子團(tuán)可以是直鏈或分支的。這也適用于式CxH2x、CyH2y、CzH2z、CvH2v和CwH2w的亞烷基原子團(tuán)。烷基原子團(tuán)和亞烷基原子團(tuán)如果被取代或者被包含在其他原子團(tuán)中，例如在烷氧基原子團(tuán)或氟代烷基原子團(tuán)中，也可以是直鏈或分支的。烷基原子團(tuán)的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。從這些原子團(tuán)衍生的二價原子團(tuán)是亞烷基的實例，例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，6-亞己基等。
環(huán)烷基原子團(tuán)同樣可以是分支的。具有3至11個碳原子的環(huán)烷基原子團(tuán)的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基尤其是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噁二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的對應(yīng)的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
特別優(yōu)選的是含N雜環(huán)基吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
單取代的苯基原子團(tuán)可以在2-、3-或4-位被取代，二取代在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，三取代在2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位。相應(yīng)地，類似情況也適用于含N雜芳基、噻吩基或呋喃基原子團(tuán)。
在原子團(tuán)的二或三取代的情況下，取代基可以是相同或不同的。
如果R(3)和R(4)一起是4或5個亞甲基的鏈，其中一個亞甲基可以被-O-、-S-、-NH-等代替，那么這些原子團(tuán)與式I的氮原子一起構(gòu)成5-或6-元氮雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉等。
如果式I化合物含有一個或多個酸性或堿性基團(tuán)或者一個或多個堿性雜環(huán)，本發(fā)明還包括相應(yīng)的生理學(xué)或毒理學(xué)上可耐受的鹽，尤其為藥學(xué)上可利用的鹽。因而，攜帶酸性基團(tuán)、例如一個或多個COOH基團(tuán)的式I化合物例如可以用作堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽，或者堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或者銨鹽，例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸的鹽。攜帶一個或多個堿性，即可質(zhì)子化的基團(tuán)或者含有一個或多個堿性雜環(huán)的式I化合物也可以使用它們的生理學(xué)上可耐受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。如果式I化合物在分子中同時含有酸性與堿性基團(tuán)，除了所述鹽的形式以外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽，即“內(nèi)銨鹽”?？梢园凑諔T用方法從式I化合物得到鹽，例如與酸或堿混合在溶劑或分散劑中，或者作為替代選擇通過陰離子交換從其他鹽得到。
如果被適當(dāng)取代，式I化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，和按任意比例的兩種或多種立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明因而包括對映異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體純的形式，既有左旋也有右旋的對映體，和兩種對映異構(gòu)體按不同比例的混合物形式或外消旋物的形式。如果需要的話，各立體異構(gòu)體可以這樣制備，按照慣用方法分離混合物，或者例如立體選擇性合成。如果存在移動的氫原子，本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)型。
式I化合物可以通過不同化學(xué)方法制備，這些方法同樣為本發(fā)明所涵蓋。有些典型途徑概述在下列流程1至4所示反應(yīng)流程中。A1至A8和原子團(tuán)R(1)至R(4)、R(30)和R(31)在每種情況下都是如上所定義的，除非下文另有規(guī)定。
因而，式I化合物例如是如流程1(方法A)或流程2(方法B)得到的。
流程1
其中A1至A8的至少一個環(huán)原子是氮的式IV雙芳基化合物可以通過式III芳族鹵化物與式II芳族硼酸的鈀催化Suzuki偶聯(lián)加以制備(例如可以這樣進(jìn)行，以Pd[(PPh3)]4作為催化劑，以碳酸鈉作為堿，以1，2-二甲氧基乙烷作為溶劑)。如果R(9)是容易裂解去掉的原子團(tuán)，例如叔丁基或芐基，可以得到式V化合物，后者然后可以通過與試劑R(1)-X和/或R(2)-Y的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式V化合物與式R(1)-X化合物的反應(yīng)相當(dāng)于已知的胺向羧酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或硫脲衍生物的轉(zhuǎn)化。這里原子團(tuán)X是適合的離核離去基團(tuán)，例如F、Cl、Br、咪唑、O-琥珀酰亞胺等。
為了制備其中R(1)是C(O)OR(9)的式I化合物、即氨基甲酸酯，例如使用其中X是氯或O-琥珀酰亞胺的式R(1)-X化合物，即氯甲酸酯或琥珀酰亞氨基碳酸酯。
為了制備其中R(1)是SO2R(10)的式I化合物、即磺酰胺，通常使用其中X是氯的式R(1)-X化合物，即磺酰氯。
為了制備其中R(1)是COR(11)的式I化合物、即羧酰胺，例如使用其中X是氯、咪唑或乙酰氧基的式R(1)-X化合物，即羧酰氯、羧酸味唑化物或混合酸酐。不過，還有可能在適合的縮合劑的存在下，例如碳二亞胺或TFFH，使用式R(1)-OH游離酸。
為了制備其中R(1)是CONR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)的式I化合物、即脲或硫脲，還可以使用式R(12)N(＝C＝O)或R(12)N(＝C＝S)化合物、即異氰酸酯或異硫氰酸酯代替式R(1)-X化合物。
流程2 其中至少一個環(huán)原子A是氮的式VIII雙芳基化合物可以通過式VII芳族溴化物或碘化物與式II芳族硼酸的鈀催化Suzuki偶聯(lián)加以制備。將酯用LiOH水解，得到式IX游離酸，后者可以通過與胺NHR(3)R(4)偶聯(lián)轉(zhuǎn)化為式IV雙芳基化合物。如流程1所述，不穩(wěn)定基團(tuán)R(9)的裂解得到式V化合物，后者可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式IX化合物與式HNR(3)R(4)胺的上述反應(yīng)相當(dāng)于已知的羧酸向羧酰胺的轉(zhuǎn)化。大量用于進(jìn)行這些反應(yīng)的方法在文獻(xiàn)中已有描述。反應(yīng)可以特別有利地這樣進(jìn)行，將羧酸例如用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)活化，任選地加入羥基苯并三唑(HOBt)或二甲氨基吡啶(DMAP)。不過，也可以首先通過已知方法合成反應(yīng)性酸衍生物，例如通過式IX羧酸的反應(yīng)或者使用無機(jī)酰鹵、例如SOCl2合成酰氯，或者通過與羰基二咪唑的反應(yīng)合成酸的咪唑化物，隨后再與式HNR(3)R(4)胺反應(yīng)，任選地加入輔助性堿。
流程3 方法A和B所必需的式II芳族硼酸可以這樣合成，從式VI芳族化合物或芳族鹵化物開始，通過鄰位鋰化作用或鹵素-金屬置換作用，然后與硼酸三甲酯(或其他硼酸三酯)反應(yīng)，隨后酸式水解。
流程4 方法B所采用的式VII鹵化物可以通過文獻(xiàn)已知的方法合成，或者容易通過慣用的酯化方法從文獻(xiàn)已知的式X酸得到。方法A所采用的式III芳族鄰鹵代酰胺可這樣得到，按照流程4，從式VII酯開始，水解為酸X后，與胺NHR(3)R(4)偶聯(lián)。酰胺鍵的連接可以按上述關(guān)于式IX化合物反應(yīng)為式IV化合物所述方式進(jìn)行。
在所有方法中，都可以任選地在某些反應(yīng)步驟中暫時保護(hù)分子中的官能團(tuán)。這類保護(hù)基團(tuán)技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。可能的官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)和其引入與除去的方法的選擇在文獻(xiàn)中有所描述，可以毫不費力地根據(jù)個案任選地加以調(diào)整。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽可以用于動物，優(yōu)選哺乳動物，尤其為人，作為藥物可以使用其本身、彼此的混合物或藥物制劑的形式。本發(fā)明還涉及用作藥物的式I化合物和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽、它們在治療和預(yù)防所述病癥中的用途和它們在制備用于此目的的藥物和具有K+通道阻滯作用的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)而涉及藥物制劑，它含有有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽作為活性成分，另外還有慣用的、藥學(xué)上無害的載體和助劑。藥物制劑通常含有0.1至90重量百分比的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽。藥物制劑可以按本身已知的方式制備。為此，將式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或助劑和，如果需要的話，結(jié)合其他藥物活性化合物，制成適合的給藥或服藥劑型，可以在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中作為藥物使用。
含有根據(jù)本發(fā)明的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽可以被口服、腸胃外(例如靜脈內(nèi))、直腸、吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥因個案而異，例如所要治療的疾病的具體臨床表現(xiàn)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在其專業(yè)知識的基礎(chǔ)上熟悉適合于所需藥物制劑的助劑。除了溶劑、凝膠成形劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其他活性化合物載體以外，例如還有可能使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、用于達(dá)到緩釋效果的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
式I化合物還可以與其他藥物活性化合物結(jié)合，以達(dá)到有利的治療作用。因而在心血管疾病的治療中，與心血管活性物質(zhì)的有利組合是可能的。有利于心血管疾病的適合的這種類型的組合伴侶例如是其他抗心律失常藥，也就是I類、II類或III類抗心律失常藥，例如IKs或IKr通道阻滯劑，例如多非利特，或者此外的降低血壓的物質(zhì)，例如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、K+通道活化劑以及α-與β-受體阻滯劑，但是還有擬交感神經(jīng)化合物和具有腎上腺素能活性的化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其他具有正性變力作用的物質(zhì)，例如洋地黃苷類，或利尿劑。
關(guān)于口服給藥劑型，將活性化合物與適合于此目的的添加劑混合，例如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，再借助慣用方法制成適合的給藥劑型，例如片劑、包衣片、硬明膠膠囊劑、水性、醇性或油性溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體例如是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其為玉米淀粉。在這種情況下，既可以制成干顆粒也可以制成濕顆粒。可能的油性載體或溶劑例如是植物或動物油，例如葵花油或魚肝油?？赡艿乃曰虼夹匀芤旱娜軇├缡撬?、乙醇或糖溶液或其混合物。另外也用于其他給藥劑型的助劑例如是聚乙二醇和聚丙二醇。
關(guān)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，將活性化合物——如果需要的話，與慣用于此目的的物質(zhì)，例如增溶劑、乳化劑或另外的助劑——制成溶液、懸液或乳液。式I化合物和它們的生理學(xué)上可耐受的鹽還可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如被用于制備注射劑或輸注劑?？赡艿娜軇├缡撬?、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各種溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥物制劑例如是式I活性化合物或它們的生理學(xué)上可耐受的鹽在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液、懸液或乳液，溶劑尤其例如乙醇或水，或這類溶劑的混合物。如果需要的話，制劑還可以另外含有其他藥物助劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及推進(jìn)氣體。這樣一種制劑習(xí)慣上含有濃度大約0.1至10、尤其大約0.3至3重量百分比的活性化合物。
式I活性化合物或其生理學(xué)上可耐受的鹽的給藥劑量因個案而異，根據(jù)個案疾病加以調(diào)整，習(xí)慣上以達(dá)到最佳作用為準(zhǔn)。因而，它當(dāng)然取決于給藥的頻率和在每種情況下用于治療或預(yù)防的化合物作用的效力與持續(xù)時間，但是也取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性、受治療人或動物的性別、年齡、體重與個體反應(yīng)性和療法是按應(yīng)急性還是按預(yù)防性方式進(jìn)行的。習(xí)慣上，在對體重大約75kg的患者給藥時，式I化合物的每日劑量是0.001mg/kg體重至100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重至20mg/kg體重。該劑量可以單次或多次給予，例如2、3或4次。尤其在治療心律失常的急性病例時，例如在監(jiān)護(hù)單元，通過注射或輸注的腸胃外給藥也可以是有利的，例如借助靜脈內(nèi)連續(xù)輸注。
實驗部分縮寫列表Boc 叔丁氧羰基CDI 羰基二咪唑DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DMAP 4-二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DME 1，2-二甲氧基乙烷EDC 鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺Eq. 摩爾當(dāng)量HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑Me 甲基MeLi 甲基鋰(己烷溶液)BuLi 丁基鋰(戊烷溶液)RT 室溫RP-HPLC 反相高效液相色譜THF 氫呋喃TFFH 甲基氟脒鎓六氟磷酸鹽TFA 三氟乙酸式II硼酸的合成硼酸是如流程3合成的——借助多個化合物說明它們的合成2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸(化合物1) 在氬氣下，將N-Boc-2-溴芐胺(5.72g，20mmol)溶于THF，將溶液冷卻至-78℃，用13.75ml MeLi(1.6M己烷溶液，22mmol)處理，1小時后用28ml t-BuLi(1.5M戊烷溶液，42mmol)處理，另一小時后，在-78℃下加入硼酸三甲酯(9.0ml，80mmol)。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合物用稀鹽酸處理至pH 6，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，干燥。得到5.1g(100％)淡黃色固體泡沫。MS(FAB，樣本用甘油處理)m/z＝308(M+57)，252(M+1)(R)-2-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基硼酸(化合物2) 將2.2g(10mmol)N-Boc-(R)-苯乙胺溶于50ml無水THF，將溶液冷卻至-78℃，滴加14ml叔丁基鋰(1.5M戊烷溶液，21mmol)。將混合物在2小時內(nèi)溫?zé)嶂?20℃，然后加入4.5ml(40mmol)硼酸三甲酯，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將溶液冷卻至0℃，用10％HCl酸化至pH 6，含水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥，濃縮。得到2.0g(75％)淡黃色固體泡沫，無需進(jìn)一步純化即可使用。MS(FAB，樣本用甘油處理)m/z＝322(M+57)，266(M+1)3-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡啶-4-硼酸(化合物3) 將5.5g(26.4mmol)N-Boc-3-氨基甲基吡啶溶于THF，冷卻至-78℃，用37ml t-BuLi(1.5M戊烷溶液，55.5mmol)處理，將深綠色混合物緩慢溫?zé)嶂?20℃。加入硼酸三甲酯(12ml，105.6mmol)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入稀鹽酸至pH 6后，將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用氯仿/異丙醇(3/1)萃取。將有機(jī)相干燥，濃縮。得到4.3g(65％)橙色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。MS(FAB，樣本用甘油處理)m/z＝309(M+57)式III和VII芳族鹵化物的合成使用亞硫酰氯合成式VII化合物的通用操作規(guī)程將2.5mmol式X酸與3ml亞硫酰氯加熱至回流達(dá)4小時，然后濃縮。將粗反應(yīng)產(chǎn)物與甲苯共蒸發(fā)兩次，溶于12.5ml二氯甲烷，用3mmol胺NHR(3)R(4)和5.5mmol三乙胺處理。將混合物攪拌過夜，用NaHCO3溶液洗滌，干燥，濃縮。得到1.5至2.5mmol所需酰胺III，無需進(jìn)一步純化即可使用。
根據(jù)通用操作規(guī)程的酰胺III

按照文獻(xiàn)已知的方法合成酯VII，在有些情況下按照實驗室慣用的方法從酸X開始通過酯化制得。
酯鹵化物VII 通過鈀催化Suzuki偶聯(lián)至式IV化合物(流程1)和式VIII化合物(流程2)合成雙芳基化合物通用操作規(guī)程將0.05eq.四(三苯膦)鈀和1eq.相應(yīng)的溴化物III或VII加入到充有氬氣的1，2-二甲氧基乙烷中(10ml/mmol溴化物III或VII)。10分鐘后，加入1.5eq.相應(yīng)的硼酸，最后加入2eq.2M碳酸鈉溶液。將混合物在氬氣下加熱至回流達(dá)18小時，冷卻，用二氯甲烷稀釋。將混合物用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)過色譜純化。在RP-HPLC純化時，分離堿性化合物，為三氟乙酸鹽。
式VIII雙芳基化合物3-[2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物15) 向107ml 1，2-二甲氧基乙烷充以氬氣，加入597mg(0.51mmol)Pd(PPh3)4和2.24g(10.3mmol)3-溴吡嗪-2-羧酸甲酯。10分鐘后，加入3.9g(15.45mmol)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸，最后加入10.7ml 2M碳酸鈉溶液。將混合物在氬氣下加熱至回流達(dá)18小時，冷卻后，用二氯甲烷稀釋和用水洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化。得到661mg(19％)粘性的油。
MS(ES+)m/z＝344(M+1)，288(M-55).1H-NMR(CDCl3)δ＝8.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54-7.14(4H，m)，5.11(1H，br s)，4.22(2H，d，J＝5.9Hz)，3.79(3H，s)，1.38(9H，s).
3-[2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物16)
向150ml 1，2-二甲氧基乙烷充以氬氣，加入874mg(0.75mmol)Pd(PPh3)4和3.45g(15mmol)3-溴吡啶-2-羧酸乙酯。10分鐘后，加入5.53g(22.5mmol)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基硼酸，最后加入15ml 2M碳酸鈉溶液。將混合物在氬氣下加熱至回流達(dá)18小時，冷卻后，用二氯甲烷稀釋和用水洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化。得到3.4g(66％)粘性的油。MS(ES+)m/z＝357(M+1)2-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡啶-4-基]苯甲酸甲酯(化合物17) 向20ml 1，2-二甲氧基乙烷充以氬氣，加入230mg(0.2mmol)Pd(PPh3)4和0.86g(4mmol)2-溴苯甲酸甲酯。10分鐘后，加入1.51g(6mmol)3-(叔丁氧羰基氨基甲基)吡啶-4-硼酸，最后加入4ml 2M碳酸鈉溶液。將混合物在氬氣下加熱至回流達(dá)13小時，冷卻后，用二氯甲烷稀釋和用水洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化。得到1.15g(84％)粘性淡黃色油。
MS(ES+)m/z＝343(M+1).
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.65(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70-7.43(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，d，J＝4.8Hz)，4.81(1H，br s，NH)，4.20(1H，dd，J＝14.7，5.5Hz)，4.05(1H，dd，J＝14.7，5.5Hz)，3.69(3H，s，Me)，1.38(9H，s).
式IV雙芳基化合物(按照方法A)按照上述通用操作規(guī)程合成下列實施例

雙芳基化合物VIII水解形成式IX酸(流程2)通用操作規(guī)程將1eq.酯VIII溶于甲醇/THF(3/1，5ml/mmol)，用2eq.1M氫氧化鋰溶液處理，在室溫下攪拌過夜。然后將溶液用水稀釋，用KHSO4溶液調(diào)至pH 3。用二氯甲烷萃取數(shù)次，將有機(jī)相干燥，濃縮。
按照該操作規(guī)程制備多個實施例
通過與酸IX的酰胺偶聯(lián)合成酰胺IV(流程2)酰胺偶聯(lián)的通用操作規(guī)程將1eq.酸IX溶于二氯甲烷(20ml/mmol)，用2eq.三乙胺、1.2eq.EDC、0.2eq.DMAP和1.2eq.相應(yīng)的胺NHR(3)R(4)處理，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用水洗滌，經(jīng)RP-HPLC純化。分離堿性化合物，為三氟乙酸鹽。
按照該操作規(guī)程合成下列實施例
除去Boc保護(hù)基團(tuán)得到胺V(流程1和2)通用操作規(guī)程將1eq.N-Boc化合物溶于二氯甲烷/三氟乙酸(3/1，10ml/mol)，在室溫下攪拌3小時。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物，將殘余物與甲苯共蒸發(fā)。胺V無需進(jìn)一步純化即可用于進(jìn)一步的反應(yīng)。所有化合物都是通過質(zhì)譜鑒別的。
胺V與各種試劑反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I反應(yīng)得到式I氨基甲酸酯的通用操作規(guī)程將1eq.胺溶于二氯甲烷(約10ml/mmol)，用1.2eq.(當(dāng)使用三氟乙酸鹽時為2.2eq.)三乙胺和1.2eq.琥珀酰亞氨基碳酸酯(或者相應(yīng)的氯甲酸酯)處理，攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，如果必要的話經(jīng)過RP-HPLC純化。
實施例18{2-[2-(3-甲基丁基氨基甲?；?吡啶-3-基]芐基}氨基甲酸芐基酯
將46mg(0.15mmol)3-(2-氨基甲基苯基)吡啶-2-羧酸(3-甲基丁基)酰胺溶于3ml無水二氯甲烷，將溶液用17mg(0.17mmol)三乙胺和41mg(0.17mmol)芐氧基羰氧基琥珀酰亞胺處理。反應(yīng)18小時后，將混合物用20ml二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，將有機(jī)相干燥，濃縮。經(jīng)過RP-HPLC純化后，得到60mg(73％)無色物質(zhì)，為它的三氟乙酸鹽。
MS(ES+)m/z＝432(M+1).
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.57(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.96(1H，br s)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47-7.26(9H，m)，7.02(1H，m)，5.73(1H，br s)，4.98(2H，s)，4.27(1H，dd，J＝14.0，6.6)，3.98(1H，dd，J＝14.0，3.7Hz)，3.27(2H，m)，1.58(1H，m)，1.40(1H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz).
按照該操作規(guī)程制備的其他實施例


反應(yīng)得到式I酰胺的通用操作規(guī)程A)將1eq.胺V溶于二氯甲烷(約10ml/mmol)，用1.2eq.(當(dāng)使用三氟乙酸鹽時為2.2eq.)二異丙基乙胺和1.2eq.酰氯處理，攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，如果必要的話，經(jīng)過RP-HPLC純化。
B)將1eq.胺V溶于二氯甲烷(約10ml/mmol)，用1.2eq.(當(dāng)使用三氟乙酸鹽時為2.2eq.)二異丙基乙胺、1.2eq.酸和1.2eq.TFFH處理，攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，如果必要的話，經(jīng)過RP-HPLC純化。
實施例353-{2-(R)-[(3-苯基丁酰氨基)甲基]苯基}吡啶-2-羧酸環(huán)丙基甲基酰胺
將100mg(0.35mmol)3-(2-氨基甲基苯基)吡啶-2-羧酸環(huán)丙基甲基酰胺溶于4ml二氯甲烷，用44mg(0.43mmol)二異丙基乙胺、70mg(0.43mmol)(R)-3-苯基丁酸和114mg(0.43mmol)TFFH處理，攪拌過夜。將混合物用20ml二氯甲烷稀釋，用NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮，經(jīng)過RP-HPLC純化。得到150mg(77％)化合物，為它的三氟乙酸鹽。MS(ES+)m/z＝428(M+1)按照通用操作規(guī)程A或B制備的其他實施例




藥理學(xué)研究在非洲蟾蜍屬卵母細(xì)胞中表達(dá)人Kv1.5通道。為此，首先分離有爪蟾蜍的卵母細(xì)胞，去除卵泡。然后向這些卵母細(xì)胞注射體外合成的編碼Kv1.5的RNA。1-7天的Kv1.5蛋白質(zhì)表達(dá)后，利用雙-微電極電壓鉗技術(shù)測量卵母細(xì)胞上的Kv1.5電流。Kv1.5通道在這種情況下通常是用持續(xù)500ms的0mV與40mV之間的電壓跳躍來激活的。將浴池用下列組成的溶液沖洗NaCl 96mM，KCl 2mM，CaCl21.8mM，MgCl21mM，HEPES5mM(用NaOH滴定至pH 7.4)。這些實驗是在室溫下進(jìn)行的。下列用于數(shù)據(jù)獲取和分析基因鉗放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)化器與軟件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。向浴液加入不同濃度的本發(fā)明物質(zhì)進(jìn)行試驗。將試驗物質(zhì)的效果折算為Kv1.5對照電流的抑制百分率，對照電流是在沒有向溶液加入試驗物質(zhì)時所得到的。然后利用Hill方程外推數(shù)據(jù)，目的是測定各物質(zhì)的抑制濃度IC50。
按這種方式，測得下述化合物的下列IC50值
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個是氮且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)或SO2Me，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；或者R(3)和R(4)一起是4或5個亞甲基的鏈，其中一個亞甲基可以被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(芐基)-代替；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；蚣谆酋０被?，其中在多個原子團(tuán)A1至A8具有CR(5)含義的情況下，原子團(tuán)R(5)是彼此獨立地被定義的；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是氧或2個亞甲基的鏈；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，+其中這些基團(tuán)至少有1個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺酰基和甲磺酰氨基組成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(2)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或CF3；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)或SO2Me，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；或者R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；图谆酋０被M成的組；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或CF3；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺酰基、甲磺?；蚣谆酋０被?；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(30)和R(31)一起是2個亞甲基的鏈；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的式I化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH。
4.如權(quán)利要求1-3所要求保護(hù)的式I化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2、3或4，其中如果R(14)是OR(15)，則x不能是0；R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(15)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3或苯基，它是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫；R(2)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)是CHR(18)R(19)；R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是如上所定義的；z是0、1、2或3；R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH；R(20)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、CvH2v-CF3或CwH2w-苯基，其中苯基環(huán)是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基組成的組；v是0、1、2或3；w是0、1、2或3；R(21)是氫或具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(22)是具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；蚣谆酋０被?；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基。
5.如權(quán)利要求1-3所要求保護(hù)的式I化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是氮、CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有1個、至多有2個是氮，且至少有4個是CH；R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2、3或4，R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺?；图谆酋０被M成的組；R(13)是氫；R(2)是氫或甲基；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1、2、3或4，其中如果R(16)是OR(17)，則y不能是0；R(16)是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、OR(17)、SO2Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、
7.8或9個碳原子的含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和含N雜芳基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋０被M成的組；R(17)是氫、具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；?、甲磺酰基和甲磺酰氨基組成的組；R(4)是氫或具有1或2個碳原子的烷基；R(5)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基、二甲氨基、氨磺?；⒓谆酋；蚣谆酋０被?；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基。
6.如權(quán)利要求5所要求保護(hù)的式I化合物，其中A4是氮；A1、A2、A3、A5、A6、A7和A8彼此獨立地是CH或CR(5)，其中這些基團(tuán)至少有5個是CH。
7.如權(quán)利要求6所要求保護(hù)的式I化合物，其中R(1)是C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)和R(12)是CxH2x-R(14)；x 是0、1、2或3，R(14)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(13)是氫；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有5或6個碳原子的環(huán)烷基、CF3、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、CF3、OCF3、具有1、2或3個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(4)是氫；R(5)彼此獨立地是F、Cl、CF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)彼此獨立地是氫或甲基。
8.如權(quán)利要求7所要求保護(hù)的式I化合物，其中R(1)是C(O)OR(9)或COR(11)；R(9)和R(11)彼此獨立地是CxH2x-R(14)；x是0、1、2或3，R(14)是具有5或6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被1或2個取代基取代，取代基選自由F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(2)是氫；R(3)是CyH2y-R(16)；y是0、1或2；R(16)是具有1、2或3個碳原子的烷基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未取代的或者被1、2或3個取代基取代，取代基選自由F、Cl、CF3、具有1、2或3個碳原子的烷基和具有1或2個碳原子的烷氧基組成的組；R(4)是氫；R(5)彼此獨立地是F、Cl、具有1、2或3個碳原子的烷基或具有1或2個碳原子的烷氧基；R(30)和R(31)是氫。
9.用作藥物的如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥物制劑，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑，和任選地另外一種或多種其他藥理活性化合物。
11.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物具有K+通道阻滯作用，用于治療和預(yù)防K+通道介導(dǎo)的疾病。
12.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防能夠通過延長動作電位消除的心律失常。
13.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防折返性心律失常。
14.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防室上性心律失常。
15.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防心房纖維性顫動或心房撲動。
16.如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于終止心房纖維性顫動或心房撲動(心臟復(fù)律)。
17.藥物制劑，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和IKr通道阻滯劑作為活性化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
18.藥物制劑，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和IK9通道阻滯劑作為活性化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
19.藥物制劑，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至8一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和β阻滯劑作為活性化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A1至A8、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(30)和R(31)具有如權(quán)利要求書所給出的含義。所述化合物特別適合用作新穎的抗心律失?；钚晕镔|(zhì)，尤其用于治療和預(yù)防房性心律失常，例如心房纖維性顫動(AF)或心房撲動。
文檔編號A61K31/444GK1537102SQ01820181
公開日2004年10月13日 申請日期2001年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月7日
發(fā)明者S·波伊克特, J·布蘭德爾, H·赫梅勒, H-W·克里曼, S 波伊克特, 嫉露, 死锫, 防 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司