專利名稱：苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些具有抗炎和/或止痛活性的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物，包含其的藥物組合物，使用其的方法，以及這些化合物的制備方法。
非甾體抗炎藥物(NSAID)，具有引起嚴(yán)重的副作用例如胃腸道不適或者中毒性腎損害的問題。NSAID抑制環(huán)加氧酶(COX)的活性，環(huán)加氧酶是涉及前列腺素G/H合成的一種酶，它不但會在發(fā)炎位置、而且會在胃和腎臟中引起前列腺素的合成抑制。據(jù)發(fā)現(xiàn)，COX以兩種形式存在COX-1和COX-2，Cell，83，345，(1995)。
COX-1在正常細(xì)胞中表達(dá)并且控制著胃和腎臟的功能，而COX-2由出現(xiàn)炎癥和其它免疫反應(yīng)的發(fā)炎部位的絲裂原和細(xì)胞因子誘導(dǎo)，J.Biol.Chem.，271，33157(1996)。
為了避免因共存的COX-1的抑制引起的NSAID的毒性，已經(jīng)對COX-2的選擇性抑制劑進(jìn)行了研究。選擇性的COX-2抑制劑具有抗炎作用、減痛作用、和/或退熱作用；并具有較少的副作用如胃腸道出血。COX-2抑制劑還顯示出抗癌活性，并且降低了對常規(guī)NSAID敏感的哮喘患者的哮喘誘導(dǎo)作用。這些COX-2的選擇性抑制劑還可以用于治療阿爾茨海默氏病和絕經(jīng)期后婦女的骨質(zhì)疏松癥。
美國專利No.3,331,854涉及某些新的呋喃和噻吩化合物。美國專利No.5,426,113涉及預(yù)防潰瘍形成的某種四唑-苯并噻吩氨甲酰。美國專利No.5,731,342涉及某些苯并噻吩，這些苯并噻吩用于治療與絕經(jīng)期后綜合征和乳癌防治相關(guān)的醫(yī)學(xué)指征。美國專利Nos 4,663,347；4,745,127；4,822,803；4,933,351；和4,621,091涉及某種作為5-脂肪氧化酶抑制劑的苯并呋喃-2-羧酸衍生物。美國專利No.4,621,091涉及某種作為5-脂肪氧化酶抑制劑的3-羥基苯并噻吩-2-硫化物衍生物。德國專利No.3,342,624涉及某種3-羥基苯甲?；?苯并呋喃衍生物。WO 95/02406涉及苯并噻吩和苯并呋喃化合物在監(jiān)測發(fā)炎中的某種用途。
在本發(fā)明的第一方面中，提供了由化學(xué)式I表示的化合物，或者其前體藥物、單個異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y是O或者S；A是-CH2-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，或者-S(O)2-，優(yōu)選為-O-或者-S-；Ar是任選取代的苯基；R1是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氰基，-C(O)NR4R5，-COOR4，-NR4R5，其中R4和R5分別獨立地以氫或者烷基出現(xiàn)，R1優(yōu)選為氰基；R2是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，鹵烷基，硝基，氰基，或者-NR4R5，其中的R4和R5如前所定義，R2優(yōu)選為氫；R3是-SR6，-SOR6，-SO2R6，或者-SO2NR4R5，其中R6是烷基，羥烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，或者烷氧基羰基烷基；R4和R5如前所定義，R3優(yōu)選為-SO2R6其中R6是烷基；在本發(fā)明的第二方面中，提供了包含治療學(xué)上有效量的化學(xué)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的第三方面中，提供了一種疾病的治療方法，所述的疾病特別是在哺乳動物中、可以通過給予前列腺素G/H合成酶抑制劑來治療的發(fā)炎和自身免疫疾病，該方法包括給予治療學(xué)上有效量的化學(xué)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的第四方面中，提供了化學(xué)式I化合物的制備方法。
除非另外說明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有以下給出的定義″烷基″指的是具有1-6個碳原子的、線性的、飽和的單價烴基，或者具有3-6個碳原子的、支化的、飽和的單價烴基，例如甲基，乙基，正-丙基，2-丙基，叔-丁基，戊基，等等。
″亞烷基″指的是具有1-6個碳原子的、線性的、飽和的二價烴基，或者具有3-6個碳原子的、支化的、飽和的二價烴基，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞乙基，亞戊基等等。
″烷氧基″，″芳氧基″，″芳烷基氧″，或者″雜芳烷基氧″指的是基團(tuán)-OR，其中R分別為如前定義的烷基，芳基，芳烷基，或者雜芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，芐氧基，吡啶-2-基甲氧基，等等。
″烷氧基羰基烷基″指的是基團(tuán)-RaC(O)Rb，其中Ra是如前定義的亞烷基并且Rb是如前定義的烷氧基，例如甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基丁基，等等。
″芳基″指的是具有6-10個環(huán)原子的單價單環(huán)或雙環(huán)的芳基，其被1-5個取代基、優(yōu)選1、2或3個取代基獨立地取代，這些取代基選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵烷基，鹵烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或者苯烷基)，-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨立為氫或者烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或者苯烷基)或者-(CR′R″)nCONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R′和R″獨立為氫或者烷基，Ra和Rb相互獨立地為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或者苯烷基)。更具體地說，術(shù)語芳基包括但不限于苯基，二苯基，1-萘基，和2-萘基，及其衍生物。
″鹵素(Halogen)″或者″鹵素(halo)″指的是基團(tuán)氟、溴、氯和/或碘。
″鹵烷基″指的是被一個或者多個相同或者不同的鹵素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3，等等，并且還包括例如其中所有氫原子被氟原子替代的全氟烷基那樣的烷基。
″羥烷基″指的是這里定義的、由一個或者多個、優(yōu)選為1，2或3個羥基所取代的烷基，前提是相同的碳原子不會攜帶超過一個的羥基基團(tuán)。代表性的例子包括但不限于2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-羥基甲基-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基-2-羥基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-羥基甲基-3-羥基丙基，優(yōu)選為2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基和1-羥基甲基-2-羥基乙基。因而，這里用到的術(shù)語″羥烷基″被用來定義雜烷基的亞類。
″任選取代的苯基″指的是這樣一種苯基環(huán)，其任選地被1-4個取代基、優(yōu)選地被1或者兩個選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，酰氨基，單烷氨基，二烷基氨基，鹵烷基，鹵烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，烷基，苯基或者苯烷基，-(CR’R”)n-COOR(其中n是整數(shù)0-5，R′和R″獨立地為氫或者烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或者苯烷基)，或者-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整數(shù)0-5，R′和R″獨立地為氫或者烷基，Ra和Rb互相獨立為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或者苯烷基)，優(yōu)選地，其被選自烷基，烷氧基或者鹵素的一種或者兩種取代基取代。
″離去基團(tuán)″具有合成有機(jī)化學(xué)中與其相關(guān)的意思，即一種能夠被親核體置換的原子或者基團(tuán)，其包括鹵素(例如氯、溴、碘)、鏈烷磺?；酢⒎蓟酋；酰榛驶?例如乙酰氧基)，芳基羰基氧，甲磺?；?，甲苯磺?；?，三氟甲烷磺酰基氧，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧)，甲氧基， N，O-二甲基羥基氨基等等。
″藥學(xué)上可接受的賦形劑″指的是這樣的賦形劑，其可以用于制備通常來說安全的、無毒的、和無生物學(xué)或者其它不適的藥物組合物，并且包括在獸用以及人類用用藥中可以接受的賦形劑。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的″藥學(xué)上可接受的賦形劑″同時包括一種或者超過一種的此賦形劑。
化合物的″藥學(xué)上可接受的鹽″指的這樣的一種鹽，該鹽在藥學(xué)上可以被接受并且具有母體化合物的所需藥學(xué)活性。這些鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸例如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，延胡索酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚酸(glucoheptonic acid)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔-丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等等；或者(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子、或者鋁離子取代時形成的鹽；或者與有機(jī)堿例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡糖胺等等配位的時候所形成的鹽。
″前體藥物″指的是任何釋放活性母體化合物的化合物，或者是任何當(dāng)將前體藥物給予哺乳動物受試體時，依照化學(xué)式I在體內(nèi)改變其氧化水平的化合物。式I的化合物的前體藥物是通過修飾存在于化學(xué)式I化合物中的官能團(tuán)來制備的，其修飾方式使這種修飾可以在體內(nèi)被切除以釋放出母體化合物。還可以通過以下方式對某些官能團(tuán)如含硫官能團(tuán)進(jìn)行不完全氧化來制備前體藥物，在所述的方式中，對所述官能團(tuán)的氧化作用可以在體內(nèi)發(fā)生以釋放化學(xué)式I的化合物。前體藥物包括化學(xué)式I的化合物，其中的羥基、氨基、或者巰基基團(tuán)，被結(jié)合到任何可以在體內(nèi)被切除的基團(tuán)上，以分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基、或者巰基基團(tuán)。前體藥物的實例包括但不限于化學(xué)式I化合物中的羥基官能團(tuán)和硫醇或者亞砜基團(tuán)的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲基氨基羰基)，等等。
″保護(hù)基團(tuán)″指的是這樣一個組原子，當(dāng)這些原子被依附于分子面具中的反應(yīng)性基團(tuán)上的時候，降低或者防止了其反應(yīng)活性。保護(hù)基團(tuán)的實例可以在下面的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)T.W.Greene and P. G.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison andHarrison et al.，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(JohnWiley and Sons.1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲?；?，乙?；阴；?，苯甲基，芐氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基基團(tuán)，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括那些其中的羥基基團(tuán)是酰化的或者烷基化的基團(tuán)，例如苯甲基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚、和烯丙基醚。
疾病的″處理″或者″治療″包括(1)預(yù)防疾病，即在可能暴露于或者傾向于疾病但是還沒有患有或者顯現(xiàn)此疾病癥狀的哺乳動物中，使臨床疾病的癥狀不會形成，(2)抑制疾病，即阻止或者降低疾病或其臨床癥狀的形成，或者(3)緩解疾病，即引起疾病或其臨床癥狀消退。
″治療學(xué)上的有效量″指的是化合物的數(shù)量，當(dāng)將此數(shù)量的化合物給予哺乳動物用來治療疾病的時候，其足以使疾病的治療達(dá)到目的?！爸委煂W(xué)上有效的量”依賴于化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、以及所要治療哺乳動物的年齡、體重等變化。
在上面定義中的“任選的”或者“任選地”，指的是隨后描述的事件或者情況可能但是不是必須發(fā)生，這一描述既包括所述事件或者情況發(fā)生的實例也包括所述事件或者情況沒有發(fā)生的實例。例如，“任選地被烷基單-或者雙取代的雜環(huán)基”指的是烷基可能但是不是必須出現(xiàn)，這一描述既包括雜環(huán)基被烷基單-或者雙取代的情況，也包括雜環(huán)基沒有被烷基取代的情況。
具有相同的分子式但是其原子結(jié)合的性質(zhì)或順序、或者其原子在空間中的排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。其原子在空間中排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。相互之間不是鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對映體”，而那些相互之間不能疊合的鏡像被稱為“對映體”。當(dāng)一種化合物具有不對稱中心的時候——例如其與4個不同的基團(tuán)結(jié)合，一對對映體是可能的。對映體可以由其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征，其被描述在Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-順序法則中(Cahn et al.Angew.Chem.Inter.Edit.，5,385；(1966)errata 511；Cahn et al.Angew.Chem.，78，413；(1966)Cahn and Ingold J.Chem.Soc.(London)，612；(1951)Cahn et al.Experientia，12，81；(1956)，Cahn，J.Chem.Educ.，41，116，(1964))，或者由分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式來表征，其被指定為左旋的或者右旋的(即分別為(+)或者(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨的對映體存在或者作為其混合物存在。含有相同比例對映體的混合物被稱為“外消旋混合物”。
如果本發(fā)明的化合物具有一個或多個不對稱中心或者具有帶有不對稱取代的雙鍵，其就可以以立體異構(gòu)體的形式存在，而且因此，就可以以單獨的立體異構(gòu)體或者混合物的形式進(jìn)行生產(chǎn)。除非另外說明，本說明書將包括單獨的異構(gòu)體也包括混合物。立體化學(xué)的測定方法和立體異構(gòu)體的分離在本領(lǐng)域是為人所熟知的(見J.March，John Wiley和Sons第四版的“高級有機(jī)化學(xué)”中第四章的討論，紐約，1992).
在本申請的全文中，下面的縮寫詞具有以下的意思DBN1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EtOAc 酸乙酯Et2O 乙基醚EtOH 乙醇HMPA 六甲基磷酰三胺HPLC 高壓液相色譜法KHMDS 六甲基二硅疊氮化鉀(Potassium hexamethyldisilazide)MCPBA 間-氯過苯甲酸MHz兆赫MS 質(zhì)譜NMR核磁共振OXONETM過一硫酸鉀p-TsOH 鄰-甲苯磺酸TFAA 三氟醋酐THF四氫呋喃TLC薄層色譜法本發(fā)明化合物的命名和編號闡述如下
化學(xué)式I通常，在本發(fā)明申請中所使用的命名系統(tǒng)基于AUTONOMTM4.0版，這是一種生成IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計算機(jī)化系統(tǒng)。
本發(fā)明的代表性化合物如下化學(xué)式I的化合物，其中的R1，R2，R3，Y，A，和Ar定義如下
化學(xué)式I
雖然在本發(fā)明的第一方面中陳述了本發(fā)明最寬泛的定義，但是優(yōu)選化學(xué)式I的某些化合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，Ar是苯基，任選地，此苯基的一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代，R3是-SO2R6，其中R6是烷基。
在另一個實施方案中，優(yōu)選的另一組化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-O-；且A是-S-；更優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是O；A是S；且R1是烷基或者氰基。
在另一個實施方案中，另一組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-S-；且A是-S-；更為優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是S；A是S；且R1是烷基或者氰基。
在上述優(yōu)選的實施方案中，另外一組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是-S-；且A是-O-；更為優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，其任選地在一個或者多個位置被獨立選自鹵素和烷氧基的優(yōu)選1-2個取代基取代；R3是-SO2R6，其中R6是烷基；Y是S；A是O；且R1是烷基或者氰基。
此外，化學(xué)式I的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中R1是氰基或者烷基，R2是氫或者烷基，R3是烷基磺酰基，A是-S-或者-O-，Y是-S-或者-O-，并且Ar是未被取代的，單基取代的，或者雙基取代的苯基。化學(xué)式I的更優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中A是-S-或者-O-，Y是-S-，R1是氰基，R2是氫，R3是烷基磺?；?，并且Ar是被鹵素或者烷氧基單基或雙基取代的苯基。
本發(fā)明的化合物可以通過描述在下面反應(yīng)方案中的方法來制備。
用于制備這些化合物的起始物質(zhì)和試劑可以從例如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，WI，USA)，Bachem(Torrance，CA，USA)，或者Sigma(St.Louis，MO，USA)的供應(yīng)商那里通過商購獲得，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過在下列參考文獻(xiàn)中陳述的步驟來制備，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，1-17卷(John Wiley andSons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增補刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wileyand Sons，1991)，March的Advanced Organic Chemistry，(John Wiley andSons，第四版)以及Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。這些方案僅僅是闡述了一些可以合成本發(fā)明化合物的方法，可以對這些方案進(jìn)行各種改變，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過參閱這些文獻(xiàn)可很容易得到進(jìn)行這些改變的提示。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化反應(yīng)的起始物質(zhì)和中間產(chǎn)品，這些技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、晶化、色譜分離法等等?？梢允褂冒ㄎ锢沓?shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方法來表征這些物質(zhì)。
除非進(jìn)行了相反的指定，這里描述的反應(yīng)在常壓下和溫度為約-78℃-約150℃、更優(yōu)選為約0℃-125℃、最優(yōu)選為室(或者大氣)溫如約20℃的溫度范圍內(nèi)發(fā)生。
確定如何合成本發(fā)明的化合物，對那些注意到所述技術(shù)和此公開文獻(xiàn)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說不存在困難。
方案A和B描述了用來制備化學(xué)式I化合物的方法。方案A
方案A描述了化學(xué)式I化合物的合成，其中A是-S-或者-O-；Y是-S-；R和R1是烷基；R1是氰基；n是1或者2，R2，R3和Ar如本發(fā)明第一方面中所定義。
在步驟1中，可以在酸性催化劑如p-TsOH存在的情況下，通過使用醇如甲醇進(jìn)行處理來保護(hù)其中R是烷基、優(yōu)選為甲基的化學(xué)式1的某種醛，以得到化學(xué)式2的乙縮醛，優(yōu)選為1-(1，1-二甲氧基-甲基)-4-甲基硫基-苯。通常，化學(xué)式1的化合物可以商購或者由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易地合成，見例如Watabe，et al，J.Chem.Soc.Chem.Commun.；10；1983；585-586。
在步驟2中，可以用MCPBA，OXONETM等來氧化其中R和R′是烷基、優(yōu)選為甲基的化學(xué)式2的某種化合物的-SR基團(tuán)，以提供其中R和R’是烷基、優(yōu)選為甲基的化學(xué)式3的亞砜或者砜。適用于此反應(yīng)的溶劑是醇(例如甲醇和乙醇)或者鹵化的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿等等)。化學(xué)式3的亞砜可以被類似地轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的砜。此第二氧化作用可以根據(jù)技術(shù)人員的需要，在方案A中不同點處進(jìn)行。
在步驟3中，可以使用適量的酸(如用適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┤鏣HF稀釋的鹽酸或硫酸)來水解其中R和R’為烷基、優(yōu)選為甲基的化學(xué)式3的某種乙縮醛。得到式4的醛，其中，R是烷基，優(yōu)選其中R是甲基。
在步驟4中，依照Wiley，R.H.；Smith，N.R.Org.Syrzth.Coll.Vol IV，731-734中的方法，可以在作為催化劑的吡啶或者醇鹽、優(yōu)選吡啶存在的情況下，用丙二酸來縮合其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式4的某種醛，以得到其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式5的3-(4-烷基磺酰基-苯基)-丙烯酸。合適的溶劑是惰性溶劑例如THF等等。
在步驟5中，可以依照Connor，D.T.，et al.J.Med.Chem.1992，35，958-65中的方法來制備其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式6的中間產(chǎn)品酸性氯化物；隨后可以在適當(dāng)溶劑(例如極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO、氯苯等等)中的吡啶存在的情況下，通過用SOCl2處理，將其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式5的丙烯酸轉(zhuǎn)換成其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式6的苯并噻吩。
在步驟6中，可以用THF或者鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿等)中的氨，氨基-去-鹵化其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式6的某種酸性氯化物，以得到其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式7的某種酰胺。
在步驟7中，可以優(yōu)選地在如二氯甲烷、氯仿等鹵化溶劑中的酐如三氟醋酐、三氟甲烷磺酐等存在的情況下，將其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式7的某種酰胺進(jìn)行脫水，以得到其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式8的腈。
在步驟8中，在惰性溶劑如DMF中的堿如氫氧化鉀、六甲基二硅疊氮化鉀等存在的情況下，用化學(xué)式Ar-AH的某種苯酚或者苯硫酚(其中，A是-O-或者-S-)，親核置換其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式8的某種化合物的氯原子，以得到其中R是烷基、優(yōu)選是甲基的化學(xué)式I的3-取代的-2-氰基-6-烷基硫氧基-苯并噻吩。方案B方案B描述了化學(xué)式I化合物的合成，其中A是-S-或者-O-，Y是-O-，R1是氰基，R2，R3和Ar如本發(fā)明第一方面中所定義。在此方案中，基團(tuán)R，R′，R″相互之間各自獨立，優(yōu)選為烷基。方案B
在步驟1中，可以通過本領(lǐng)域中熟知的條件(即酸性條件下伴隨乙醇存在)來酯化化學(xué)式9的某種酸。隨后可以用MCPBA，OXONETM，等等來氧化-SR基團(tuán)，以提供化學(xué)式10的亞砜或者砜?；瘜W(xué)式10的亞砜可以被類似地轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的砜。此第二氧化作用可以根據(jù)技術(shù)人員的需要，在方案B中不同點處進(jìn)行。
合適的溶劑是醇例如甲醇或乙醇，或者鹵化的溶劑例如二氯甲烷，氯仿，等等。
在步驟2中，可以用酸試劑例如吡啶鹽酸鹽，三氯化硼，氫溴酸等、優(yōu)選吡啶鹽酸鹽來水解化學(xué)式10的某種化合物的醚或酯基團(tuán)，可以通過本領(lǐng)域中熟知的條件對酸基進(jìn)行進(jìn)一步的酯化以得到化學(xué)式11的化合物。
在步驟3中，可以在堿性條件下，在合適的惰性溶劑例如DMF，DMSO，苯，甲苯等中，用氯乙腈來烷基化化學(xué)式11的某種化合物的酚基。合適的堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀，三乙胺等。
在步驟4中，可以通過內(nèi)部環(huán)化作用形成苯并呋喃環(huán)來得到化學(xué)式13的某種化合物。這種環(huán)化作用可以在惰性溶劑如甲苯中的叔-丁醇鉀存在的情況下實現(xiàn)。
在步驟5中，可以通過在堿性條件下使用甲烷磺酰氯的甲磺?；饔脕肀Ｗo(hù)化學(xué)式13的某種化合物的羥基基團(tuán)，以提供化學(xué)式14的某種化合物。
在步驟6中，在惰性溶劑或者惰性溶劑混合物如THF或DMF中的氫化鈉存在的情況下，通過化學(xué)式Ar-AH的某種任選取代的苯硫醇，親核置換化學(xué)式14的某種化合物的甲磺酸基團(tuán)，以得到其中A是S或O、Y是O的化學(xué)式I化合物。
本發(fā)明的化合物是前列腺素G/H合酶I和II(COXI和COXII)、尤其是COX II的體外抑制劑，并因此預(yù)計能夠在體內(nèi)同時具有抗炎和止痛的性質(zhì)。見例如Goodman和Gilmans的″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ninth Edition，McGraw Hill，New York，1996，27章。因此，這些化合物和含有它們的組合物可用于哺乳動物、特別是人類的抗炎和止痛制劑。據(jù)發(fā)現(xiàn)它們在發(fā)燒、發(fā)炎、和由下列情況引起的疼痛的治療中有效風(fēng)濕熱、與流感或者其它病毒感染有關(guān)的癥狀、下背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、運動創(chuàng)傷，滑囊炎、腱炎、肌炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing，spindylitis)、燒傷、或者創(chuàng)傷?？梢詫⑺鼈冇糜谝种魄傲邢偎仡惢衔镎T導(dǎo)的平滑肌收縮(例如，在痛經(jīng)、早產(chǎn)和哮喘的治療中)和用于治療自身免疫病征(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和I型糖尿病)。
作為前列腺素G/H合酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物還被預(yù)計在癌癥防治、特別是結(jié)腸癌防治中有用。據(jù)顯示在人結(jié)腸直腸癌中，COX-2的基因表達(dá)被上調(diào)；抑制前列腺素G/H合酶的藥物在癌癥的動物模型中是有效的(Eberhart，C.E.，et.al.，Gastroenterology，107，1183-1188，(1994)，和Ara，G.and Teicher，B.A.，Prostaglandins，Lellkotrienes and EssentialFatty Acids，54，3-16，(1996))。另外，存在這樣的疫學(xué)證據(jù)，此證據(jù)顯示了抑制前列腺素G/H合酶的藥物應(yīng)用與形成結(jié)腸直腸的危險度降低之間的關(guān)聯(lián)(Heath，C.W.Jr.，et.al.，Cancer，74，No.10，2885-8，(1994))。
本發(fā)明的化合物同樣被預(yù)計在阿爾茨海默氏病的防治中有用。消炎痛——一種前列腺素G/H合酶抑制劑，已經(jīng)顯示出了對阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知力下降的抑制(Rogers，J.，et.al.，Neurology，43，1609，(1993))。同樣，抑制前列腺素G/H合酶的藥物的應(yīng)用，已經(jīng)與阿爾茨海默氏病的延遲發(fā)病在疫學(xué)上相關(guān)聯(lián)(Breitner，J.C.S.，et.al.，Neicrobiology ofAging，16，No.4，523，(1995)和Nezzrology，44,2073，(1994))。
如實施例4中所詳述，使用放射測定分析，通過測定本發(fā)明化合物在體外抑制COX I和COX II、特別是COX II的能力，可以測定這些化合物的抗炎活性。如實施例5和6中所詳述，也可以通過體內(nèi)分析例如大鼠角叉菜膠爪分析或者大鼠氣袋分析來進(jìn)行測定。如實施例7中所述，可以通過體內(nèi)分析如Randall-Selitto分析和大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型來測定本發(fā)明化合物的止痛活性。
通常，可以通過任何可接受的制劑給予模型來以藥學(xué)上有效的量給予本發(fā)明的化合物，所述的制劑滿足類似的效用。本發(fā)明化合物的實際量，即活性組分，將依賴于為數(shù)眾多的因素，例如所要治療疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對健康、所使用化合物的效力、給藥的路徑和形式、和其它因素。
化學(xué)式I化合物的治療學(xué)有效量的范圍，為大約0.005-10mg/受試者的千克體重/天，優(yōu)選大約0.05-1mg/kg/天。這樣，對70kg重量的人給藥，劑量范圍優(yōu)選是3.5mg-400mg/天。
通常，通過任何一種以下的途徑，給予本發(fā)明化合物的藥物組合物口服、全身性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)、和通過栓劑)、或者腸胃外(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或者皮下)給藥。給藥的優(yōu)選方式是使用常規(guī)日劑量給藥方案的口服給藥，可以根據(jù)痛苦的程度對其進(jìn)行調(diào)整?？梢砸韵铝行问綌z取組合物片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放的制劑、溶液、懸液、酏劑、氣溶膠、或者任何其它合適的組合物。
對制劑的選擇依賴于各種因素，例如藥物給予的模式(例如對于口服給藥，優(yōu)選片劑、丸劑或者膠囊形式的制劑)和藥物物質(zhì)的生物利用度。近來，基于通過增加表面積可以增加生物利用度的原理(即降低顆粒大小)，已經(jīng)研制出了特別用于顯示出差生物利用度的藥物的藥物制劑。例如，在美國專利No.4,107,288中描述了一種藥物制劑，該制劑所具有的顆粒大小范圍為10-1,000nm，其中的活性物質(zhì)被支撐在交聯(lián)的大分子基質(zhì)上。在美國專利No.5,145,684中描述了一種藥物制劑的生產(chǎn)，在表面改性劑存在的情況下，將其中的藥物物質(zhì)研磨成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)，隨后將其分散在液體介質(zhì)中以得到顯示出明顯高的生物利用度的藥物制劑。
所述的組合物通常由與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的化學(xué)式I化合物組成。可以接受的賦形劑是無毒的、輔助給予的、并且不會對化學(xué)式I化合物的治療學(xué)利益產(chǎn)生不利影響。這種賦形劑可以是固體、液體、半固體、或者氣體(在氣溶膠組合物的情況下)賦形劑，其對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常是可以得到的。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油、氯化鈉、脫脂奶粉等等。液體和半固體的賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇、和各種油，包括石油、動物的、植物的或者合成來源的那些油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油。優(yōu)選的液體載體，特別是用于可注射溶液的，包括水、鹽水、含水右旋糖、和甘醇。
可以用壓縮氣體來分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適于此目的的惰性氣體是氮氣、二氧化碳等等。
其它合適的藥物賦性劑及其制劑被描述在Remington的Pharmaceutical Sciences中，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
所述化合物在制劑中的水平，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的全部范圍內(nèi)變化。典型地，以重量百分比(wt％)計算，基于全部制劑的重量，所述的制劑含有約0.01-99.99wt％的化學(xué)式I化合物，剩余部分是一種或者多種合適的藥物賦形劑。優(yōu)選地，所述化合物的存在水平為大約1-80wt％。在實施例3中描述了含有化學(xué)式I化合物的代表性藥物制劑。
通過連續(xù)添加TFAA(4.0mL，5.9g，28mmol)隨后添加吡啶(4.0mL，3.9g，49mmol)，來在0℃下處理3-氯-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2羧酸酰胺7(2.8g，9.7mmol)的CH2Cl2(50mL)攪拌混懸液。兩個小時以后，用0.1M的HCl清洗所得到的溶液，干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。色譜分離得到了2.1g(81％)3-氯6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈8；1HNMRδ3.15(s，3H)，8.09(dd，1H，J＝1.5，8.6)，8.15(dd，1H，J＝0.7，8.6)，8.52(dd，1H，J＝0.7，1.5)。步驟8通過連續(xù)添加4-甲氧基苯酚(0.12g，0.99mmol)隨后添加3-氯-6甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈8(0.20g，0.75mmol)，來處理KHMDS(0.18g，0.90mmol)的DMF(7mL)溶液。2小時以后，該混合物在EtOAc和鹽水之間分配。用鹽水(2×)清洗有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。色譜分離，隨后進(jìn)行重結(jié)晶(EtOAc/己烷)，如此得到了作為白色針狀物的0.20g(74％)6-甲烷磺酰基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-腈15；(m+H)+360。
類似的，按照上述的步驟制備其中Y是-S-并且A是-O-或者-S-的化學(xué)式1的附加化合物，但是在步驟8中，用合適的取代苯酚或者苯硫酚替代4-甲氧基苯酚4-甲氧基苯硫酚得到了6-甲烷磺?；?3-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯并[b]噻吩-2-腈16；(m+H)+376；2-氯苯硫酚得到了3-(2-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈17；(m+H)+380；4-甲基苯硫酚得到了6-甲烷磺?；?3-對-甲苯基硫基苯并[b]噻吩-2-腈18；(m+H)+360；2，4-二氯苯硫酚得到了3-(2，4-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈19；(m+H)+415；4-氟苯酚得到了3-(4-氟-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈20；(m+H)+348苯硫酚得到了6-甲烷磺?；?3-苯基硫基-苯并[b]噻吩-2-腈21；(m+H)+345；4-甲基苯酚得到了6-甲烷磺酰基-3-對-甲苯氧基-苯并[b]噻吩-2腈22；(m+H)+344；4-氯苯硫酚得到了3-(4-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈23；(m+H)+380；苯酚得到了6-甲烷磺?；?3-苯氧基-苯并[b]噻吩-2-腈24；(m+H)+330；2-氯-4-甲氧基苯酚得到了3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈25；(m+H)+394；4-氟苯硫酚得到了3-(4-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈26；(m+H)+364；2-氟苯酚得到了3-(2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈27；(m+H)+348；2，6-二氯苯硫酚得到了3-(2，6-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈28；(m+H)+415；2-甲氧基苯酚得到了6-甲烷磺?；?3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-腈29；(m+H)+360；2-氟苯硫酚得到了3-(2-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈30；(m+H)+364；4-乙氧基苯酚得到了3-(4-乙氧基-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈31；(m+H)+374；2，4-二氟苯硫酚得到了3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈32；(m+H)+382；4-氯-2-氟苯酚得到了3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈33；(m+H)+382；2，4-二氟苯酚得到了3-(2，4-二氟-苯氧基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈34；(m+H)+366。
類似的，按照上述的步驟制備其中Y是-O-并且A是-S-的化學(xué)式1的附加化合物，但是在步驟6中，用2，4-二氟苯硫醇替代4-甲氧基苯硫醇3-(2，4-二氟-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并呋喃-2-腈36；(M)+＝366。
片劑直接混合下列組分并將其壓制成單個修整過的片劑。組分 量/片，mg本發(fā)明的化合物 400玉米淀粉 50交聯(lián)羥甲纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊制劑直接混合下面的組分并將其裝載到硬殼的明膠膠囊內(nèi)。組分 量/膠囊，mg本發(fā)明的化合物200乳糖，噴霧干燥148硬脂酸鎂 2懸液制劑將下面的組分混合以形成口服給藥的懸液。組分 數(shù)量本發(fā)明的化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g羥苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85g硅酸鎂鋁K(Veegum K)(Vanderbilt公司) 1.0g調(diào)味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 補足到100ml可注射制劑將下面的組分混合以形成可注射制劑組分 量本發(fā)明的化合物0.4乙酸鈉緩沖液，0.4M2.0mlHCl(1N)或者NaOH(1N) 適量以達(dá)到合適的pH水(蒸餾、無菌)補足到20ml
使用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl緩沖液(50mMTris-HCl，pH7.9)來稀釋COX I和COX II樣品，并通過先后在2mM的苯酚中和在1微摩爾的血色素中各培養(yǎng)5分鐘來重組COX I和COX II樣品。在振搖的水浴中，在室溫下預(yù)培育下列物質(zhì)10分鐘125μl的重組的COXI或者COX II酶，和溶于2-15μl DMSO或攜帶載體(對照樣品)的本發(fā)明化合物。通過加入25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；20微摩爾的終濃度)來發(fā)動此酶反應(yīng)，并且使該反應(yīng)另持續(xù)45秒鐘。通過加入100μl 2N的HCl和750μl的水來終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物的等分部分(950uL)裝載到1ml的C18Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)上，此柱子已經(jīng)預(yù)先被2-3ml的甲醇清洗并用5-6ml的蒸餾水平衡。用3ml的乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量地洗脫氧化產(chǎn)物，并用閃爍計數(shù)儀測定洗脫液中的放射性。
在對COX II的測定中，本發(fā)明的化合物是有活性的。
一些本發(fā)明典型化合物的COX抑制活性(表示為IC50，引起所測COX酶50％抑制的濃度)如下
實施例5抗炎活性使用被描述于Winter C.A.等的″Carrageenan-Induced Edema in HindPaw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.ExpBioZ Med.111，544-547，(1962)中方法的變型，通過測量由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠腳爪水腫來測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。該測定方法已經(jīng)被用于多數(shù)NSAIDs抗炎活性的主要體內(nèi)篩選，并且被認(rèn)為可以預(yù)見在人體中的效用。簡而言之，將測試物質(zhì)以1ml的體積經(jīng)口服給予雌性大鼠，此測試材料被制備成含水載體中的溶液或者懸液，其包含0.9％的氯化鈉，0.5％的羧甲基-纖維素，0.4％的聚山梨醇酯80，0.9％的苯甲醇和97.3％的蒸餾水。對照大鼠只接受載體。在1小時以后，將0.05ml的0.9％鹽水中的0.5％的角叉菜膠(IV型Lambda，Sigma Chemical Co.)溶液，注射到大鼠右后爪的下跖區(qū)。3小時以后，在二氧化碳?xì)夥罩袩o痛致死所述的大鼠；在腳腕關(guān)節(jié)處割斷以去除后爪；稱重左爪和右爪。對每一組動物，得到了右爪比左爪高出的重量，計算每一個組的平均增加。測試物質(zhì)的抗炎活性被表達(dá)為測試組相對于載體劑量對照組的對后爪重量增加的百分比抑制。在此測試中，本發(fā)明的化合物是有活性的。實施例6類花生酸合成的體內(nèi)抑制使用被描述在Futaki，M.，等的″Selective Inhibition of NS-398 onprostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouchInflammation″J.Pharm.Pharmacol.45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L.，等的″Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic″Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91，3228-3232，(1994)中的方法的變型，通過角叉菜膠在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的發(fā)炎(氣袋模型)，來測定本發(fā)明化合物的活性在炎癥組織中對體內(nèi)類花生酸合成的抑制。在此測定中，通過酶免疫測定來測定氣袋在大鼠中的產(chǎn)生和氣袋滲出液中的PGE2水平。簡而言之，用60∶40的CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠，隨后在大鼠背部的臨近區(qū)域，在無菌條件下皮下注射20ml的無菌空氣。這種無菌空氣的注射產(chǎn)生了皮下“氣袋”。第二天，使用相同的技術(shù)，再將10ml的無菌空氣注射到先前形成的氣袋中。將測試物質(zhì)以1ml/100g體重經(jīng)口服給予，此測試材料被制備成含水載體中的溶液或者懸液，其包含0.9％的氯化鈉，0.5％的羧甲基-纖維素，0.4％的聚山梨醇酯80，0.9％的苯甲醇和97.3％的水。對照大鼠只接受載體。30分鐘以后，將5ml 0.5％的角叉菜膠(Sigma，Lambda IV型)溶液，注射到氣袋中。在給予所述化合物3或6小時以后，將大鼠無痛致死。將10ml含有10μg消炎痛和0.9％無菌鹽水中的5.4mM EDTA的溶液注射到氣袋中；切開所述氣袋；并收集滲出液。記錄全部滲出物的體積，根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，通過ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA，USA)來分析樣品的PGE2和6-keto PGF1，通過放射性免疫測定(New EnglandNuclear Research，Boston MA，USA，Catalog No.NEK-037)來分析樣品的TxB2。
計算每組中的平均PGE2濃度。測試物質(zhì)的抗炎活性被表達(dá)為相對于對照組，在測試組中PGE2形成的百分比抑制。在此測試中，本發(fā)明的化合物是有活性的。
還可以通過使用輔助劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)痛大鼠模型來測定本發(fā)明化合物的止痛活性，其中，通過擠壓或者撓曲大鼠發(fā)炎的踝關(guān)節(jié)，用大鼠的發(fā)聲應(yīng)答來評價其疼痛，如下列文獻(xiàn)中所描述Winter C.A.和Nuss，G.W的″Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs″，Arthritis Rhellm.，9，394-403，(1966)和Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.，和Tanabe，K的″Analgesic activity of Diflunisal[MK647；5-(2，4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund′sAdjuvant″，J.Pharmacol.Exp.Ther.，211，678-685，(1979)。
權(quán)利要求
1.一種由化學(xué)式I表示的化合物，或者其前體藥物、單個異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、及其藥學(xué)上可以接受的鹽， 其中Y是O或者S；A是-CH2-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-，或者-S(O)2-；Ar是任選取代的苯基；R1是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，氰基，-C(O)NR4R5，-COOR4，-NR4R5；R4和R5分別獨立地以氫或者烷基出現(xiàn)；R2是氫，烷基，烷氧基，羥基，鹵素，鹵烷基，硝基，氰基，或者-NR4R5；R3是-SR6，-SOR6，-SO2R6，或者-SO2NR4R5，其中R6是烷基，羥烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，或者烷氧基羰基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的Ar是被1或者2個獨立選自鹵素和烷氧基的取代基取代的苯基，并且R3是其中的R6是烷基的-SO2R6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中的Y是-O-而且A是-S-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中的Y是-S-而且A是-S-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中的Y是-S-而且A是-O-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中的R1是烷基或者氰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自3-(2-氯-苯基硫基)-6-甲烷磺酰基-苯并[b]噻吩-2-腈；3-(2，4-二氯-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈；3-(4-乙氧基-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈；3-(2-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈；3-(4-氟-苯基硫基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈；或者3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-甲烷磺?；?苯并[b]噻吩-2-腈。
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，并且如果需要，還包含藥學(xué)上可以接受的賦形劑。
11.一種制備權(quán)利要求1中化合物的方法，其包括將其中L是離去基團(tuán)，并且R1，R2，R3，和Y如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)通式為 的化合物，與其中Ar和A如權(quán)利要求1中所定義的化學(xué)通式ArAH的化合物反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物 其中的R1，R2，R3，Y，A和Ar如權(quán)利要求1中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，只要其是通過權(quán)利要求11的方法制備的。
13.權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物作為治療學(xué)活性物質(zhì)的應(yīng)用，特別是作為抗炎癥物質(zhì)，治療阿爾茨海默氏病或痛經(jīng)或早產(chǎn)的物質(zhì)的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物在藥物制備中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療可以通過給予選擇性COX II抑制劑治療的哺乳動物疾病，特別地，其中的疾病是選自肌炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運動創(chuàng)傷、扭傷、勞損、頭痛、腱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、和滑囊炎的炎癥性疾病，或者其中的疾病是痛經(jīng)或早產(chǎn)，或者其中的疾病是阿爾茨海默氏病。
15.一種治療可通過給予選擇性COX II抑制劑來治療的哺乳動物疾病的方法，更特別地是，其中的疾病是選自肌炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)、背痛、牙痛、運動創(chuàng)傷、扭傷、勞損、頭痛、腱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、和滑囊炎的炎癥性疾病，或者其中的疾病是痛經(jīng)或早產(chǎn)，或者其中的疾病是阿爾茨海默氏病，該方法包括將治療學(xué)有效量權(quán)利的要求1-9任何一項中的化合物給予所述的哺乳動物。
16.以上描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物，其制備方法，及其在抗炎制劑中的應(yīng)用。
文檔編號A61P21/00GK1479736SQ01820077
公開日2004年3月3日 申請日期2001年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月5日
發(fā)明者凱文·李·麥克拉倫, 戴維·伯納德·史密斯, 杰哈里·洛朗·特蕾西, 洛朗 特蕾西, 伯納德 史密斯, 凱文 李 麥克拉倫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司