專利名稱：腫瘤治療的制作方法
背景技術(shù)：
自由基已顯示可對腫瘤細胞的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及核酸造成氧化傷害進而抑制腫瘤的生長。在臨床上，先傳送一光敏感物質(zhì)至腫瘤位置，再以放射線活化該物質(zhì)而產(chǎn)生自由基，由此可抑制腫瘤的生長。在已知的光敏感物質(zhì)中，光福林-II(photofrin II)最近已被美國食品藥物管制局認可。然而光福林-II的制造方法非常繁復(fù)。
福樂林(Fullerenes)為封閉式籠型結(jié)構(gòu)的結(jié)合鏈烯烴。當光激發(fā)時，該結(jié)構(gòu)可以將氧分子轉(zhuǎn)型為單氧及相關(guān)自由基，例如過氧自由基，如O2·-。然而，福樂林具有低生物取得性，且在試驗其作為如治療腫瘤的光敏感物質(zhì)的效力前必須先經(jīng)化學(xué)修飾。
發(fā)明概要本發(fā)明系有關(guān)于一種抑制腫瘤細胞生長的方法，包括造成腫瘤細胞的死亡。該方法包括于腫瘤位置投與一所需物質(zhì)，其中含有一光敏感產(chǎn)自由基福樂林化合物，以及接著暴露該腫瘤位置于放射線下。該化合物具有一福樂林核心，其中直接或經(jīng)一C1-50交聯(lián)劑而被1-30個離子基團取代。將該化合物以足夠抑制腫瘤細胞生長的劑量投與于腫瘤位置。
「福樂林核心」系指如C60、C61、C62、C63、C64、C65、C70、C76、C78、C82、C84、C92、La@C60、La@C74、La@C82、Ho@C60、Ho@C74、Ho@C82、Gd@C60、Gd@C74、Gd@C84、Er@C60、Er@C74、Er@C82等等。其中，以C60為佳。
前述離子基團系指在生理酸堿值的水溶液中為離子化者。這些離子基團為如磺酸根、硫酸根、碳酸根、磷酸根、正磷酸根以及氨基。福樂林核心可以被如2-16或4-10個磺酸基團取代而形成本發(fā)明方法的福樂林化合物。
離子基團可以直接連接至福樂林核心(例如C60)以形成一福樂林化合物，例如C60(NH3+)12?；蛘咭部梢越?jīng)一C1-50交聯(lián)劑(例如C2-16或C3-8交聯(lián)劑)而連接至福樂林核心。這些交聯(lián)劑為如烷基(例如-C2H4-)、芳香基(例如-C6H4-)、酯(例如-C3H6CO-O-)、醚(例如-C3H6OC3H6-)、硫醚(如-C7H14SC5H10-)、尿烷(如-C4H8NH-CO-O-)、尿素(如-NH-CO-NH-)、醯胺(如-CO-NH-)、酐(如-CO-O-CO-)、胺(如NHC2H4-)以及酮醚(如-CO-C3H6-O-C5H10-)。福樂林核心也可以被如6個硫酸基團取代，每一個經(jīng)由一-C4H8-交聯(lián)劑而形成C60(-C4H8-SO3-)6。
前述福樂林化合物亦包括其藥學(xué)上可接受鹽。這些鹽可以形成一陰性離子基團(例如磺酸根或碳酸根)或其陽性的對應(yīng)離子基團。適當?shù)膶?yīng)基團包括，但不限于，鈉、鉀、鈣、或鎂。同樣地，陽性離子基團(如氨)可以形成一具有陰離子(如氯、溴、或碘)的鹽?？捎糜诒景l(fā)明方法的鹽有例如六(硫代丁基)福樂林化鈉(hexa(sulfobutyl)fullerene sodium)。
用于本發(fā)明方法的福樂林化合物是在用于腫瘤治療前先調(diào)制成一藥學(xué)組合物。因此本發(fā)明的范圍亦包含具有一福樂林化合物與一醫(yī)藥學(xué)上可接受載體的組合物以用于治療腫瘤。載體為如包括水、膠狀二氧化硅、硬脂酸鎂、脂質(zhì)、脂蛋白、血蛋白、或纖維素。本發(fā)明亦有關(guān)于采用前述福樂林化合物用以治療一腫瘤的的藥物制程。
前述福樂林化合物作為一藥學(xué)組合物的活性成分，是在腫瘤位置暴露于放射線照射前，先投與于試驗者的腫瘤位置。經(jīng)過放射線照射，福樂林化合物轉(zhuǎn)變附近的氧分子成為高活性氧自由基，包括過氧自由基，而轉(zhuǎn)而攻擊腫瘤細胞并抑制其生長。
本發(fā)明將在下文詳細說明。本發(fā)明的其他特征、目的、及優(yōu)點將會詳細說明如下文及權(quán)利要求的范圍。
本發(fā)明的最佳實施樣態(tài)本發(fā)明系有關(guān)于以一福樂林化合物作為光敏感物質(zhì)，以抑制良性或惡性腫瘤細胞的生長。該福樂林化合物系為一福樂林核心被1-30個離子基團取代，以經(jīng)由一C1-50交聯(lián)劑來交聯(lián)為佳。當被光激發(fā)時，福樂林化合物轉(zhuǎn)化氧分子為單獨的氧以及相關(guān)自由基，例如過氧自由基。自由基接著會對附近腫瘤細胞造成損傷，因而抑制腫瘤細胞的生長(即減少腫瘤細胞的數(shù)目與大小)。該放射線源可以為雷射或是其他光，例如螢光或X射線。放射線可以具有400-1000nm的波長以及10-300J/cm2的能量密度，且放射線照射時間可以為10-200分鐘。
本發(fā)明方法所采用的福樂林化合物包括美國專利USP 5,994,410所記載的化合物。該化合物的合成方法可依照習(xí)知技術(shù)。例如，一磺酸-烷基-福樂林化合物可以由一福樂林與一強路易士堿(例如基金屬)反應(yīng)以產(chǎn)生一陰離子福樂林中間產(chǎn)物。該中間產(chǎn)物再與一環(huán)磺內(nèi)脂反應(yīng)產(chǎn)生磺烷基福樂林。請參考Chiang等人Chem.Lett.1998，465。
一氨基福樂林可以直接將一福樂林與一胺于環(huán)境溫度反應(yīng)兩天而得。請參考Hirsch等人，Angew.Chem.In.t Ed.Engl.1991，30，1309。
一碳酸端福樂林化合物可以由一陰離子福樂林中間產(chǎn)物，經(jīng)基金屬，與丁二酸酐反應(yīng)而得，或是將一碳酸端烷基胺或芳基胺與C60(NO2)6于堿，如三乙基胺，的存在下，于40℃反應(yīng)5-16小時而得。請參考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。
一磷酸端福樂林化合物可以由一磷酸端烷基胺或芳基胺與C60(NO2)6于堿，如三乙基胺，的存在下，于40℃反應(yīng)5-16小時而得。請參考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。
一硫酸端福樂林化合物可以由一硫酸端烷基胺或基胺與C60(NO2)6于堿，如三乙基胺，的存在下，于40℃反應(yīng)5-16小時而得。請參考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。
在投與需治療腫瘤的個體前，取適當劑量的適合治療腫瘤的福樂林化合物或其鹽與一藥學(xué)上可接受載體調(diào)制形成一藥學(xué)組合物?！高m當劑量」是指化合物的劑量足以在需治療個體造成治療效果。對于動物及人體的劑量關(guān)系(基于每平方公尺體表面積投與的毫克量)可參考Freireich等人的論文Cancer Chemther.Rep.，1966，50，219。體表面積可由病患的身高與體重估計而得。請參考Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。由習(xí)知技術(shù)可知，有效劑量也依投與路徑、賦形劑用法、腫瘤與皮膚表面的距離、放射線來源、以及最適合并用治療方法，包括采用其他抗癌化合物，而有所不同。
藥學(xué)組合物可以經(jīng)由注射投與，例如局部注射、腹腔注射、以及靜脈注射。注射劑量形式可以包括如一活性化合物溶解于磷酸緩沖液(PBS)，或是與其他藥學(xué)上可接受載體混合。該藥學(xué)組合劑也可以包含溶解劑，例如環(huán)糊精(cyclodextrins)、或是其他習(xí)知的溶解劑。
預(yù)先評估一福樂林化合物抑制腫瘤細胞生長可以采用一體外抑制試驗(in vitro inhibition assay)。例如，一福樂林化合物溶液可以加入一預(yù)先培養(yǎng)的細胞懸浮液。接著，細胞懸浮液以螢光激發(fā)，再進行進一步培養(yǎng)。加入一3-(4，5-二甲基三唑-2基)-2，5-二苯基-四唑化溴溶液至細胞懸浮液以與粒線體去氫形成福馬啶(formazon)，再以二甲基亞(DMSO)萃取。二甲基亞萃取液立刻用于光學(xué)測量以測得福馬啶的含量，該含量與去氫或活細胞相對數(shù)目有相關(guān)。
預(yù)先評估過的福樂林化合物可進一步以體外抑制試驗測試而確定其效力。請參考Chiang等人的論文Proc.Electrochem.Soc.1999，99-12，238-249。例如，一具有腫瘤的小鼠可以先投與一適當?shù)母妨只衔颬BS溶液至腫瘤位置附近。接著將小鼠置于暗處以待福樂林化合物經(jīng)循環(huán)至腫瘤位置。除去腫瘤位置上及其附近的毛發(fā)，對該腫瘤位置照射雷射光束或其他光源。放射線照射后，小鼠腫瘤生長將于不同時間間隔進行測試。以測量小鼠平均體重與腫瘤體積來評估抑制效果。小鼠以二氧化碳窒息的方法安樂死。再測量被測試小鼠最后的體重與器官重。取血液樣品進行生化學(xué)及血液學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)將可用于評估該福樂林化合物對治療腫瘤的效力。
任何熟習(xí)于此技藝人士基于本說明書的方法，將可應(yīng)用本發(fā)明并發(fā)展的。所有提及的文獻以其整體一并在此作為參考。以下所說明的具體實施例中的合成一化合物及其生物試驗可用于本發(fā)明，然實施例僅是作為舉例說明，而非用以限定本發(fā)明的范疇。
實施例1(1)合成六(硫代丁基)福樂林(FC4S)首先，將一基鈉的二甲氧基乙烷(DME)溶液以丁二酸滴定。接著將C60以基鈉的DME溶液(10.0當量)于25℃處理以產(chǎn)生一六陰離子福樂林中間產(chǎn)物。此中間產(chǎn)物接著與過剩的1，4-丁烷磺內(nèi)脂(15.0當量)反應(yīng)以產(chǎn)生FC4S。過濾純化及由水溶液重復(fù)酒精沈淀后，得到80-85％的化合物。FC4S的HPLC色層分析采用相反相的C-18管柱以及H2O作為洗滌液時，可以顯示一單波峰。FC4S的紅外線光譜顯示一廣吸收帶，且其中央為3444cm-1(因有一水合分子)，與量個強吸收帶，其中央分別為1178與1050cm-1，對應(yīng)于一C-SO2-O交聯(lián)劑的磺酸展開帶。CF4S的1H NMR光譜于D2O顯示兩個廣波峰，其中央分別為δ1.92與3.10，分別對應(yīng)于-CH2-C與-CH2S質(zhì)子的化學(xué)位移。
以4N HCl酸化FC4S提供對應(yīng)的六磺酸，C60(CH2CH2CH2CH2SO3H)6。以陰離子矩陣協(xié)助雷射吸附離子化(matrix-assisted laser desorption ionization，MALDI)質(zhì)譜儀可于m/z 1542測得C60(CH2CH2CH2CH2SO3H)6的離子。在兩族群的離子段片伴隨著一群最大密度為m/z 1405與1269的波峰，分別對應(yīng)于C60(CH2CH2CH2CH2SO3H)5與C60(CH2CH2CH2CH2SO3H)4的質(zhì)量。
由FC4S產(chǎn)生過氧自由基的能力由下述步驟達成不同濃度(0-100μM)的FC4S水溶液(每次1.0毫升)分別加入含鐵細胞色素c(ferricytochrome c)的PBS(1.0ml，lOOμM)。每一個混合物再加入一24孔盤的各孔中，并暴露于螢光(27瓦特)0-90分鐘。試驗盤蓋與光源的距離為5-6公分。鐵細胞色素c還原為亞鐵細胞色素c的變化系以光學(xué)測量評估。550nm吸收光的增加是對應(yīng)于亞鐵細胞色素c量的增加。亞鐵細胞色素c的產(chǎn)生代表FC4S經(jīng)過放射線照射會將分子氧轉(zhuǎn)化成過氧自由基，且電子由過氧自由基轉(zhuǎn)移至鐵細胞色素c，而將鐵細胞色素c還原成亞鐵細胞色素c。觀察顯示當FC4S劑量與放射線照射時間增加時，會有更多過氧自由基產(chǎn)生。
(3)基于腫瘤細胞的活性進行體外放射線照射誘發(fā)FC4S的細胞毒性試驗由下述方法準備腫瘤細胞纖維肉瘤細胞(CCCRC 60037)與肉瘤細胞180(由臺灣，中山醫(yī)學(xué)與牙醫(yī)學(xué)院，生化研究所取得)以含有L-榖氨酸與酚紅、10％胎牛血清、以及抗生素(100單位/毫升的盤尼西林G與100微克/毫升的鏈霉素)的α修飾伊果培養(yǎng)基(α-modified eagle medium，以下稱α-MEM)維持與培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)于95％潮濕空氣、含有5％CO2的暗處。以胰蛋白 EDTA處理收集后，細胞以α-MEM懸浮使其濃度為1×104細胞/毫升。
得到的細胞懸浮液(每孔500μl)放入一24孔盤的各孔中并預(yù)先于37℃培養(yǎng)24小時。不同濃度(0-20μM)的FC4S(每孔500μl)加入各孔。每一細胞懸浮液以螢光(27瓦特)照射0-60分鐘。試驗盤蓋與光源相距5-6公分。放射線照射后，細胞再培養(yǎng)48小時。之后加入3-(4，5-二甲基三唑-2-基)-2，5-二苯基一四唑化嗅(MTT，0.5％in PBS，每孔100μl)至每孔的細胞懸浮液中以與活細胞的粒線體去氫 進行反應(yīng)以產(chǎn)生福馬啶。將懸浮培養(yǎng)基去除后，細胞懸浮液再于37℃培養(yǎng)3小時。之后以二甲基亞砜(DMSO，每孔1.0ml)萃取福馬啶。DMSO萃取液立刻進行光學(xué)測量。540nm吸收光直接對應(yīng)于福馬啶的含量，因此亦對應(yīng)于活細胞相對數(shù)目(細胞活性)或去氫酶量。結(jié)果顯示細胞活性對應(yīng)于FC4S劑量與放射線照射時間的增加而減少。
(4)基于腫瘤細胞的型態(tài)學(xué)進行體外放射線誘發(fā)FC4S的細胞毒性試驗纖維肉瘤細胞(CCRC 60037)懸浮液(4.0ml)培養(yǎng)于一6孔盤內(nèi)的蓋玻片上。細胞懸浮液于不同濃度(即2.5-5.0μM)的FC4S中，以螢光(27瓦特)照射40分鐘。再培養(yǎng)48小時后，以新鮮制備的戊二醛(glutaraldehyde)的PBS溶液(2.5％)于4℃固定細胞2小時。固定后以PBS清洗蓋玻片三次。細胞再以甲醇穿孔(permeabilized)7分鐘。以氣流干燥而移除所有液體后，蓋玻片上的纖維肉瘤細胞以Giemsa染劑溶液(20倍稀釋)染色60分鐘，并轉(zhuǎn)移至載玻片，其中每片含有10μl的載置劑(mounting media)，以供光學(xué)顯微鏡(Zeiss)檢視。可觀察到玻片上被破壞細胞構(gòu)造與每個細胞的破裂細胞膜。結(jié)果顯示過度放射處理誘發(fā)FC4S對纖維肉瘤細胞的細胞毒性為高于2.5μM的劑量。于5.0μM的劑量，所有細胞被破壞成碎片狀的固體殘渣。
(5)FC4S的活體內(nèi)放射線治療研究放射線治療試驗是以雄性ICR小鼠(Charles River Japan origin CrlCd-l(ICR)BR)進行，采用8周大且體重約37±0.8克的小鼠。小鼠住于聚碳酸鹽、鞋盒大小的籠子，且鋪以硬木(5只小鼠/籠)，并控制于無病源環(huán)境下(溫度為22±1℃、相對濕度為55±15％，且光/暗周期12/12小時)，而且小鼠可以自由取食實驗室用鼠糧(5K55，Purina Mills，Inc.，St.Louis，MO)與水。
其他小鼠腹腔具有鼠肉瘤180細胞。每只小鼠的腹腔表皮以腹腔注射注入1×107的腫瘤細胞(約0.1-0.15ml的腹水)以誘發(fā)皮下腫瘤。讓腫瘤細胞于植入處增殖5-7天。五十只小鼠，每只具有一約10±2mm的皮下腫瘤，分成五組，即1.腫瘤對照組(無治療)；2.腹腔注射FC4S(15mg/kg)但無雷射照射處理；3.腹腔注射FC4S(5.0mg/kg)之后以雷射照射處理；4.腹腔注射FC4S(10mg/kg)之后以雷射照射處理；5.腹腔注射FC4S(15mg/kg)之后以雷射照射處理。第6組為無腫瘤對照組。
于腫瘤位置2.0公分以外處腹腔注射溶解于PBS的FC4S(每只小鼠體重5-15mg/kg)后，小鼠置于暗室中24小時。小鼠以艾福定(avertine，0.3ml/head)麻醉后除去腫瘤上及附近的毛發(fā)。接著將腫瘤位置分別以氬離子雷射光束(Spectra Physics，Model 168)于514.5nm的波長下照射0-60分鐘。光束是經(jīng)由一石英纖維與一環(huán)繞照度的范圍輸出為集中于7-8mm直徑的總光量調(diào)整為100J/cm2者傳送至各實驗組。
處理過后，每隔5天檢測小鼠，共30天。放射線照射治療效果以測量每只小鼠的體重與腫瘤體積來評估。30天后，小鼠以二氧化碳窒息的方法安樂死。測量最終體重與器官重，包括肝、腎、脾、心臟、以及腫瘤。抽取血液樣本，并以日立7050自動分析儀與Serono系統(tǒng)9000分別進行生化學(xué)與血液學(xué)分析。
以放射線照射治療的小鼠(第3、4與5組)顯示體生長率接近無腫瘤對照組(第6組)。未治療其腫瘤的對照小鼠(第1組)比起第2、3、4、5與6組具有較低的體生長率。由放射線治療小鼠(第3、4與5組)分離的腫瘤的平均重量隨著FC4S劑量的增加而降低。當FC4S劑量為5.0mg/kg(第3組)時，腫瘤重量在第30天為對照組(第1組)的20％。當劑量為10與15mg/kg(第4與5組)時，平均腫瘤重量為對照組(第1組)的10％。這些結(jié)果顯示以FC4S的放射線治療對于減低纖維肉瘤細胞活性具有高效力。有趣的是，F(xiàn)C4S單獨(第2組)可以抑制腫瘤生長約23％。
分析血液樣本發(fā)現(xiàn)治療組與未治療組的小鼠的生物活性不同。例如，放射線治療后，第3、4與5組的小鼠顯示天門冬酸轉(zhuǎn)胺酶(asparateaminotransferase)、離胺酸轉(zhuǎn)胺酶(alanine aminotransferase)以及堿性磷酸酶(alkaline phosphatase)具有比第1組高的活性。第30天時的乳酸去氫酶(lactatedehydrogenase)活性在第3、4與5組亦高于在第1組。這些結(jié)果暗示腫瘤細胞膜損傷與酵素蛋白流失。膽固醇與葡萄糖的數(shù)值在第3、4與5組的小鼠明顯高于第1組，代表第1組小鼠的腫瘤細胞持續(xù)地增殖而增強這些物質(zhì)的累積。
未治療腫瘤細胞(第1組)如預(yù)期的以高速率繼續(xù)增殖。不論是在實驗的任何階段，第3、4與5組的腫瘤細胞生長率都遠低于第1組。在第30天時，第3、4與5組的小鼠的腫瘤平均大小為第1組的17％。
實施例2于ICR小鼠體內(nèi)以FC4S進行放射線治療的程序與實施例1相同，除了放射線改采波長633nm的雷射與投與方式改采靜脈注射。
小鼠分成5組(1)腫瘤對照組(無治療)；(2)腹腔注射FC4S(15mg/kg)后以波長514.5nm的雷射照射處理；(3)腹腔注射FC4S(15mg/kg)之后以波長633nm的雷射照射處理；(4)靜脈(尾根)注射FC4S(15mg/kg)之后以波長514.5nm的雷射照射處理；以及(5)靜脈(尾根)注射FC4S(15mg/kg)之后以波長633nm的雷射照射處理。
這些小鼠的腫瘤生長將于放射線照射后以不同時間間隔測量(即5、10、15、20、25與30天)。結(jié)果顯示FC4S對于腫瘤生長的抑制在高能的波長514.5nm雷射較低能的波長633nm雷射為有效。腹腔注射FC4S只比靜脈注射有輕微地較佳的抑制效果。腫瘤細胞在腹腔注射15mg/kg的劑量時可以完全清除。
雖然本發(fā)明已以較佳實施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何熟習(xí)于此技藝人士，在不脫離本發(fā)明的精神與范疇內(nèi)，仍可做些潤飾與更動。例如，本發(fā)明方法中的福樂林化合物包括，除了離子基團取代者外，更有非離子基團取代者(例如，氫氧根)。因此，本發(fā)明的保護范圍當視后附的權(quán)利要求所界定者為準。
權(quán)利要求
1.一種抑制腫瘤細胞生長的方法，其包括給所需患者腫瘤位置施用足夠劑量抑制腫瘤細胞的化合物，然后對腫瘤位置進行輻射，其中該化合物為福樂林核心由1-30個離子基團，任選地經(jīng)C1-50交聯(lián)劑而被取代。
2.如權(quán)利要求第1項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由1-30個離子基團，經(jīng)C1-30交聯(lián)劑而被取代。
3.如權(quán)利要求第2項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由2-20個離子基團取代。
4.如權(quán)利要求第2項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑獨立地為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、酰胺、酐、胺或酮醚。
5.如權(quán)利要求第3項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑分別為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、酰胺、酐、胺或酮醚。
6.如權(quán)利要求第5項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑為烷基，且每一離子基團分別為磺酸根、硫酸根、碳酸根、磷酸根、正磷酸根或氨基。
7.如權(quán)利要求第6項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由6個磺酸基團取代。
8.如權(quán)利要求第1項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由1-30個離子基團，經(jīng)一C2-16的交聯(lián)劑而被取代。
9.如權(quán)利要求第8項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由2-20個離子基團取代。
10.如權(quán)利要求第8項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑分別為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、醯胺、酐、胺或酮醚。
11.如權(quán)利要求第9項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑分別為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、醯胺、酐、胺或酮醚。
12.如權(quán)利要求第11項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑為烷基，且每一離子基團分別為磺酸根、硫酸根、碳酸根、磷酸根、正磷酸根或氨基。
13.如權(quán)利要求第12項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心以6個磺酸基團取代。
14.如權(quán)利要求第1項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由1-30個離子基團，經(jīng)一C3-8的交聯(lián)劑而被取代。
15.如權(quán)利要求第14項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由2-20個離子基團取代。
16.如權(quán)利要求第14項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑分別為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、醯胺、酐、胺或酮醚。
17.如權(quán)利要求第15項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑分別為烷基、芳香基、酯、醚、硫醚、尿烷、尿素、醯胺、酐、胺或酮醚。
18.如權(quán)利要求第17項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑為烷基，且每一離子基團分別為磺酸根、硫酸根、碳酸根、磷酸根、正磷酸根或氨基。
19.如權(quán)利要求第18項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心以6個磺酸基團取代。
20.如權(quán)利要求第19項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中每一交聯(lián)劑為C4烷基。
21.如權(quán)利要求第1項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由2-20個離子基團，任選地適當?shù)亟?jīng)一C1-50的交聯(lián)劑而被取代。
22.如權(quán)利要求第21項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由4-10個離子基團，任選地經(jīng)一C1-50的交聯(lián)劑而被取代。
23.如權(quán)利要求第22項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心由4-10個離子基團，經(jīng)一C2-16的交聯(lián)劑而被取代。
24.如權(quán)利要求第22項所述的抑制腫瘤細胞生長的方法，其中福樂林核心以4-10個離子基團，經(jīng)一C3-8的交聯(lián)劑而被取代。
全文摘要
一種抑制腫瘤細胞生長的方法。包括投與一個體的腫瘤位置一足夠劑量抑制腫瘤細胞生長的化合物，以及接著暴露該腫瘤位置于放射線照射。該化合物為一福樂林核心由1－30個離子基團，適當?shù)亟?jīng)C
文檔編號A61K31/74GK1462197SQ01816096
公開日2003年12月17日 申請日期2001年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月21日
發(fā)明者江隆永, 余祺 申請人:江隆永