專(zhuān)利名稱(chēng)：使用胸腺素和聚乙二醇化干擾素治療丙型肝炎的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及患者的丙型肝炎病毒感染的藥理學(xué)治療。
一些研究表明α-干擾素(IFA)具有良好的效果。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,849,696。干擾素是一類(lèi)天然存在的小分子蛋白質(zhì)和糖蛋白，它們通過(guò)大多數(shù)有核細(xì)胞對(duì)病毒感染以及其他抗原刺激的反應(yīng)而產(chǎn)生和分泌。干擾素使細(xì)胞能抵抗病毒感染并對(duì)細(xì)胞表現(xiàn)出廣泛的作用。它們通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性膜受體結(jié)合而發(fā)揮其細(xì)胞活性。
已發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重限制干擾素使用的重要因素之一是它可引起循環(huán)系統(tǒng)的免疫源性反應(yīng)。注射干擾素的宿主可產(chǎn)生針對(duì)干擾素的抗體。該反應(yīng)可引起類(lèi)似于流感的癥狀，這種癥狀被作為干擾素的副作用進(jìn)行報(bào)道；同時(shí)該反應(yīng)還可引起對(duì)干擾素的破壞，從而需要更大劑量干擾素以達(dá)到治療效果。和其它用于治療目的的多肽一樣，已發(fā)現(xiàn)干擾素能與實(shí)際上為非免疫源性的聚合體相結(jié)合并保存其生理學(xué)活性的重要部分。美國(guó)專(zhuān)利6,177,074公開(kāi)了一種通過(guò)施用結(jié)合干擾素α的12,000分子量聚乙二醇(”P(pán)EG12,000-IFNα”)來(lái)治療慢性丙型肝炎病毒感染的方法。已發(fā)現(xiàn)該治療方法提供了改善的有益治療結(jié)果，同時(shí)基本上完全減少或消除了通常與干擾素α治療方案相伴隨的不良的副反應(yīng)的發(fā)生。
另一類(lèi)由胸腺產(chǎn)生的多肽免疫調(diào)節(jié)劑—胸腺素已顯示出引發(fā)淋巴細(xì)胞成熟、增強(qiáng)T細(xì)胞功能以及促進(jìn)免疫缺陷的再建立的作用。THNα1是分子量為3100的28氨基酸多肽，其具有高效的免疫活性，包括刺激α-和γ-干擾素的產(chǎn)生、增加巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的產(chǎn)生、誘導(dǎo)T細(xì)胞標(biāo)志以及IL-2受體的表達(dá)和增進(jìn)輔助T細(xì)胞的活性。THNα1的分離、鑒別和應(yīng)用記述于諸如美國(guó)專(zhuān)利4,079,127中。
胸腺素治療還可與干擾素治療聯(lián)合應(yīng)用，由此使胸腺素的免疫系統(tǒng)增強(qiáng)作用與干擾素的抗病毒作用相結(jié)合。該技術(shù)內(nèi)容公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利5,849,696。
已經(jīng)使用各種抗病毒劑作為單獨(dú)的治療劑，嘗試性地用于治療慢性丙型肝炎感染，它們包括阿昔洛韋、阿糖腺苷和腺嘌呤阿糖腺苷。使用這些抗病毒劑單獨(dú)治療通常不成功，這是由于這些治療劑具有高毒性，或者在開(kāi)始時(shí)對(duì)病毒復(fù)制產(chǎn)生一定的抑制，但未能長(zhǎng)期維持對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用。參見(jiàn)，例如Alexander，G.J.M.等人，American J.Med.(1988)，85-2A143-146。
仍十分需要對(duì)丙型肝炎進(jìn)行有效且較低副作用的療法，該方法可攻擊病毒并能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)系統(tǒng)以及降低復(fù)發(fā)率。
聚乙二醇化干擾素是結(jié)合干擾素的多聚體。結(jié)合反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域公知的多種銜接物(linkers)來(lái)完成。優(yōu)選的多聚體聚乙二醇，分子量可在300到300,000道爾頓的范圍內(nèi)變化。干擾素可結(jié)合一個(gè)或多個(gè)多聚體。
術(shù)語(yǔ)“胸腺素α1”和“Tα1”是指具有美國(guó)專(zhuān)利4,079,137中所公開(kāi)的氨基酸序列的肽，該公開(kāi)內(nèi)容引入本發(fā)明以供參考。
抗病毒有效量的Tα1可以是使丙型肝炎病毒減少量的胸腺素α1，它可以是包含約0.5-100mg胸腺素α1的劑量單位?？闪信e的劑量是1.6和3.2mgTα1。
獨(dú)立劑量單位的Tα1和聚乙二醇化干擾素可以隔天對(duì)患者給藥，但優(yōu)選每周給藥一或兩次。聚乙二醇化干擾素和胸腺素α1可通過(guò)皮下注射給藥。根據(jù)本發(fā)明該實(shí)施方案的一個(gè)方面，包含Tα1的劑量單位可按常規(guī)方式給藥于患者。例如，所述劑量單位可按每日、每周、每月一次等給藥。所述劑量單位可一周給藥1-7次。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，3.2mg Tα1每周給藥兩次。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，包含Tα1的劑量單位的可持續(xù)給藥一段時(shí)間，該劑量單位與足以減輕或消除患者的HCV感染的聚乙二醇化干擾素同時(shí)給藥。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，優(yōu)選的聚乙二醇化干擾素α-2a或-2b結(jié)合物可給藥于丙型肝炎病毒感染的患者。優(yōu)選使用PEG-IFNα-2a。
治療丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素的給藥量是基于多聚化結(jié)合物中干擾素的活性來(lái)確定的。該劑量在與Tα1聯(lián)合給藥時(shí)足以明顯影響陽(yáng)性臨床反應(yīng)，同時(shí)可維持副作用的降低的量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)聚乙二醇化干擾素的活性，可以給藥的聚乙二醇化干擾素α的量在至少約0.25μg-900μg的范圍內(nèi)變化，所述給藥量可通過(guò)單個(gè)的或分開(kāi)的劑量施用。
所述給藥量可每周給藥至多7次，但優(yōu)選每周給藥1或2次?？膳cTα1聯(lián)合給藥一段較長(zhǎng)的時(shí)間，優(yōu)選通過(guò)皮下注射給藥24周。
給藥方法可以是靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或任何其它可接受的方法。根據(jù)隨訪醫(yī)師的評(píng)判，給藥的量和使用的治療方案必然要取決于被治療患者的年齡、性別和病史、以及嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量(如嗜中性粒細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度)、具體病癥的嚴(yán)重程度和患者對(duì)治療的耐受程度(通過(guò)局部毒性和系統(tǒng)性副作用表征的)。在開(kāi)始篩選嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量期間可確定劑量和頻率。
在舉例的實(shí)施方案中，Tα1通過(guò)皮下注射，以藥物劑量單位形式每周給藥兩次，所述劑量單位形式的劑量范圍為約0.5-4.5mg，優(yōu)選約1.6-3.2mg(如約3.2mg)。在對(duì)患者的聯(lián)合給藥中，每日一次給藥約0.25-900μg聚乙二醇化干擾素。
雖然優(yōu)選的實(shí)施方案提及聚乙二醇化干擾素α，但本發(fā)明中也可使用其它抗HCV有效的干擾素，如β和γ-干擾素。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，包含Tα1的劑量單位可連續(xù)施用一段時(shí)間，同時(shí)施用可有效減少或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干擾素，以及至少一種抗病毒劑。
屬于嘧啶核苷類(lèi)似物的本發(fā)明抗病毒劑包括ddI、ddC、AZT和FIAU(氟-碘-阿糖呋喃-尿嘧啶，fluo-iodo-arabinofuranosyl-uracil)(參見(jiàn)下表A)。屬于嘌呤核苷類(lèi)似物的本發(fā)明抗病毒劑包括阿昔洛韋、利巴韋林、更昔洛韋和阿糖腺苷(參見(jiàn)下表A)。AZT、ddC、ddI和FIAU作為多核苷酸鏈的終止子。同樣，阿昔洛韋和其它嘌呤類(lèi)似物也作為多核苷酸鏈的終止子。這些類(lèi)似物以假冒底物(faulty substrates)的形式起作用，由此阻止DNA轉(zhuǎn)錄。利巴韋林的作用模式很可能是干擾病毒mRNA，由此抑制病毒復(fù)制。
本發(fā)明的抗病毒劑以適合的藥物劑型給藥。本發(fā)明的嘧啶核苷類(lèi)似物可以以有效病毒抑制劑量并按照適合于疾病的嚴(yán)重程度和臨床因素的方案通過(guò)靜脈或口服給藥于丙型肝炎感染者。但當(dāng)與胸腺素聯(lián)合給藥時(shí)，根據(jù)下面列出的臨床參數(shù)和測(cè)試可針對(duì)被治療者設(shè)計(jì)較低的每日劑量。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員根據(jù)患者的臨床癥狀和下面討論的參數(shù)，無(wú)需過(guò)度的實(shí)驗(yàn)，就能設(shè)計(jì)出劑量。
“抑制有效量的”抗病毒藥物或物質(zhì)是抑制HCV病毒復(fù)制的量的藥物，所述的抑制可通過(guò)采用例如PCR或本領(lǐng)域已知的其他方法所測(cè)定的血液中病毒DNA的降低來(lái)衡量。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，抑制有效量的利巴韋林是聯(lián)合化療方案中包括的抗病毒劑。
按照優(yōu)選的實(shí)施方案，包含利巴韋林的劑量單位包括約100-2000mg，優(yōu)選400-1800mg的劑量，所述劑量單位與Tα1一起給藥，其中利巴韋林和聚乙二醇化干擾素可有效減少患者的丙型肝炎病毒。更為優(yōu)選的是，利巴韋林的給藥劑量為800-1200mg。
包含抗病毒劑的劑量單位可定期給藥于患者，例如該劑量單位可每日給藥一次、一次以上(如，每日兩次、三次或更多次)，每周、每月給藥等。最優(yōu)選的是，劑量單位每日給藥三次?？共《緞﹦┝繂挝豢山o藥一段較長(zhǎng)的時(shí)間，該劑量單位與胸腺素α1和有效減輕或消除患者HCV感染的聚乙二醇化干擾素一起給藥。優(yōu)選地，這種給藥持續(xù)至少約6個(gè)月，最優(yōu)選約6-12個(gè)月。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Tα1以藥物劑量單位形式每周皮下注射給藥兩次，所述劑量單位的劑量范圍為約0.5-4.5mg，優(yōu)選1-4mg(如，約1.6mg或約3.2mg)，同時(shí)給患者聯(lián)合口服約180μg的聚乙二醇化干擾素α-2a和300mg利巴韋林，每日三次。
然而，可使用任何適宜的藥用載體(如鹽水或注射用水)以任何適宜的方式來(lái)配制可通過(guò)任何適宜途徑給藥的包含Tα1、聚乙二醇化干擾素和抗病毒劑的藥物劑量單位。
本發(fā)明可使用天然(即天然存在的)Tα1以及合成Tα1和重組Tα1，和它們的具有取代的、缺失的、延長(zhǎng)的、置換的或其它修飾的序列的生物活性類(lèi)似物，這些類(lèi)似物具有與Tα1基本相似的生物活性，所述合成Tα1和重組Tα1可具有天然Tα1的氨基酸序列、與天然Tα1基本相似的氨基酸序列、或者由天然Tα1縮短的氨基酸序列。
已知干擾素影響多種細(xì)胞功能，包括正常細(xì)胞和被感染細(xì)胞中的DNA復(fù)制以及RNA和蛋白質(zhì)的合成。聚乙二醇化干擾素可降低與傳統(tǒng)的干擾素治療相關(guān)的副作用。胸腺素α-1是一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，它有助于治療慢性丙型肝炎的宿主免疫機(jī)制的激活?？共《緞?，如核苷類(lèi)似物不是殺病毒的，即它們并不殺死病毒。它們抑制病毒的復(fù)制(繁殖)，因此使病毒攜帶量降至檢測(cè)不到的水平。但是，病毒可能不會(huì)被單獨(dú)的核苷類(lèi)似物全部消滅。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚乙二醇化干擾素和利巴韋林與Tα1的聯(lián)合使用降低了HCV病毒產(chǎn)生變異的可能性，由此產(chǎn)生了較長(zhǎng)的低病毒攜帶量時(shí)期，增強(qiáng)了Tα1產(chǎn)生的免疫學(xué)反應(yīng)。
下表列出了本發(fā)明使用的各種抗病毒劑，其中列舉了作用方式、示范劑量和給藥方式。
表A抗病毒劑名稱(chēng) 化學(xué)分類(lèi)作用方式.sup.1 典型劑量.sup.2齊多夫定(AZT) 嘧啶類(lèi)似物 抑制病毒的RNA-依賴(lài)性200mg q4hDNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)；DNA合成期間的鏈終止阿昔洛韋 嘌呤類(lèi)似物 抑制DNA合成(DNA聚合 200mg po q4h酶) 5x/天，共10天阻斷鏈的延長(zhǎng)局部應(yīng)用更昔洛韋 嘌呤類(lèi)似物 抑制DNA合成 IV 5-10mg/kg q8h抑制DNA聚合酶 IV 10mg/kg/天阻止鏈的延長(zhǎng)阿糖腺苷 嘌呤類(lèi)似物 抑制DNA聚合酶 15mg/kg/天IV阻止鏈的延長(zhǎng)眼用軟膏(Ophth.oint.)碘苷 嘧啶類(lèi)似物 使病毒DNA更易斷裂 眼用軟膏三氟尿苷 嘧啶類(lèi)似物 抑制DNA合成 眼用溶液(Ophth.soln.)膦甲酸 無(wú)機(jī)磷酸酯 抑制病毒DNA聚合酶和逆 IV90-120mg/kg/天轉(zhuǎn)錄酶金剛烷胺 三環(huán)胺 阻斷流感病毒的裝配 200mg/kg金剛乙胺 類(lèi)似于金剛烷胺 類(lèi)似于金剛烷胺 200-300mg/天利巴韋林 嘌呤類(lèi)似物 多種，包括抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷的合成氣霧劑1.4mg/kg/小時(shí)抑制病毒RNA聚合酶 600-1800mg/天po抑制可使mRNA加帽的酶4000kg/天IV地丹諾辛(ddI) 嘌呤類(lèi)似物 阻斷DNA鏈的延長(zhǎng) 125-200mg bid po競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶扎西他賓(ddC) 嘧啶類(lèi)似物 抑制病毒DNA合成 0.75mg q8h po阻斷DNA鏈的延長(zhǎng)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶FIAU.sup.1列出的作用方式是各種藥物通常已知的作用方式的舉例。.sup.2給出的劑量?jī)H是舉例性的。q4h＝每4小時(shí)。po＝口服給藥。q8h＝每8小時(shí)。IV＝靜脈內(nèi)。bid＝一天給藥兩次。
實(shí)施例1人患者丙型肝炎的治療通過(guò)評(píng)價(jià)免疫耐受性慢性丙型肝炎病毒感染成人患者的生化(ALT)、病毒學(xué)(HCV DNA)、血清學(xué)(HceAg)和組織學(xué)反應(yīng)，顯示使用Tα1加聚乙二醇化干擾素和任選的利巴韋林治療丙型肝炎的功效。療效學(xué)目的基本終點(diǎn)是完全病毒學(xué)反應(yīng)速率，該速率定義為在6個(gè)月的治療期結(jié)束時(shí)和隨后的12個(gè)月結(jié)束時(shí)血清HCV DNA(通過(guò)Chiron QuantiplexTMHCVDNA(cDNA)進(jìn)行分析測(cè)定)和HceAg為陰性的患者百分?jǐn)?shù)。安全性目的該研究評(píng)價(jià)安全數(shù)據(jù)，包括6個(gè)月治療期的和在最后施用Tα1加聚乙二醇化干擾素和任選的利巴韋林后的12個(gè)月期間的臨床情況、血液學(xué)測(cè)定以及肝臟和腎臟功能的測(cè)定。研究人群選擇標(biāo)準(zhǔn)1.年齡≥18歲且≤65歲。
2.男性或女性。
3.血清中存在HCsAg至少為6個(gè)月的病案證據(jù)。
4.經(jīng)過(guò)相隔4周的兩次測(cè)定的ALT＜正常值的上限的2.5倍，或者篩選期間3次ALT的平均值＜正常值上限的2.5倍。
5.篩選期間2次測(cè)定的ALT＜100U/L。
6.相隔≥4周的2次測(cè)定的HCV DNA＞4,000MEq/ml。如果第二次HCV DNA測(cè)定≤4,000MEq/ml，在第2次測(cè)定4周后必須進(jìn)行第3次測(cè)定。第3次測(cè)定須＞4,000MEq/ml(通過(guò)ChironQuantiplex(cDNA)分析測(cè)定)。
7.間隔≥4周的兩次測(cè)定HceAg為陽(yáng)性。
8.收治前12個(gè)月內(nèi)的肝活檢符合慢性肝炎癥狀。
9.代償性肝臟疾病中，與對(duì)照相比，延長(zhǎng)的凝血酶原時(shí)間不超過(guò)5秒，血清白蛋白≥30g/L，膽紅素≤68mmol/L。
10.血細(xì)胞比容≥30％，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，WBC≥3.5×109/L，并且多形核白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.7×109/L。
11.足夠的腎功能計(jì)算的肌酸酐清除率≥60mL/分。
12.如果是育齡婦女，使用適當(dāng)方法避孕。排除標(biāo)準(zhǔn)1.伴隨長(zhǎng)期使用任何已知具有肝臟毒性的藥物。
2.伴隨長(zhǎng)期使用任何免疫抑制性藥物。
3.HIV血清反應(yīng)陽(yáng)性診斷的并通過(guò)蛋白質(zhì)印跡(western blot)證實(shí)的HIV感染。
4.伴隨或之前具有惡性病史，不包括治愈的皮膚癌或經(jīng)手術(shù)治愈的原位宮頸癌。
5.非HCV的活性感染過(guò)程，該過(guò)程是非自限性的。TB和AIDS是非自限性感染過(guò)程的實(shí)例。
6.肝硬化。
7.肝性腦病或出血性食管靜脈曲張病史。
8.尿HCG妊娠試驗(yàn)證明懷孕。
9.之前5年內(nèi)有靜脈吸毒或酗酒行為者。
10.具有醫(yī)療或精神病的危險(xiǎn)的或者具有任何非惡性系統(tǒng)疾病的患者，依照觀察者的意見(jiàn)，這些患者是不可能完成研究方案的。
11.同時(shí)參加另一種觀察藥物研究的，或者在研究開(kāi)始前30天內(nèi)參加與實(shí)驗(yàn)藥物有關(guān)的任何臨床試驗(yàn)的。
12.有患者不能接受研究方案的條件的任何指示者。
13.在進(jìn)入研究之前的1年內(nèi)使用干擾素或任何其它類(lèi)型的免疫治療者或者在進(jìn)入研究后6個(gè)月內(nèi)使用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)治療者。
14.任何其它肝病患者，包括乙型肝炎、丁型肝炎、酒精性肝臟疾病、藥物引發(fā)的肝臟損傷、原發(fā)性膽汁性肝硬化、致硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、血色沉著病、α1抗胰蛋白酶缺陷，或Wilson氏病。
15.之前使用Tα1治療的。
16.之前使用干擾素治療的。
17.之前使用利巴韋林治療的。
18.已知對(duì)胸腺素α1過(guò)敏的患者。
19.已知對(duì)干擾素過(guò)敏的患者。
20.已知對(duì)利巴韋林過(guò)敏的患者。研究的實(shí)施篩選評(píng)價(jià)所有患者均進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)以確認(rèn)入選研究的資格。評(píng)價(jià)包括兩次或者特殊情況的三次單獨(dú)的篩選觀測(cè)(visit)。記錄所有的篩選觀測(cè)數(shù)據(jù)。第一次篩選觀測(cè)(篩選觀測(cè)1)A.資格為具備第一次篩選觀測(cè)的資格，患者須具有以陽(yáng)性HCsAg至少6個(gè)月的歷史證據(jù)表明的慢性肝炎病史。B.篩選過(guò)程在第一次篩選觀測(cè)的實(shí)驗(yàn)室篩選檢測(cè)將包括乙型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、HBV DNA和ALT。全面的歷史和身體檢查評(píng)價(jià)入選前12個(gè)月內(nèi)獲得的肝活檢。第二次篩選觀測(cè)A.資格為具備第二次篩選觀測(cè)的資格，受試者須是HCsAg、HCeAg和HCV DNA陽(yáng)性的，并且乙型肝炎和丁型肝炎抗體都為陰性者。B.時(shí)間選擇第二次篩選觀測(cè)在第一次篩選觀測(cè)后至少4周、但不超過(guò)第一次篩選觀測(cè)后的2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。C.篩選過(guò)程第二次篩選觀測(cè)進(jìn)行下列試驗(yàn)～全血計(jì)數(shù)(FBC)。包括RBC、血細(xì)胞比容、血色素、WBC和分類(lèi)計(jì)數(shù)～血小板計(jì)數(shù)～凝血酶原時(shí)間(PT)～化學(xué)指標(biāo)(panel)，包括BUN和肌酸酐～ALT
～血清白蛋白和總蛋白～膽紅素HceAg～HCV DNA～抗-HIV～鐵蛋白～抗核抗體～α-胎甲蛋白～尿妊娠試驗(yàn)第三次篩選觀測(cè)(篩選觀測(cè)3)A.資格如果第二次篩選的HCV DNA≤4,000MEq/ml，或者第一次或第二次篩選的一個(gè)ALT值＞正常值上限的2.5倍，而另一個(gè)ALT值＜正常值上限的2.5倍，則要求進(jìn)行第三次篩選觀測(cè)。B.時(shí)間選擇如果需要，第三次篩選觀測(cè)在第二次篩選觀測(cè)后至少4周、但不超過(guò)第二次篩選觀測(cè)后的2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。C.過(guò)程第三次篩選觀測(cè)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)包括HBV DNA、HCeAg和ALT。研究入圍篩選評(píng)價(jià)之后，將對(duì)患者進(jìn)行回顧，從而確定他們是否符合選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)的審查。
在獲得許可入圍通知后，患者將在篩選評(píng)價(jià)完成后開(kāi)始≤4周的治療。治療階段患者將接受下述治療Tα13.2mg，每周兩次(6個(gè)月)。
Peg-INFα-2a 180μg，皮下給藥(每天一次，6個(gè)月)。
任選的利巴韋林300mg PO TID(每天三次，6個(gè)月)。
所有受試者在完成治療后須接受至少12個(gè)月的隨后觀察。
在研究的治療或觀察期間應(yīng)進(jìn)行的特定評(píng)價(jià)在治療期間的第0、1、3、6個(gè)月，隨后12個(gè)月的每6個(gè)月HCV DNAHCeAg抗-HCe(HCeAg為陰性需要測(cè)定的項(xiàng)目)HCsAg多克隆HCsAg(單克隆試驗(yàn)HCsAg轉(zhuǎn)陰者需要測(cè)定的項(xiàng)目)抗-HCc抗-HCs(HCsAg為陰性者需要測(cè)定的項(xiàng)目)有限的歷史和有限的身體檢查化學(xué)指標(biāo)包括ALT(SGPT)、AST(SGOT)、堿性磷酸酶、總膽紅素、BUN和肌酸酐。
血液學(xué)RBC、血細(xì)胞比容、WBC、分類(lèi)的(differential)、血小板計(jì)數(shù)。
凝血酶原時(shí)間尿分析(具體比重、葡萄糖、蛋白、顯微鏡檢查)第18月時(shí)重復(fù)肝臟活檢僅在第0周尿妊娠試驗(yàn)(僅針對(duì)初潮后女性受試者)。
治療后隨訪期治療后隨訪期將持續(xù)至少上面規(guī)定的12個(gè)月，列出收集的數(shù)據(jù)。時(shí)限的定義當(dāng)需要進(jìn)行每四周的測(cè)試時(shí)，患者應(yīng)在方案規(guī)定的日期一周內(nèi)回來(lái)進(jìn)行預(yù)定的臨床檢查和測(cè)試。錯(cuò)過(guò)觀測(cè)或者在預(yù)定日期之前或者之后一周以上進(jìn)行的觀測(cè)將被視為違反了方案，但無(wú)需從數(shù)據(jù)分析中排除這些患者。當(dāng)預(yù)定試驗(yàn)間隔為大約3個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定日期的3周內(nèi)進(jìn)行。研究的藥物、供給與包裝劑量和給藥對(duì)于所有治療患者，Tα1的劑量標(biāo)準(zhǔn)定為每次注射3.2mg。
Peg-INFα-2a以180μg劑量每天給藥一次。
利巴韋林可任選地以300mg的劑量每天給藥三次，給藥6個(gè)月。劑量調(diào)整在該研究中未安排劑量調(diào)整。藥物供給和包裝使用甘露醇和磷酸鈉配制的合成Tα1由SciClone Pharmaceuticals制成單劑小瓶注射劑形式。小瓶注射劑需要用無(wú)菌注射用水再配制。小瓶上標(biāo)有藥品名稱(chēng)和劑量。這將是開(kāi)放性研究。
Peg-INFα-2a以適于注射的常規(guī)藥物組合物形式提供，該組合物包括可藥用載體、輔劑、稀釋劑、防腐劑和/或增溶劑。單劑小瓶注射劑標(biāo)有藥品名稱(chēng)和劑量。
利巴韋林以300mg的片劑形式提供。
所有供給的藥品須保存在安全地域，并且僅由被批準(zhǔn)參與該研究的研究者指定的藥劑師和其他研究人員配送。伴隨的藥物治療和生活方式免疫調(diào)節(jié)性藥物(除使用Tα1外)、糖皮質(zhì)激素(如強(qiáng)的松)、免疫抑制劑和已知對(duì)肝臟具有毒性的藥物是禁止使用的。
對(duì)患者未作其他伴隨藥物治療和生活方式的限制；但不鼓勵(lì)患者過(guò)度飲用酒精飲料。順應(yīng)性評(píng)價(jià)研究藥物治療給藥的順應(yīng)性定義為患者每月接受≥80％的預(yù)定量或研究的藥物。
對(duì)于Tα1的每次注射，患者將回到臨床，同時(shí)由施用者以書(shū)面記載(documented)施用劑量。以研究者的判斷，能高度遵從方案的患者可安排回家，或者自己管理。
在家庭給藥的情況下，患者和/或患者的父母，如果特別需要，以及指定的護(hù)工將接受自我注射或由研究護(hù)士協(xié)助注射方法的指導(dǎo)。研究護(hù)士將一直施用觀察藥物直至確認(rèn)患者的自我給藥能力或者指定協(xié)助的父母進(jìn)行注射的能力。研究護(hù)士將每周與患者或其父母進(jìn)行聯(lián)系并記錄注射的順應(yīng)性?；颊呋蚱涓改笐?yīng)堅(jiān)持記錄每日實(shí)際給予注射和每日的任何副作用感受(adverseexperiences)。
對(duì)家庭注射的患者給予適于處理使用過(guò)的針頭和注射器的容器并進(jìn)行正確處理技術(shù)的指導(dǎo)。研究中斷的患者中斷患者的標(biāo)準(zhǔn)1.對(duì)治療有副反應(yīng)的任何治療患者將中斷治療，所述副反應(yīng)是威脅患者生命的。為解決副作用，對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并在方案進(jìn)性期間持續(xù)監(jiān)測(cè)直至完成研究。
2.由研究者和監(jiān)測(cè)委員會(huì)從對(duì)臨床情況、血液學(xué)參數(shù)或者肝和/或腎功能的生化測(cè)試來(lái)評(píng)價(jià)表現(xiàn)出明顯變壞的任何患者。證據(jù)表明這類(lèi)變壞包括a)在6個(gè)月時(shí)間內(nèi)ALT或AST漸進(jìn)性升高。注意，ALT和AST的暫時(shí)性升高可能在有關(guān)治療或自然康復(fù)之前，并且不是患者中斷研究的原因。
b)在6個(gè)月時(shí)間內(nèi)總血清膽紅素水平漸進(jìn)性升高。
c)個(gè)體癥狀的增強(qiáng)應(yīng)預(yù)先排除與研究期間內(nèi)患者鍛煉相同的每日活動(dòng)水平。
d)血液學(xué)和腎功能參數(shù)超出選擇標(biāo)準(zhǔn)所列范圍。
3.任何自愿退出研究的患者。
4.無(wú)論何種原因，患者未能順應(yīng)研究藥物治療給藥(定義為患者每月接受＜80％預(yù)定量的或研究的藥物)或者未能遵從方案的其他要求。
5.研究者認(rèn)為退出治療是患者的最佳意愿。
6.研究期間患者死亡。
7.患者完成了整個(gè)6個(gè)月的治療和12個(gè)月的隨訪期。處理中途放棄的方法由于沒(méi)有遵從研究藥物治療給藥(定義為患者每月接受80％預(yù)定量的或研究的藥物)而退出研究的患者將被代替。
對(duì)退出研究的所有患者都繼續(xù)進(jìn)行隨訪，并且它們的臨床過(guò)程將包括在最終報(bào)告中。副作用感受書(shū)面記載副作用感受在整個(gè)6個(gè)月的治療和12個(gè)月的隨訪期采用書(shū)面形式記載副作用感受的信息。持續(xù)到最后安排隨訪時(shí)的任何副作用將一直被隨訪，直至這些作用被解決或得到解釋或者直至這些作用穩(wěn)定，確定全面的臨床結(jié)果。
監(jiān)測(cè)患者的可能由于治療產(chǎn)生的明顯的副作用或過(guò)敏表現(xiàn)。雖然對(duì)Tα1未觀察到局部或系統(tǒng)性副作用，但如果發(fā)生系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)，如風(fēng)疹或呼吸困難，應(yīng)停止注射。對(duì)患者應(yīng)告知嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的癥狀并告知適當(dāng)?shù)膶?duì)策。
要求所有患者報(bào)告自前次隨訪以來(lái)出現(xiàn)的任何問(wèn)題。為避免研究者的偏見(jiàn)，在整個(gè)研究過(guò)程中，對(duì)所有患者都采用非直接的提問(wèn)方式詢(xún)問(wèn)副作用。非直接的提問(wèn)包括“自上次隨訪后你有什么感覺(jué)？”當(dāng)描述問(wèn)題時(shí)，研究者應(yīng)追蹤細(xì)節(jié)。研究者應(yīng)確定副作用是否與研究的藥物是合理相關(guān)的。應(yīng)記錄所有的副作用，包括發(fā)作日期、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。嚴(yán)重副作用的評(píng)價(jià)副作用的嚴(yán)重程度如下分為輕度、中度和重度

除將副作用劃分為輕度、中度或重度外，研究者應(yīng)確定副作用是否嚴(yán)重。嚴(yán)重副作用的常規(guī)定義包括致命性的、威脅生命的(如過(guò)敏性反應(yīng))、嚴(yán)重或過(guò)早殘廢或殘疾、或者導(dǎo)致患者住院治療或延長(zhǎng)住院治療的時(shí)間、先天異常、癌癥或藥物服用過(guò)量(無(wú)論是意外還是有意)。因果關(guān)系評(píng)價(jià)研究者應(yīng)進(jìn)行各種努力以解釋每種副作用并評(píng)價(jià)其關(guān)系，如果存在關(guān)系，研究藥物治療。應(yīng)采用下列類(lèi)別評(píng)價(jià)因果關(guān)系無(wú)關(guān)、或許相關(guān)、可能相關(guān)、相關(guān)。
通過(guò)下面一個(gè)或多個(gè)方面可推測(cè)怎樣的副作用來(lái)確定副作用歸因于藥物治療(或者是其他原因，如潛在疾病的自然史、伴隨的治療等)的程度1.藥物的已知藥理學(xué)。
2.使用該種或該類(lèi)藥物以前觀察到的類(lèi)似性質(zhì)的反應(yīng)。
3.類(lèi)似藥物的文獻(xiàn)中已經(jīng)常報(bào)道的與藥物有關(guān)的反應(yīng)，如皮疹、血液不調(diào)。
4.與因藥物停服(停止激發(fā))中止藥物研究有關(guān)的或者再次激發(fā)產(chǎn)生的反應(yīng)。副作用的隨訪研究者應(yīng)隨訪受試者的副作用直至這些作用消退(消失)或者直至癥狀穩(wěn)定。有關(guān)受試者隨后情況的報(bào)告應(yīng)遞交給臨床研究監(jiān)測(cè)者。服藥過(guò)量任何服用過(guò)量(懷疑或肯定的)都必須在24小時(shí)內(nèi)與研究者聯(lián)系并全面書(shū)面記錄嚴(yán)重的副作用感受。應(yīng)記錄任何跡象或癥狀的細(xì)節(jié)及其處理，包括服用任何解毒劑的細(xì)節(jié)。懷孕在治療期間懷孕的受試者應(yīng)立即中斷治療。
應(yīng)告知受試者在研究完成后通報(bào)研究者，是否能確定是在治療期間或治療結(jié)束后30天內(nèi)懷孕。
在任何可能的時(shí)候，應(yīng)按時(shí)隨訪孕婦，報(bào)告如何過(guò)早的(妊娠)中止，并應(yīng)報(bào)告出生后母親和兒童的情況。管理要求審查和同意書(shū)要求道德規(guī)范審查委員會(huì)發(fā)起者向研究者提供所有需要的數(shù)據(jù)，用于遞交給研究機(jī)構(gòu)的道德規(guī)范委員會(huì)(Institutional Review Board)。道德規(guī)范與通告的同意書(shū)所有患者均應(yīng)簽署由醫(yī)院Institution Review Board批準(zhǔn)的通告的同意書(shū)。該同意書(shū)將描述研究的性質(zhì)、治療選擇的類(lèi)型、獲得樣品的性質(zhì)以及可能的危險(xiǎn)和益處。在確認(rèn)患者全面了解了同意書(shū)的內(nèi)容后，研究者或其指派者應(yīng)獲得通告的同意書(shū)。應(yīng)給予患者一份簽名的同意書(shū)的復(fù)印件。在整個(gè)研究中應(yīng)保守患者的秘密，在病例報(bào)告中僅通過(guò)分配的研究識(shí)別號(hào)碼區(qū)別患者。方案和可能的危險(xiǎn)靜脈穿刺和放血在進(jìn)入研究之前，研究開(kāi)始時(shí)的大約每個(gè)月和剩余研究期間的每三個(gè)月時(shí)均需抽取患者約30ml的血液。對(duì)于個(gè)體較小的患者，應(yīng)盡量抽取該方案中列出的試驗(yàn)所需的最低量的血液。對(duì)由該實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致的血液損失，符合該研究選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者不會(huì)有明顯感覺(jué)。使用專(zhuān)業(yè)人員實(shí)施這些方案可使靜脈穿刺和放血的危險(xiǎn)降至最低，并且采用無(wú)菌技術(shù)可進(jìn)一步使危險(xiǎn)降至最低。
肝臟的活檢在進(jìn)入研究之前和隨后12個(gè)月研究結(jié)束時(shí)對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)皮肝臟活檢。肝臟活檢由有經(jīng)驗(yàn)的肝臟病學(xué)家來(lái)進(jìn)行。并發(fā)癥的發(fā)生率低于5％并且這包括活檢進(jìn)入部位的疼痛、出血、膽汁性腹膜炎、氣胸、腹部和內(nèi)臟滲透以及膿毒癥。死亡率低于0.1％。實(shí)驗(yàn)室研究實(shí)驗(yàn)室研究將由研究者選擇的持證實(shí)驗(yàn)室來(lái)進(jìn)行。研究者在整個(gè)研究中會(huì)選擇相同的實(shí)驗(yàn)室。研究者將為組織者提供實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有證明的復(fù)印件、所使用試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)方案中包含的試驗(yàn)所用的正常范圍的列表。合適時(shí)，應(yīng)當(dāng)列出年齡和性別的正常值范圍。這些材料必須在研究開(kāi)始時(shí)提供，并且將用于說(shuō)明研究中所獲得的結(jié)果。如果在研究過(guò)程中需要更換實(shí)驗(yàn)室，或者如果實(shí)驗(yàn)室需要改變實(shí)驗(yàn)方法或者正常值，在患者的記錄中必須注明這些改變的數(shù)據(jù)?？赡軙r(shí)，實(shí)驗(yàn)室的方法在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不應(yīng)當(dāng)有變化。
對(duì)于某些試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，組織者可以希望指定特定的試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室。例如，HCVDNA的測(cè)定就是這樣的試驗(yàn)。這會(huì)與研究者進(jìn)行協(xié)商。數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)有效性標(biāo)準(zhǔn)第一階段的終點(diǎn)第一階段的終點(diǎn)是按6個(gè)月治療期結(jié)束時(shí)和隨后的12個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)HCV DNA(按Chiron QuantiplexTM HCV DNA(cDNA)測(cè)定法測(cè)定)和HceAg為陰性的患者的百分?jǐn)?shù)定義的完全病毒應(yīng)答率。
第二階段的終點(diǎn)1.在6個(gè)月治療期結(jié)束時(shí)和隨后的12個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)HCV DNA水平基線改變的百分?jǐn)?shù)；2.在治療期結(jié)束時(shí)和隨后的12個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)ALT降低患者與正常范圍上限值以下患者的比；3.在治療期結(jié)束時(shí)和隨后的12個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)丙型肝炎抗原喪失患者的比例；4.肝組織Knodell分值改善患者的比例。安全性評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)和經(jīng)常性的血液試驗(yàn)將提供監(jiān)測(cè)患者藥物安全性和最大限度地減少未發(fā)現(xiàn)副作用所產(chǎn)生危險(xiǎn)的機(jī)制。統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)分析由研究者和SciClone Pharmaceuticals，或者由其統(tǒng)計(jì)咨詢(xún)專(zhuān)家來(lái)分析數(shù)據(jù)。將檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)分布、偏斜性和變異的不純一性(heterogeneity)。如果需要，數(shù)據(jù)將使用對(duì)數(shù)函數(shù)來(lái)轉(zhuǎn)化。
分析包括—描述和分析隨年齡和性別的統(tǒng)計(jì)變化—諸如治療史和體檢等的基線特征所有的顯著性檢驗(yàn)將使用雙尾檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行，并且統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性基于α為0.05的水平。數(shù)據(jù)列表、交叉表格和圖示也適當(dāng)用于支持分析和實(shí)驗(yàn)報(bào)告。安全性分析安全性評(píng)價(jià)將基于對(duì)臨床、局部或者系統(tǒng)效果觀察的分析。將提供各個(gè)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常性的發(fā)生率。按指定的標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)器來(lái)檢查每個(gè)患者的實(shí)驗(yàn)室異常性。
小組分析確定下列小組并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果可以不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的，這取決于每組患者的數(shù)目。在這種情況下，所提供的信息可以用作對(duì)將來(lái)研究的指導(dǎo)1.男性患者；女性患者2.肝臟活檢～顯示出微小變化的患者～表現(xiàn)為慢性遷延性肝炎的患者～表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性肝炎的患者3.已知患者帶病毒時(shí)間4.患者年齡本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可以清楚地知道，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多修改和變化。本發(fā)明描述的具體實(shí)施方案僅是以舉例方式給出的，本發(fā)明僅受到權(quán)利要求書(shū)的限制，并包括與該權(quán)利要求書(shū)的權(quán)利等同的所有范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療丙型肝炎的方法，包括給丙型肝炎患者施用有效量的至少一種胸腺素或有效量的至少一種胸腺素的片段，以及給所述患者聯(lián)合施用有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述胸腺素或所述胸腺素片段的所述有效量是使免疫系統(tǒng)增強(qiáng)的劑量。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述胸腺素選自胸腺素片段5、胸腺素α1及其片段。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述胸腺素是胸腺素α1。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述胸腺素α1以約500-約4500微克的劑量施用。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述胸腺素α1以約1600-約3200微克的劑量施用。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α-2a。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素以約0.25-250μg的劑量施用。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素以約0.5-180μg的劑量施用。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括干擾素α、干擾素β或干擾素γ。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素包括至少一種與至少一種聚乙二醇(PEG)共價(jià)結(jié)合的干擾素。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述PEG是直鏈或支鏈的。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述PEG的分子量在300-300,000道爾頓的范圍內(nèi)。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中多個(gè)聚合體與干擾素結(jié)合。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述PEG與干擾素α結(jié)合。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括給所述患者施用有效量的抗病毒劑。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述抗病毒劑為核苷類(lèi)似物。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括給所述患者施用抗病毒有效量的利巴韋林。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述利巴韋林的量是約100mg-2000mg的劑量。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量在約400mg-約1800mg的范圍內(nèi)。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量為約800-1200mg。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述利巴韋林的劑量為300mg，每日三次。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述胸腺素為約1.6-3.2mg劑量的胸腺素α1，所述聚乙二醇化干擾素是約180μg劑量的PEG-INFα-2a，并且進(jìn)一步包括給所述患者施用約劑量為100-2000mg的利巴韋林。
25.一種治療丙型肝炎的藥物組合，包括聯(lián)合施用的包含有效量的至少一種胸腺素或者有效量的至少一種胸腺素片段的藥物劑量單位、以及有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素的藥物劑量單位。
26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合，其進(jìn)一步包括有效量的抗病毒劑的藥物劑量單位。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合，其中所述抗病毒劑是利巴韋林。
全文摘要
一種治療丙型肝炎的方法和藥物組合，包括給丙型肝炎患者施用有效量的至少一種胸腺素或有效量的至少一種胸腺素片段，同時(shí)給所述丙型肝炎患者聯(lián)合施用有效量的至少一種聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)。
文檔編號(hào)A61K38/22GK1461221SQ01815969
公開(kāi)日2003年12月10日 申請(qǐng)日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月7日
發(fā)明者艾爾費(fèi)雷德·R·魯?shù)婪?申請(qǐng)人:?？她堉扑幑?br>