專利名稱：黃嘌呤磷酸二酯酶v抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及多環(huán)核苷酸黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑。
2.相關(guān)技術(shù)描述磷酸二酯酶(“PDE”)V抑制劑化合物由Kenneth J.Murray在“磷酸二酯酶VA抑制劑”，DN & P 6(3)，150-156頁(1993年4月)中描述，其在此全文引入作為參考，其具有對(duì)許多生理障礙的潛在醫(yī)療價(jià)值。在Murray文章中所公開的一種化合物為MIMAX，在其8-位上用-NHCH3基取代的多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑。
US 5,409,934，其在此全文引入作為參考，公開了一系列黃嘌呤PDE V抑制劑，其在其它可能性下，在8-位上用下列基團(tuán)之一取代-NO2、-NRsRt或-NR6SO2R5，其中Rs和Rt，各自獨(dú)立為氫或烷基，或Rs和Rt，與其所連接的氮原子一起形成苯鄰二甲酰亞氨基，R5為烷基或芳基，R6為氫或-SO2R7，其中R7為烷基或芳基。
US 5,470,579，其在此全文引入作為參考，公開了黃嘌呤PDE V抑制劑，其在8-位上具有取代或未取代的-NH2基，例如-NHR，其中，R為C1-C6烷基。
WO 93/23401，其在此全文引入作為參考，公開了黃嘌呤PDE V抑制劑，其在8-位上用-NH(CH2)2CH(CH2OR4)2取代。
WO 92/05176，其在此全文引入作為參考，公開了8-?；被S嘌呤PDE V抑制劑，其在8-位上用-NHCOC6H5COOH取代。
WO 92/05175，其在此全文引入作為參考，公開了8-氨基黃嘌呤PDEV抑制劑，其在8-位上用-NH2或-NHR取代，其中R為烷基、芳基烷基或不飽和雜環(huán)基(例如環(huán)芳基)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定的PDE V抑制劑用于特定的癥狀。例如，使用PDE V抑制劑來治療陽萎，用夕登那非(sildenafil)檸檬酸鹽導(dǎo)入已獲得商業(yè)成功，其熟知為Viagra。(Pfizer，紐約市，紐約州)。Viagra的化學(xué)與用途，包括其在治療勃起功能不良中的作用機(jī)制，在EP 0 702555 B1中說明，其在此全文引入作為參考。用于治療勃起功能不良的其它PDE V抑制劑公開在WO 99/24433中，其在此全文引入作為參考。
勃起功能不良是可治療且高度認(rèn)知的健康問題，在美國影響著3千萬以上的男人，包括四分之一65歲以上的男人。在男人一貫不能持續(xù)足以進(jìn)行性交的勃起時(shí)，發(fā)生勃起功能不良。過去，心理學(xué)原因是勃起功能不良的最常見解釋，或其被認(rèn)為是衰老的自然部分。然而，現(xiàn)在的研究者承認(rèn)，多于70％勃起功能不良的例子是因?yàn)樯砘蜥t(yī)學(xué)問題。存在可能產(chǎn)生勃起功能不良的一些因素，包括·不良的血液循環(huán)-動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化、高血壓和高膽固醇。
·神經(jīng)障礙-多發(fā)性硬化、阿茲海默氏癥和帕金森氏癥。
·激素不平衡-糖尿病、甲狀腺手術(shù)和低睪酮量。
·創(chuàng)傷-脊髓傷害、前列腺手術(shù)或其它骨盤部位的創(chuàng)傷。
·處方與不用處方箋的藥療-血壓藥療、抗抑郁劑及一些藥物組合。
·生活方式習(xí)慣-抽煙、酗酒及使用非法藥物。
US 5,939,419和5,393,755，二者都在此全文引入作為參考，公開了多環(huán)鳥嘌呤PDE V衍生物，其用于治療心血管和肺障礙。
如以上所引證的典型技術(shù)所示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些黃嘌呤/鳥嘌呤PDE V抑制劑用于治療心血管和肺障礙，并且發(fā)現(xiàn)一些其它的黃嘌呤/鳥嘌呤PDE V抑制劑用于治療陽萎。已經(jīng)進(jìn)一步表明，一些黃嘌呤PDE V抑制劑可在8-位上被多種基團(tuán)取代，包括硝基及未取代或取代的氨基。取代氨基包括飽和雜環(huán)，其中氮原子及其取代基一起形成不飽和雜環(huán)基(例如-NRxRy可形成雜環(huán))。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑，其具有有利的醫(yī)療性質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑，其具有特別有用的藥理性質(zhì)。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑，其具有良好的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑，其對(duì)于治療其中PDE V起作用的多種生理癥狀和疾病是有效的。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑，其對(duì)于治療勃起功能不良特別有效，并具有最小的副作用。
本發(fā)明的這些與其它目的將隨著本說明書進(jìn)展而變得很清楚。
術(shù)語的定義與名詞使用以下的定義和術(shù)語用于本文，或是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除非另有說明，以下定義用于本說明書和權(quán)利要求的全部。這些定義的應(yīng)用與其自身或與其它術(shù)語組合使用無關(guān)，除非另有說明。因此，“烷基”的定義應(yīng)用于“烷基”以及“羥基烷基”、“鹵烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
本文所用的術(shù)語“化學(xué)兼容”，指在選擇或結(jié)構(gòu)、方法等中的取代基變量以便能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
本文所用的術(shù)語“取代”或“用一個(gè)或多個(gè)取代基...”詞組，指在給定結(jié)構(gòu)中用選自特定組的化學(xué)兼容原子或基團(tuán)置換一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)(常為氫)。在其中多于一個(gè)原子或基團(tuán)用選自相同特定組的取代基置換的情況中，除另有說明外，取代基在每一位置上可以相同或不同。特定組的基團(tuán)，如烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，彼此獨(dú)立或在一起，除已知、所述或所示相反外，可以是任何被取代基團(tuán)的取代基。
烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基的代表性取代基包括，但不限于以下部分烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、芳基烷基、氨基烷基、鹵烷基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、雙-和三鹵烷基、單-、雙-和三鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、鹵基(例如-Cl和-Br)、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(鹵基)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50及-N(R52)CON(R50R51)，其中R50、R51和R52可獨(dú)立選自以下氫和支鏈或直鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6雜環(huán)烷基、雜芳基及芳基，有或沒有取代基。
在允許時(shí)，R50和R51可連結(jié)在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。R50、R51和R52也可包括 其中，R40和R41彼此獨(dú)立，各為氫或支鏈或直鏈、任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵基、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、氨基烷基、鹵烷基、單-、雙-和三鹵烷基、單-、雙-和三鹵烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、膦基、磷酸根、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷硫基、三烷基甲硅烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基亞磺?；?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、嗎啉基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基，其中R50、R51和R52是如上所限定的；R42為氫或支鏈或直鏈，任選取代的烷基、烯基、芳烷基或酰基；且R43為氫或支鏈或直鏈，任選取代的烷基或芳基；其中，任選的取代基限定為與用于一個(gè)或多個(gè)取代基的以上取代基相同。
在芳基和雜芳基上的優(yōu)選取代基包括，但不限于在R40和R41定義中的以上引用的任何部分。
本文所用的術(shù)語“雜原子”，指氮、硫或氧。在同一基團(tuán)中的多個(gè)雜原子可以相同或不同。
本文所用的術(shù)語“烴”，指僅由碳和氫組成的化合物和基團(tuán)，包括脂族、芳族、直鏈、飽和及不飽和烴。
本文所用的術(shù)語“烷基”，指不飽和或飽和、直鏈或支鏈的烴鏈(即包括結(jié)合在一起的碳和氫)，優(yōu)選具有1-24個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子，且最優(yōu)選具有1-8個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”或”環(huán)烷”，指未取代或取代、飽和、穩(wěn)定的非芳族碳環(huán)的環(huán)，優(yōu)選具有3-15個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子。碳環(huán)基團(tuán)是飽和的并且可與1-3個(gè)環(huán)烷基、芳族、雜環(huán)或雜芳族環(huán)稠合，例如苯并稠合。環(huán)烷基可在任何環(huán)內(nèi)碳原子上連接，而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-6個(gè)碳原子。碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”，指未取代或取代、不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈，其存在至少一個(gè)雙鍵，且優(yōu)選具有2-15個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有2-12個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”，指未取代或取代、不飽和的碳環(huán)，其存在至少一個(gè)雙鍵，且優(yōu)選具有3-15個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有5-8個(gè)碳原子。環(huán)烯基為不飽和的碳環(huán)基。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基。
本文所用的術(shù)語“炔基”，指未取代或取代、不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈，其存在至少一個(gè)三鍵，且優(yōu)選具有2-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有2-10個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“雙環(huán)烷基”，代表飽和線性稠合或橋連的碳環(huán)，其優(yōu)選具有5-12個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“芳基”，指取代或未取代、芳族、單-或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，具有1-2個(gè)芳族環(huán)。芳基部分通常具有6-14個(gè)碳原子，且芳基部分的全部可取代碳原子意在作為可能的連接點(diǎn)。代表性實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。如果希望，碳環(huán)部分可以用1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)部分取代，如單-至五鹵基、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基等。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”，指單-或雙環(huán)系統(tǒng)，含有1或2個(gè)芳族環(huán)并在芳族環(huán)中含有至少一個(gè)氮、氧或硫原子。雜芳基(包括雙環(huán)雜芳基)可以是未取代或用多個(gè)取代基，優(yōu)選為1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選為1、2或3個(gè)取代基(例如單-至五鹵基、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基等)取代的。典型地，雜芳基代表5或6個(gè)原子的環(huán)狀基團(tuán)，或者9或10個(gè)原子的雙環(huán)基，至少其中之一為碳，并且具有中斷碳環(huán)的至少一個(gè)氧、硫或氮原子，所述碳環(huán)有足夠數(shù)目的π電子以提供芳族特性。代表性雜芳基(雜芳族基)實(shí)例為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、異噁唑基、1，3，5-三唑基及吲哚基。
本文所用的術(shù)語“芳基烷基”，指用任選取代的芳基或雜芳基取代的烷基部分。代表性芳基烷基包括芐基及含有一個(gè)芳基的稠合雙環(huán)系統(tǒng)。
本文所用的術(shù)語“烷基芳基”，指用任選取代的烷基取代的芳基或雜芳基部分。代表性烷基芳基包括鄰-、間-和對(duì)位連結(jié)的甲苯基和二甲苯基。
除已知、所述或所示相反外，多術(shù)語取代基(多術(shù)語的結(jié)合以確定單一部分)連接至主題結(jié)構(gòu)的點(diǎn)是由多術(shù)語的最后命名的術(shù)語連接的。例如，“芳基烷基”取代基通過取代基的“烷基”部分連接至目標(biāo)結(jié)構(gòu)。相反地，當(dāng)取代基為“烷基芳基”時(shí)，其通過取代基的“芳基”部分連接至目標(biāo)結(jié)構(gòu)。類似地，環(huán)烷基烷基取代基通過取代基的后者“烷基”部分連接至目標(biāo)上(例如結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”，指未取代或取代、飽和的具有3-15元，優(yōu)選3-8元的環(huán)狀系統(tǒng)，且包括碳原子和作為環(huán)部分的至少一個(gè)雜原子。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)狀環(huán)”或”雜環(huán)”，指未取代或取代、飽和、不飽和或芳環(huán)，在環(huán)中包括碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)的。單環(huán)優(yōu)選含有3-8個(gè)原子，最優(yōu)選5-7個(gè)原子。由兩個(gè)環(huán)組成的多環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選含有6-16個(gè)原子，最優(yōu)選10-12個(gè)原子。由3個(gè)環(huán)組成的多環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選含有13-17個(gè)原子，最優(yōu)選14-15個(gè)原子。每個(gè)雜環(huán)含有至少一個(gè)雜原子。除非另有說明，雜原子可獨(dú)立選自以下氮、硫和氧。
本文所用的術(shù)語“碳環(huán)狀環(huán)”或”碳環(huán)”，指未取代或取代、飽和、不飽和或芳族(例如芳基)的烴環(huán)，除非另有說明。碳環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)的。單環(huán)優(yōu)選含有3-8個(gè)原子，最優(yōu)選含有5-7個(gè)原子。有2個(gè)環(huán)的多環(huán)優(yōu)選含有6-16個(gè)原子，最優(yōu)選含有10-12個(gè)原子，有3個(gè)環(huán)的多環(huán)優(yōu)選含有13-17個(gè)原子，最優(yōu)選含有14-15個(gè)原子。
本文所用術(shù)語“烷氧基”，指結(jié)合到烴鏈的氧，如烷基或烯基(例如-O-烷基或-O-烯基)。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。
本文所用的術(shù)語“羥基烷基”，指具有至少一個(gè)羥基取代基(即-OH)的取代的烴鏈，優(yōu)選為烷基。烷基的其它取代基也可以存在。代表性羥基烷基包括羥甲基、羥乙基及羥丙基。
本文所用術(shù)語“羧基烷基”，指取代的烴鏈，優(yōu)選為取代烷基，其具有羧基取代基(例如-COOH)且也可以有其它取代基(如以上為術(shù)語“取代”確定的代表性取代基之一)。代表性羧基烷基包括羧甲基(-CH2CO2H)和羧乙基(-CH2CH2CO2H)，及其衍生物，如相應(yīng)的酯。
本文所用術(shù)語“氨基烷基”，指用氨基部分取代的烷基(例如-烷基NH2)，如氨基甲基。
本文所用術(shù)語“烷基氨基”，指含有1-2個(gè)烷基取代基的氨基部分(例如-NH-烷基)，如二甲基氨基。
本文所用術(shù)語“烯基氨基”，指含有1-2個(gè)烯基取代基的氨基部分，其中氨基的氮原子不連結(jié)至形成烯的碳原子上(例如-NH-CH2-烯基)，如二丁烯基氨基。
本文所用術(shù)語“芳基氨基”，指用芳基取代的氨基部分(即-NH-芳基)。
本文所用術(shù)語“烷基亞氨基”，指含有1個(gè)烯基或2個(gè)烷基取代基的亞氨基部分(例如-C＝N-烷基)。
本文所用術(shù)語“肟基”，指含有-C＝N-OR69基團(tuán)的化合物，其中R69為氫或烷基或芳基。
本文所用術(shù)語“芳?；?，指基團(tuán)R-CO-；其中R為芳族基。代表性芳酰基為苯甲?；洼良柞；?。
本文所用術(shù)語“芳氧基”，指含有芳基取代基的氧(例如-O-芳基)。
本文所用術(shù)語“酯”，指含有被取代羧酸的化合物(例如-COO-芳基)。
本文所用術(shù)語“?；被颉濒驶保柑寂c氧的雙鍵(例如R-C(＝O)-)，其可為羧酸的基，具有式烷基-CO-、芳基-CO-、芳基烷基-CO-、環(huán)烷基-CO-、環(huán)烷基烷基-CO-或雜芳基-CO-。代表性?；ㄒ阴；?、丙?；⒍□；捅郊柞；?br> 本文所用術(shù)語“酰氧基”，指含有酰基取代基的氧(例如-O-?；?，例如-O-C(＝O)-烷基。
本文所用術(shù)語“?；被保负絮；〈陌被糠?例如-NH-?；?，例如具有式-NH-(C＝O)-烷基的酰胺、式-NH-(C＝O)-NH-烷基的脲或式-NH-(C＝O)-OR的氨基甲酸酯，其中R為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基或雜芳基烷基。
本文所用術(shù)語“鹵基”、”鹵素”或”鹵化物”，指氯、溴、氟或碘基團(tuán)。氯化物、溴化物和氟化物是優(yōu)選的鹵化物。
本文所用術(shù)語“低碳烴”(例如”低級(jí)烷基”)，指除另有說明外，包括1-8個(gè)碳原子的烴鏈，優(yōu)選為1-6個(gè)碳原子，且最優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子。
本文所用術(shù)語“多鹵基”，代表至少兩個(gè)鹵素取代至由術(shù)語“多鹵基”所修飾的基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“氨基磺?；?，代表具有下式的基團(tuán)-SO2NR79R89，其中R79和R89彼此獨(dú)立，各為氫或低級(jí)烷基(例如1-6個(gè)碳原子)或芳基。
本文所用術(shù)語“磺?；保砭呦率降幕?S(O)2-。
當(dāng)可變基在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，例如R59，在X為-C(OR59)2-時(shí)，出現(xiàn)多于一次的各可變基的同一性可獨(dú)立選自該可變基的定義。
本文所用術(shù)語“前藥”，代表作為藥物前體的化合物，其在施至患者后，在體內(nèi)通過某種化學(xué)和/或生理過程釋放出一種藥物(例如前藥在帶至生理pH時(shí)和/或通過酶作用而轉(zhuǎn)化成想要的藥物形式)。
本文所用術(shù)語“式(I.1)或(II.1)的化合物”，代表具有由式(I.1)或(II.1)所涵蓋的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，并包括該化合物的任何和全部對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomer)、互變異構(gòu)體及前藥。式(I.1)或(II.1)的化合物也包括其相應(yīng)的可藥用鹽、溶劑化物、酯和衍生物。
本文所用術(shù)語“可藥用賦形劑”，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何生理惰性、藥理上無活性的物質(zhì)，其與選定使用的特殊活性組份的物理和化學(xué)特性兼容?？伤幱觅x形劑包括聚合物、樹脂、塑化劑、填充劑、結(jié)合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、共溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、藥物級(jí)染料或顏料，及增粘劑。
本文所用術(shù)語“藥物組合物”，指至少一種本發(fā)明化合物(例如PDEV抑制劑)與至少一種可藥用賦形劑的組合物。
術(shù)語“化合物[具有式(I)]或其藥用組合物”包括化合物或組合物的中性、酸性和堿性形式，及其溶劑化物、酯和鹽(如下限定的)，并且進(jìn)一步包括本發(fā)明化合物的衍生物。
本文所用術(shù)語“可藥用鹽”，指化合物在酸性基(例如羧基)上形成的陽離子鹽或在堿性基(例如氨基)上形成的陰離子鹽。許多此類鹽在本領(lǐng)域中是已知的，例如WO 87/05297(1987)中所述的那些，其在此全文引入作為參考。優(yōu)選的陽離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉和鉀)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣)。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物)、乙酸鹽和磷酸鹽。
本文所用術(shù)語“有效量”，指化合物或組合物的量足以顯著和令人滿意地減輕要治療的癥狀和/或病狀(例如提供令人滿意的臨床反應(yīng))。本文所用術(shù)語“安全且有效量”，指“有效量”還必須是安全的，即其量在合理醫(yī)學(xué)判斷的范疇內(nèi)足以引起令人滿意的反應(yīng)，但該量足夠小以避免嚴(yán)重的副作用(在合理的利/害比值下)。用于藥物組合物的活性組份的有效量將隨要治療的特殊病癥、病癥的嚴(yán)重性、治療的持續(xù)時(shí)間、共同療法的本質(zhì)、要采用的特殊活性組份、采用特殊的可藥用賦形劑及在臨床醫(yī)生的知識(shí)和專業(yè)內(nèi)的類似因素而變化。
本文所用術(shù)語施藥“[給患者服用安全且有效量的本發(fā)明化合物]”，是指導(dǎo)入任何形式(例如固體、液體或氣體)的本發(fā)明化合物至患者(例如人或哺乳動(dòng)物)體內(nèi)的任何方式。例如，導(dǎo)入本發(fā)明化合物至患者可經(jīng)口攝入(例如片劑、膠囊、膠劑、溶液等)、吸附、吸收(例如經(jīng)粘膜、舌下或頰內(nèi)施用)、經(jīng)皮膚應(yīng)用(例如經(jīng)貼片、乳液等的局部應(yīng)用)；栓劑等而完成。
本文所用術(shù)語“口服劑型”，是指意在要經(jīng)系統(tǒng)性施至個(gè)體的任何藥物組合物，由通過個(gè)體的口傳送組合物至個(gè)體的胃腸道。為了本發(fā)明的目的，傳送形式可為片劑(糖衣或未包覆的)、溶液、懸浮液或膠囊(糖衣或未包覆的)。
本文所用術(shù)語“注射”，是指意在要經(jīng)系統(tǒng)性施至人或其它哺乳動(dòng)物的任何藥物組合物，通過穿刺該個(gè)體的皮膚而傳送含有活性組分的溶液或乳液，以便由靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射而傳送溶液或乳液至個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)。
除了操作實(shí)施例中所示的或另有說明的，在本說明書及權(quán)利要求中表示成分量、反應(yīng)條件等所用的所有數(shù)字可以理解為在所有情況下可由“約”一詞修飾。
發(fā)明概述本發(fā)明包括一種具有式(I)的化合物 其中，(a)R1和R2可彼此獨(dú)立，各為支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-15烷基，如羥基或烷氧基取代基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15烯基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15炔基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫或者有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基；優(yōu)選R5為氫或支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基；或R1和R2之一等于氫，且R1和R2的另一個(gè)是與以上所定義相同的；(b)R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基，如羥基或烷氧基取代基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基，其具有稠合成5-或6-元芳環(huán)的1至3個(gè)雜原子；其限制條件是R3不是用-Y-芳基在其對(duì)位上取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-C(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 或 其中，R21為氫或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫或C1-6烷基；R23為氫或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；R24為氫或C1-4烷基；R25為氫或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R26為氫或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 或 及R28和R29彼此獨(dú)立，各為C1-4烷基、或在一起為-(CH2)q-基團(tuán)，其中q為2或3；其中，R21至R29有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基；及(c)R4為有或沒有取代基的C3-15環(huán)烷基，如羥基取代基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基；或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的3至15元的雜環(huán)烷基，；其中，所有基團(tuán)的任選一個(gè)或多個(gè)取代基是化學(xué)相容的并且彼此獨(dú)立，各自限定為與以上定義一節(jié)中所引用的相同。
本發(fā)明包括至少一種式(I)的化合物，其包括至少一種本發(fā)明化合物的任何和全部對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及前藥。式(I)的化合物還包括其相對(duì)應(yīng)的鹽、溶劑化物(例如水合物)、酯及類似物。本發(fā)明進(jìn)一步包括由本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的混合物，或其鹽、溶劑化物或酯制備的可藥用組合物。式(I)的化合物可用于治療多種疾病、癥狀或生理障礙，如性功能不良，特別是陽萎(例如勃起功能不良)。
本發(fā)明的進(jìn)一步理解將由以下優(yōu)選實(shí)施方案的描述獲得。
優(yōu)選的實(shí)施方案說明具有式(I)的本發(fā)明化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)的8-位上用氨基取代，氨基本身用以下基團(tuán)之一取代不飽和或飽和碳環(huán)基及飽和雜環(huán)基。本發(fā)明的取代黃嘌呤展現(xiàn)出關(guān)于酶活性和酶選擇性的意外的增強(qiáng)性質(zhì)?？梢哉J(rèn)為，在主題PDE V抑制劑化合物的8-位上用這些特定基團(tuán)的取代幫助產(chǎn)生意外高度有效性和選擇性的黃嘌呤，其與傳統(tǒng)黃嘌呤比較時(shí)，呈現(xiàn)出增加的同功酶選擇性。包括本發(fā)明化合物的藥物組合物具有未預(yù)期的優(yōu)異醫(yī)療性質(zhì)。
參閱上面具有式(I)的本發(fā)明黃嘌呤PDE V抑制劑化合物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的8-位用-NHR4基取代，其中R4代表如下限定的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)C3-15環(huán)烷基，C3-15環(huán)烯基，或3至15元的雜環(huán)烷基。所有環(huán)狀系統(tǒng)是任選取代的。在環(huán)狀系統(tǒng)上的優(yōu)選取代基包括C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基、C3-6二環(huán)烷基氨基C1-6烷基、羥基、烷氧基、肟基、-COR6、-SO2R6、-COOR6、-CONR6R7、-SO2NR6R7、-N(R8)SO2R6及-NR6R7，其中R6為氫或任選取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7為氫或任選取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或
R6和R7在可應(yīng)用時(shí)，可連結(jié)在一起，形成雜環(huán)系統(tǒng)；且R8為氫或任選取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
此外，R4也可以用-ZR70Z’-取代，其中R70與Z和Z’一起形成螺稠合的5-至7-元環(huán)或線性稠合的4-至7-元環(huán)系統(tǒng)，且Z和Z’彼此獨(dú)立，各為氧、硫或氮原子。例如，當(dāng)Z＝Z’＝0時(shí)，R4可由具有式(VIII)的以下結(jié)構(gòu)取代 優(yōu)選的取代基是以上為這些基團(tuán)所定義的。其它取代基也可使用，如酮、肟、環(huán)狀系統(tǒng)，包括線性稠合和橋接、單-、雙-和三環(huán)的環(huán)、螺環(huán)系統(tǒng)，包括直接連接至R4的縮醛和硫縮醛、鹵素及磺酰胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)采用的條件及想要的性質(zhì)決定其它可能的取代基。
本發(fā)明的優(yōu)選結(jié)構(gòu)由式(II)所代表 其中，
R1、R2和R3定義為與以上對(duì)式(I)的化合物相同；R9為以下原子或基團(tuán)之一(a)氫；(b)肟基；(c)羧基烷基；(d)C1-6烷氧基C1-6烷基；(e)芳氧基C1-6烷基；(f)C3-6環(huán)烷氧基C1-6烷基；(g)雜芳氧基C1-6烷基；(h)-COOH基；(i)酯基；(j)C1-6烷基；(k)C3-6環(huán)烷基；(l)C3-6雜環(huán)基；(m)羥基C1-6烷基；(n)芳基；或(o)雜芳基；其中，所有以上基團(tuán)任選被取代；R10和R11為環(huán)的相同或不同碳原子上的取代基，且彼此獨(dú)立，各自限定為與以上對(duì)R9所限定的相同，此外，各自可以為以下基之一(a)羥基；(b)得自羥基與以下物質(zhì)的酯基(i)C1-6羧酸；(ii)C3-6環(huán)烷基C1-6羧酸；(iii)芳基C1-6羧酸；或(iv)雜芳基C1-6羧酸基；(c)C1-6烷氧基；(d)氨基；(e)C1-6單-或二烷基氨基；(f)C1-6烷基酰基氨基；(g)C1-6烷基磺?；被?；或
(h)-NHCON(R14)2基，其中R14為氫或任選取代的烷基或芳基；或R10和R11彼此且任選與環(huán)的一個(gè)或多個(gè)碳和/或雜原子一起形成任選取代、螺稠合、線性稠合的8-12元的雙-或三環(huán)系統(tǒng)，包括0-4個(gè)雜原子，其中所有以上R10、R11和R14基團(tuán)任選被取代；m和n彼此獨(dú)立，各為1-3；且X為化學(xué)兼容的基團(tuán)，其為-C(R10R11)-、-S(O)y、-O-、-N(R60)-，其中R10和R11彼此獨(dú)立，各自與前面所定義的相同；y為自0至2；R60為氫或C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C4-8雜環(huán)烷基、COR61、SO2R61、COOR61、CONR61R62或SO2NR61R62基，有或沒有取代基，其中R61為氫或C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8雜環(huán)基，有或沒有取代基；R62為氫或C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8雜環(huán)基，有或沒有取代基；且當(dāng)R61和R62為(相同或不同的)烷基時(shí)，如果希望，它們可以連結(jié)在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)；其中，任選取代基及一個(gè)或多個(gè)取代基與對(duì)上式(I)的一個(gè)或多個(gè)取代基所定義的相同。
在式(II)的化合物中，可連接至R10和R11的不同碳原子可為相鄰和不相鄰的。優(yōu)選R9、R10和R11都是氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R10或R11之一有利地為羥基。
在式(I)和(II)的化合物中，R1優(yōu)選為烷基或芳基烷基，特別為芐基。更優(yōu)選R1為1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，且最優(yōu)選為甲基或乙基。
在式(I)和(II)的化合物中，R2優(yōu)選為烷基，特別是用羥基取代的烷基。更優(yōu)選R2為1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或羥基烷基，且最優(yōu)選R2為甲基、乙基、異丁基或羥乙基。
在式(I)和(II)的化合物中，R3優(yōu)選為芳基，特別是用羥基-、烷氧基-或氨基-磺酰基取代的芳基，其有利地可用1或2個(gè)鹵素原子取代。當(dāng)在式(I)和(II)的化合物中R3為雜芳基時(shí)，通常優(yōu)選采用非呋喃的雜芳基。最優(yōu)選R3為甲氧基芳基，在其芳環(huán)上用至少一個(gè)鹵素原子取代，例如用1或2個(gè)鹵素原子如氯或溴取代。例如，R3可為4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、3-溴-4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-氯-4-氨基磺?；交?-溴-4-氨基磺酰基苯基。
在式(I)的化合物中，R4優(yōu)選為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，特別是用羥基取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R4為環(huán)己基、羥基環(huán)戊基或四氫吡喃基。最優(yōu)選R4為羥基環(huán)戊基。例如，R4可為2(R)-羥基-1(R)-環(huán)戊基。全部的優(yōu)選實(shí)施方案可以是未取代或取代的。
式(I)和(II)的化合物可用于治療泌尿生殖器疾病，如男性(例如陽萎/勃起功能不良)及女性性功能不良。列于表I和II的以下化合物是本發(fā)明的說明性化合物
本發(fā)明化合物可用于抑制PDE V酶。其酶活性及酶選擇性可以用多種方式評(píng)估。特別地，酶活性可由PDE V IC50值測(cè)定，其是提供50％PDEV抑制所需的化合物濃度(用nM表示)。IC50值愈低，則化合物活性越高。表I和II中化合物的測(cè)定給出以下數(shù)據(jù)(所有數(shù)字由”約”修飾)A.全部化合物具有在<1nM->100nM范圍內(nèi)的PDE V IC50；B.化合物No.13-18、25、30-32、38、41-43、55-58、69-71、77、85、92、96、98、101、113、120、121、126、128、131、137、138、141、146-48、165、166、173、176、181、182、184、185、193及194具有在＞15-100nM范圍內(nèi)的PDE V IC50；C. 化合物No.23、24、29、33、34、39、40、93、94、108、111、112、125、136、144、160及161具有在＞10至15nM范圍內(nèi)的PDE V IC50；D.化合物No.21、22、28、36、37、59、66、68、78、79、89、95、99、110、115、132、159、171、172、175、180、183、190及199具有在＞5至10nM范圍內(nèi)的PDE V IC50；且E.化合物No.60-65、67、103-07、114、116-19、122-24、142、168-70、177、178、179、186-88、191、197及198具有在最高為5nM范圍內(nèi)的PDE V IC50。
此外，可以進(jìn)行的另一種測(cè)定為PDE VI IC50/PDE V IC50的比值(表示為“PDE VI/PDE V”)，其為酶選擇性的指標(biāo)-比值愈高，則相對(duì)于PDE VI酶，化合物抑制PDE V酶的選擇性愈高。表II中對(duì)化合物(除化合物No.189、192、195和196外)的測(cè)定給出以下數(shù)據(jù)(所有數(shù)字由”約”修飾)F.化合物No.1-188、190、191、193、194及197-99具有＞0的PDEVI/PDE V比值；G.化合物No.165及193的PDE VI/PDE V比值在＞0至10范圍內(nèi)；H.化合物No.101、108、136、141、146、148、168、173及194的PDE VI/PDE V比值在＞10至25范圍內(nèi)；I.化合物No.104、125、131-32、137-38、142、144、170、175、177、185及199的PDE VI/PDE V比值在＞25至50范圍內(nèi)；J.化合物No.103、110、111、117、159、166、182及187的PDEVI/PDE V比值在＞50至75范圍內(nèi)；
K.化合物No.105、106、147及171的PDE VI/PDE V比值在＞75至100范圍內(nèi)；L.化合物No.112、113、123、124、126、169、172及184的PDEVI/PDE V比值在＞100至140范圍內(nèi)；及M.化合物No.107、114-16、118-22、128、160-61、176、178-81、183、186、188、190、191、197及198具有＞140的PDE VI/PDEV比值。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括在E和/或M類中所發(fā)現(xiàn)的那些化合物No.60-65、67、103-07、114-24、128、142、160-61、168-70、176-78、179、186、188、191、197和198。本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為表II的化合物No.107、114、116、118、119、122、160、178和186。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選化合物具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 制備三種優(yōu)選化合物的特定與一般過程如下(化合物No.107、114和160)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)這些過程進(jìn)行明顯改進(jìn)。本發(fā)明的其它化合物可按相同路線制備。表II中化合物No.107(7)的合成 9的制備 實(shí)驗(yàn)過程表II的化合物No.107(7)把1(20.0克，74.0毫摩爾)在氮?dú)庀氯苡诙谆柞０?370毫升)中并逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(31.8毫升，148毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌115小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成2(28.1克，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)，5.49(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.75(s，9H)，0.08(s，6H)。HRMSC22H32N4O3Si(M+H)理論值429.2322。實(shí)驗(yàn)值429.2329。
向2(2.10克，4.89毫摩爾)的甲醇(375毫升)溶液中，加入甲酸銨(4.64克，73.6毫摩爾)和20％碳載氫氧化鈀(980毫克)。反應(yīng)加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(50/50乙酸乙酯/己烷)提純生成3(1.26克，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，4.33(t，2H，J＝6.0Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝6.0Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，0.78(s，9H)，0.06(s，6H)。
HRMSC15H26N4O3Si(M+H)理論值339.1852。實(shí)驗(yàn)值339.1864。
向3(970毫克，2.86毫摩爾)中，在氮?dú)庀录尤攵谆柞０?14毫升)、3-氯-4-甲氧基芐基溴9(1.72克，5.70毫摩爾)及碳酸鉀(785毫克，5.70毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成4(1.14克，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)，5.40(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，0.75(s，9H)，0.08
(s，6H)。HRMSC23H33ClN4O4Si(M+H)理論值493.2038。實(shí)驗(yàn)值493.2032。
向4(1.14克，2.32毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，在氮?dú)庀略?78℃(干冰/丙酮浴)時(shí)加入二異丙基酰胺化鋰(2M，在THF/庚烷中，1.7毫升，3.48毫摩爾)。攪拌30分鐘后，在5分鐘期間逐滴加入1，2-二溴四氟乙烷(0.55毫升，4.63毫摩爾)。反應(yīng)在-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止并升溫至室溫。該混合物用二氯甲烷萃取、用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成5(640毫克，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，5.45(s，2H)，4.22(t，2H，J＝5.6Hz)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(t，2H，J＝5.6Hz)，3.88(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，0.74(s，9H)，0.08(s，6H)。HRMSC23H32BrClN4O4Si(M+H)理論值571.1143。實(shí)驗(yàn)值571.1149。
向5(320毫克，0.56毫摩爾)中，加入環(huán)己胺(0.25毫升，2.24毫摩爾)、二異丙基乙基胺(2.8毫升)及1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2.8毫升)。反應(yīng)混合物在密封管中加熱至160℃下18小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水，然后把該混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗滌數(shù)次。使該有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成6(210毫克，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，5.23(s，2H)，4.19(t，2H，J＝6.2Hz)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，3.93(t，2H，J＝6.2Hz)，3.89(s，3H)，3.86-3.91(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，1.88-1.96(m，2H)，1.52-1.64(m，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.04-1.22(m，3H)，0.81(s，9H)，0.01(s，6H)。
HRMSC29H44ClN5O4Si(M+H)理論值590.2937。實(shí)驗(yàn)值590.2929。
把6(191毫克，0.324毫摩爾)在氮?dú)庀氯苡诙燃淄?4.0毫升)并在冰浴中冷卻至0℃。把三溴化硼(0.14毫升，1.42毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中并升溫至室溫。1.25小時(shí)后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)層用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)PTLC(70/30乙酸乙酯/己烷)提純生成7(表II的化合物No.107)(122毫克，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.28(m，1H)，7.09(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，5.69(s，1H)，5.23(s，2H)，4.32-4.36(m，2H)，4.16(t，1H，J＝6.0Hz)，4.06(q，2H，J＝7.2Hz)，3.90-3.98(m，3H)，3.62-3.72(m，1H)，1.87-1.96(m，2H)，1.54-1.66(m，3H)，1.31-1.43(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.06-1.22(m，3H)。HRMSC22H28ClN5O4(M+H)理論值462.1908。實(shí)驗(yàn)值462.1901。
把3-氯-4-甲氧基甲苯8(2.6毫升，19.2毫摩爾)溶于二氯甲烷(30毫升)并加入N-溴琥珀酰亞胺(3.75克，21.1毫摩爾)，然后加入AIBN(36.0毫克)。該反應(yīng)物加熱回流19小時(shí)，然后冷卻至室溫并把沉淀物濾出。濾液用二氯甲烷稀釋并用0.5摩爾濃度碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。有機(jī)混合物用硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮，生成9(4.73克，82％)。芐基溴用作原料，而沒有進(jìn)一步提純。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，4.44(s，2H)，3.90(s，3H)。表II中化合物No.107(7)的一般合成a)將1與烷基鹵化物及堿反應(yīng)，形成2；b)將2去芐基化，形成3；c)將3與芐基鹵烷基化，形成4；d)將4去質(zhì)子化，然后加入溴化劑，形成5；e)溴化的5用胺置換，形成6；及f)將6用三溴化硼處理，經(jīng)甲硅烷基和甲基酯的裂解，形成表II的化合物No.107(7)。表II中化合物No.114(13)的合成 15的制備 實(shí)驗(yàn)過程表II的化合物No.114(13)把1(20.0克，74.0毫摩爾)在氮?dú)庀氯苡诙谆柞０?370毫升)中并滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(31.8毫升，148毫摩爾)。反應(yīng)物在室溫下攪拌115小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成2(28.1克，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)，5.49(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.75(s，9H)，0.08(s，6H)。HRMSC22H32N4O3Si(M+H)理論值429.2322。實(shí)驗(yàn)值429.2329。
向2(2.10克，4.89毫摩爾)的甲醇(375毫升)溶液中加入甲酸銨(4.64克，73.6毫摩爾)及20％碳載氫氧化鈀(980毫克)。反應(yīng)加熱回流1.5小時(shí)，然后冷至室溫、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(50/50乙酸乙酯/己烷)提純生成3(1.26克，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，4.33(t，2H，J＝6.0Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝6.0Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，0.78(s，9H)，0.06(s，6H)。
HRMSC15H26N4O3Si(M+H)理論值339.1852。實(shí)驗(yàn)值339.1864。
向3(970毫克，2.86毫摩爾)中，在氮?dú)庀录尤攵谆柞０?25毫升)、3-溴-4-甲氧基芐基溴15(1.62克，5.79毫摩爾)及碳酸鉀(800毫克，5.79毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成10(1.55克，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，5.40(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，3.88(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，0.75(s，9H)，0.08(s，6H)。HRMSC23H33BrN4O4Si(M+H)理論值537.1533。
實(shí)驗(yàn)值537.1540。
向10(1.50克，2.80毫摩爾)的四氫呋喃(24毫升)溶液中，在氮?dú)庀略?78℃(干冰/丙酮浴)加入二異丙基酰胺化鋰(2M(在THF/庚烷中)，2.2毫升，4.33毫摩爾)。攪拌30分鐘后，在5分鐘期間滴加1，2-二溴四氟乙烷(0.69毫升，5.77毫摩爾)。反應(yīng)物在-78℃攪拌1.25小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止并升溫至室溫?；旌衔镉枚燃淄檩腿?、用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(30/70乙酸乙酯/己烷)提純生成11(600毫克，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，5.45(s，2H)，4.21(t，2H，J＝5.6Hz)，4.07(q，2H，J＝6.8Hz)，3.90(t，2H，J＝5.6Hz)，3.87(s，3H)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)，0.73(s，9H)，0.08(s，6H)。HRMSC23H32Br2N4O4Si(M+H)理論值615.0638。實(shí)驗(yàn)值615.0633。
向11(1.89克，3.07毫摩爾)中，加入氨基醇鹽酸鹽(1.31克，12.27毫摩爾)、二異丙基乙基胺(15.4毫升)及1-甲基-2-吡咯烷酮(15.4毫升)。反應(yīng)混合物在密封管中加熱至160℃下13小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾及在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(3/97甲醇/二氯甲烷)提純生成12(1.77克，90％)。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.18-4.34(m，3H)，4.00-4.23(m，5H)，3.86-3.98(m，6H)，3.69-3.79(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，1.60-1.84(m，3H)，1.32-1.43(m，1H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.75(s，9H)，0.07(d，6H，J＝4.0Hz)。
HRMSC28H43BrN5O5Si(M+H)理論值636.2217。實(shí)驗(yàn)值636.2207。
把12(1.77克，2.78毫摩爾)在氮?dú)庀氯苡谒臍溥秽?28毫升)并滴加四丁基氟化銨(1摩爾濃度(于THF中)，28毫升)。反應(yīng)物在室溫下攪拌15小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用碳酸鉀干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)閃蒸層析法(3/97甲醇/二氯甲烷)提純生成13(表II中化合物No.114)(760毫克，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，5.25(s，2H)，5.09(s，1H)，4.21-4.27(m，3H)，4.06(q，2H，J＝7.0Hz)，3.90-3.97(m，3H)，3.89(s，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.08(s，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.60-1.86(m，3H)，1.33-1.43(m，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.06-1.22(m，3H)。HRMSC22H28BrN5O5(M+H)理論值522.1352。實(shí)驗(yàn)值522.1346。
把2-溴-4-甲基苯甲醚14(2.2毫升，14.9毫摩爾)溶于二氯甲烷(30毫升)中并加入N-溴琥珀酰亞胺(3.75克，16.4毫摩爾)，然后加入AIBN(26.0毫克)。反應(yīng)物加熱回流19小時(shí)，然后冷卻至室溫并濾出沉淀物。濾液用二氯甲烷稀釋并用0.5摩爾濃度碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。有機(jī)混合物用硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮，生成15(4.16克，100％)。芐基溴用作原料，而不進(jìn)一步提純。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，4.37(s，2H)，3.90(s，3H)。表II中化合物No.114(13)的一般合成a)將1與烷基鹵化物及堿反應(yīng)，形成2；b)將2去芐基化，形成3；c)將3與芐基鹵烷基化，形成10；d)將10去質(zhì)子化，接著加入溴化劑，形成11；e)溴化的11用胺置換，形成12；及f)12的甲硅烷基醚裂解，形成表II的化合物No.114(13)。
表II中化合物No.160(18)的合成 實(shí)驗(yàn)過程表II的化合物No.160(18)向16(150毫克，0.579毫摩爾)中，在氮?dú)庀录尤攵谆柞０?3毫升)、6-氯胡椒基氯(142毫克，0.694毫摩爾)及碳酸鉀(120毫克，0.868毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌137小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)PTLC(1/1乙酸乙酯/己烷)提純生成17(84.1毫克，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.09(s，1H)，5.95(s，2H)，5.59(s，2H)，3.60(s，3H)，3.38(s，3H)。HRMSC15H12BrClN4O4(M+H)理論值426.9809。實(shí)驗(yàn)值426.9802。
向17(72.0毫克，0.169毫摩爾)中，加入環(huán)己胺(86.7毫克，0.883毫摩爾)、二異丙基乙基胺(0.8毫升)及1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8毫升)。反應(yīng)混合物在密封管中加熱至160℃下17小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗滌數(shù)次。有機(jī)混合物用硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮。經(jīng)PTLC(1/1乙酸乙酯/己烷)提純生成表II的化合物No.160(18)(50.9毫克，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.815(s，1H)，5.96(s，2H)，5.33(s，2H)，4.42(d，1H，J＝7.2Hz)，3.68-3.79(m，1H)，3.53(s，3H)，3.40(s，3H)，1.94-2.05(m，2H)，1.55-1.74(m，3H)，1.25-1.42(m，2H)，1.10-1.22
(m，3H)。HRMSC21H24ClN5O4(M+H)理論值444.2400。實(shí)驗(yàn)值444.2394。表II中化合物No.160(18)的一般合成a)將16與芐基鹵烷基化，形成17；及b)溴化的17用胺置換，形成表II中的化合物No.160(18)。
因此，本發(fā)明包括一種制備具有式(I)的化合物的方法，包括(i)將具有式(III)的化合物與烷基鹵在堿存在下反應(yīng)，形成具有式(IV)的化合物 其中，(a)R1為氫或支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-15烷基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15烯基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15炔基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫或支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基；(b)L為R2或保護(hù)形式的R2；且(c)Ph為苯基；(ii)將具有式(IV)的化合物去芐基化，然后用烷基鹵XCH2R3烷基化，形成具有式(V)的化合物 其中，X為鹵素原子(例如氯或溴原子)且R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；或稠合成5或6元芳環(huán)的有或沒有一或多取代基的雜環(huán)基，具有1-3個(gè)雜原子；其限制條件是R3不是用-y-芳基在其對(duì)位上取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-C(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 或 其中，R21為氫或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫或C1-6烷基；R23為氫或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R24為氫或C1-4烷基；R25為氫或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R26為氫或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 或 且R28和R29彼此獨(dú)立，各為C1-4烷基、或R28和R29彼此在一起為-(CH2)q-基，其中q為2或3；其中，R21至R29任選用以上對(duì)一個(gè)或多個(gè)取代基定義的任何基取代；且(iii)將具有式(V)的化合物去質(zhì)子化，然后鹵化形成具有式(VI)的化合物 其中，Ha1為鹵素原子；(iv)將具有式(VI)的化合物與具有式R4NH2的胺反應(yīng)，形成具有式(VII)的化合物 其中，R4為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基；或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的3-15元的雜環(huán)烷基；和(v)當(dāng)L為保護(hù)形式的R2時(shí)，在具有式(VII)的化合物上除去L的保護(hù)部分，形成具有式(I)的化合物 其中，R2限定為與以上R1相同，其限制條件是至少R1和R2之一不是氫；其中，一個(gè)或多個(gè)取代基限定為與對(duì)上式(I)的一個(gè)或多個(gè)取代基所限定的相同。
可藥用劑型本發(fā)明化合物可由多種途徑施用于人或其它哺乳動(dòng)物，包括口服劑型及注射(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下等)。利用以下定義的合適的藥用賦形劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地配制含有本發(fā)明化合物的多種其它劑型。為患者順應(yīng)性考慮，口服劑型通常是最優(yōu)選的。
通過操控以下的任一項(xiàng)或多項(xiàng)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以滿意地控制全身性傳送率(a)適當(dāng)?shù)幕钚越M分；(b)可藥用賦形劑，只要變化不干擾選定的特定活性組分的活性；(c)賦形劑的種類，及賦形劑相關(guān)的希望厚度與滲透性(溶脹性質(zhì))；(d)賦形劑的時(shí)間依賴條件；(e)?；钚越M分的粒度；及(f)賦形劑的pH-依賴條件。
可藥用賦形劑包括香味劑、藥物級(jí)染料或顏料、溶劑、共溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、粘稠劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、結(jié)合劑及樹脂。
可以使用傳統(tǒng)香味劑，如在Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.，第1288-1300頁(1990)中所描述的那些，其在此全文引入作為參考。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-2％的香味劑。
也可以使用傳統(tǒng)染料和/或顏料，如在藥物賦形劑手冊(cè)，由美國藥物協(xié)會(huì)及英國藥物學(xué)會(huì)(Handbook of Pharmaceutical Excipients，by the American Pharmaceutical association & thePharmaceutical Society of Great Britain)，81-90頁(1986)中所述的那些，其在此全文引入作為參考。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-2％染料和/或顏料。
本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0.1-99.9％的溶劑。優(yōu)選的溶劑為水。優(yōu)選的共溶劑包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。本發(fā)明的藥物組合物可包括約0-50％共溶劑。
優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸和谷氨酸，及其鈉、鉀和銨鹽。特別優(yōu)選的緩沖劑為磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及其鹽。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-5％的緩沖劑。
優(yōu)選的表面活性劑包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯單烷基醚、蔗糖單酯及羊毛脂酯和醚、烷基硫酸鹽及脂肪酸的鈉、鉀和銨鹽。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-2％的表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括苯酚、對(duì)羥基苯甲酸的烷基酯、鄰苯基酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇、苯甲醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、苯基汞乙酸鹽和硝酸鹽、硝甲酚汞、苯甲烴銨氯化物、氯化鯨蠟基吡啶鎓、對(duì)羥基苯甲酸甲酯及對(duì)羥基苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的防腐劑為苯甲酸鹽、氯化鯨蠟基吡啶鎓、對(duì)羥基苯甲酸甲酯及對(duì)羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-2％的防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇及天冬酰苯丙氨酸甲酯。特別優(yōu)選的甜味劑為蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物通常包括約0-5％的甜味劑。
優(yōu)選的粘稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素、羥丙基纖維素、褐藻酸鈉、卡波姆(carbomer)、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、黃原膠及黃蓍膠。特別優(yōu)選的粘稠劑為甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜爾膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉及硅酸鋁鎂。本發(fā)明的藥物組合物通常包括約0-5％的粘稠劑。
優(yōu)選的填充劑包括乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、三代磷酸鈣、二代磷酸鈣、可壓縮糖、淀粉、硫酸鈣、右旋和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常含有約0-75％的填充劑。
優(yōu)選的潤滑劑/助流劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。本發(fā)明的藥物組合物通常包括約0-7％，優(yōu)選約1-5％潤滑劑/助流劑。
優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和croscarmelose鈉及微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常包括約0-20％，優(yōu)選約4-15％的崩解劑。
優(yōu)選的結(jié)合劑包括阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預(yù)糊化淀粉、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液如蔗糖和山梨糖醇，以及乙基纖維素。本發(fā)明的藥物組合物通常包括約0-12％，優(yōu)選約1-10％的結(jié)合劑。
熟練調(diào)配師已知的附加劑可與本發(fā)明化合物混合，以產(chǎn)生單一劑型?？商娲兀郊觿┛梢宰鳛槎鄤┬偷囊徊糠址珠_地施用于哺乳動(dòng)物。
為了制備含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、分散粒、膠囊、囊劑及栓劑。粉劑和片劑可包括約5-95重量％的活性組份。合適的固體載體在本領(lǐng)域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖和乳糖。片劑、粉劑、囊劑及膠囊可作為適合口服施用的固體劑型?？伤幱幂d體的實(shí)例及制備不同組合物的方法可見于Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.(1990)(萊明頓氏藥物科學(xué)，18版，馬克出版公司(1990))，其在此全文引入作為參考。
液體劑型制劑包括溶液、懸浮液及乳液。一般液體形式制劑包括供胃腸外注射的水及水-丙二醇溶液，或添加甜味劑和渾濁劑供口服溶液、懸浮液及乳化液。液體形式制劑也可包括鼻內(nèi)施用的溶液。
適合吸入的氣霧劑包括溶液和粉末狀固體，其可與可藥用載體組合，如惰性的壓縮氣體(例如氮?dú)?。
還包括的是固體形式制劑，其可緊接在使用前轉(zhuǎn)換成液體形式制劑供口服或胃腸外施用。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮膚給藥。經(jīng)皮膚給藥的組合物可為霜?jiǎng)⑾磩?、氣霧劑和乳液的形式，并且可包括在基質(zhì)或貯藏型的皮膚貼片內(nèi)，如本領(lǐng)域中傳統(tǒng)上用于此目的的。
服用本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式為口服。優(yōu)選地，藥物制劑是單位劑型的。在這樣的劑型中，制劑細(xì)分為合適大小的單位劑量，其含有適當(dāng)活性成分量，例如達(dá)到希望目的的有效量。
根據(jù)特定用途，單位劑量制劑中的活性成份(化合物)量可在約0.01-4,000毫克內(nèi)變化或調(diào)整，優(yōu)選約0.02-1,000毫克，更優(yōu)選約0.3-500毫克，最優(yōu)選約0.04-250毫克?？诜牡湫屯扑]日劑量可以為約0.02-2,000毫克/天，分2-4個(gè)劑量。為方便起見，總?cè)談┝靠煞殖蓴?shù)份并在一天中需要時(shí)分批施用。典型地，本發(fā)明藥物組合物將以每天約1-5次施用，或可替代地連續(xù)灌注。如此施用可作為慢性或急性治療。可與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成份量，將根據(jù)治療的主體及特殊的施用方式而變化。典型的制劑將含有約5-95％的活性化合物(w/w)。優(yōu)選地，這樣的制劑將含有約20-80重量％的活性化合物。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合采用的可藥用載體按足以提供實(shí)際大小與劑量關(guān)系的濃度下使用?？伤幱幂d體，在總量上可占本發(fā)明藥物組合物的約0.1-99.9重量％，優(yōu)選約20-80重量％。
在改進(jìn)患者病狀時(shí)，本發(fā)明化合物、組合物或混合物的維持劑量可在需要時(shí)施用。其后，施用劑量或頻度或兩者可根據(jù)癥狀而降低至保持改進(jìn)病狀的量。當(dāng)癥狀已減輕至希望水平時(shí)，治療應(yīng)停止。然而，在疾病癥狀再發(fā)時(shí)需要在長期的基礎(chǔ)上間歇治療。
任何特殊患者的特定劑量及治療方案可以變化并取決于多種因素，包括采用的特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、施用時(shí)間、排出率、特定藥物組合、要治療癥狀的嚴(yán)重性和過程、患者對(duì)要治療癥狀的態(tài)度及治療醫(yī)師的判斷。對(duì)特定情形而決定的適當(dāng)劑量方案是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的。施用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的量及頻度可根據(jù)臨床醫(yī)生基于以上引用的因素的判斷而調(diào)節(jié)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的，可能需要低于或高于以上引用的劑量。
例如，常見的情況是適當(dāng)劑量水平基于患者的體重。例如，每天約0.01至100毫克/公斤體重，優(yōu)選每天約0.5至75毫克/公斤體重，更優(yōu)選每天約1至50毫克/公斤體重的本文所述的本發(fā)明化合物、組合物及其鹽的劑量水平在醫(yī)療上用于治療多種生物障礙，特別是男性和女性性功能不良。兩個(gè)不同重量的患者之間，較高劑量將用于較重患者，而其它方面則相同。
本發(fā)明化合物可以理解為提供有效治療(男性)勃起功能不良，包括在施用時(shí)的合理勃起時(shí)間及施用后的合理持續(xù)時(shí)間。例如，在治療勃起功能不良中，本發(fā)明化合物的劑量可在性活動(dòng)進(jìn)行前約1小時(shí)服用。特定的劑量將在其施用約30分鐘內(nèi)起作用。理想的劑量將在其施用約15分鐘內(nèi)影響患者。然而食物、飲食、預(yù)存在狀態(tài)、酒精和其它全身性狀態(tài)會(huì)延長在本發(fā)明藥物施用后其起作用的時(shí)間延遲，可以理解，與性刺激組合的最佳劑量將產(chǎn)生在合理時(shí)間量內(nèi)的有效藥物治療及合理的時(shí)間。
本發(fā)明化合物可以未溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，具有可藥用溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式與用于本發(fā)明目的的未溶劑化形式等效。
本發(fā)明化合物可與有機(jī)和無機(jī)酸形成可藥用鹽。用于鹽形成的合適酸的實(shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它無機(jī)酸和羧酸。鹽類通過使游離堿形式與足夠量的希望的酸接觸，以傳統(tǒng)方式產(chǎn)生鹽而制備。游離堿形式可通過用合適的稀堿水溶液處理鹽而再生，稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液。游離堿形式在一些物理性質(zhì)上可以與其各種鹽形式略有不同，如在極性溶劑中的溶解度，但鹽類與為本發(fā)明目的的其各自的游離堿形式等效。
本發(fā)明包括具有式(I)或(II)的化合物，制備本發(fā)明化合物的方法，由至少一種本發(fā)明化合物和至少一種可藥用載體制備藥物組合物的方法，及使用一種或多種本發(fā)明化合物以治療多種障礙、癥狀和疾病的方法。
本發(fā)明化合物和其可藥用鹽及中性組合物可與可藥用載體調(diào)配在一起。所得的組合物可施用至哺乳動(dòng)物體內(nèi)，如男性或女性，以治療多種障礙、癥狀和疾病。例如，本發(fā)明化合物及組合物可用來治療泌尿生殖器系統(tǒng)的疾病，特別是男性勃起功能不良(例如陽萎)及女性性功能不良。男性勃起功能不良可定義為男性不足以獲得和/或持續(xù)勃起而與其伴侶性交。在治療勃起功能不良中，可以相信本發(fā)明的式(I)和(II)的PDE V抑制劑是有益的治療藥劑，因?yàn)槠湓谌梭w內(nèi)升高cGMP量。此作用促進(jìn)海綿體平滑肌松弛，其提供其中增加的血流并導(dǎo)致勃起。這使得本發(fā)明化合物特別有用于治療陽萎及由cGMP量所影響的其它類型疾病。
因此，本發(fā)明的另一方面是在需要此種治療的哺乳動(dòng)物中治療勃起功能不良的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物以足以改善和/或降低一種或多種與勃起功能不良有關(guān)的癥狀的有效量施用至少一種具有式(I)和(II)的化合物或其藥物組合物，使該哺乳動(dòng)物可以與另一個(gè)哺乳動(dòng)物完成性交。
1998年介紹第一顆藥丸以治療陽萎，Viagra目前為最經(jīng)常處方的藥品以治療生理上所致的勃起功能不良(“ED”)。然而，一些患者在服用Viagra時(shí)會(huì)經(jīng)歷不希望的副作用。例如，使用Viagra對(duì)規(guī)律或間歇使用有機(jī)硝酸鹽的患者是禁忌的。Physicians’DeskReference，55版，2534-37頁(2001)。Viagra與硝酸鹽的合并會(huì)造成低血壓事件或忽然降低血壓至危險(xiǎn)水平，其會(huì)導(dǎo)致心臟病發(fā)作。同上。因此，需要使用硝酸鹽藥物的有心臟病的男性，不應(yīng)使用Viagra。同上。還已經(jīng)報(bào)道，Viagra會(huì)通過損害患者的顏色辨別力(藍(lán)/綠)，引起“藍(lán)暈”光視覺改變導(dǎo)致視覺副作用。同上。此副作用假定是因?yàn)橐种芇DE VI同功酶(發(fā)現(xiàn)于視網(wǎng)膜中)。同上。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)是其可與其它類型PDE同功酶，如PDE VI同功酶相比較，對(duì)PDE V同功酶特別是選擇性的。可以認(rèn)為這種增加的選擇性將改善與使用Viagra有關(guān)的副作用。特別地，本發(fā)明化合物的高度選擇性應(yīng)該降低，甚至可防止”藍(lán)暈”光視覺改變的發(fā)生?？梢哉J(rèn)為相對(duì)于PDE VI同功酶(發(fā)現(xiàn)于視網(wǎng)膜中)，抑制PDE V同功酶(發(fā)現(xiàn)于陰莖中)的同功酶選擇性增加是排除”藍(lán)暈”視覺副作用的原因。
此外，在大鼠中，代表性的本發(fā)明化合物不會(huì)有害地與硝酸鹽藥物反應(yīng)。對(duì)于所有本發(fā)明化合物應(yīng)用于全部哺乳動(dòng)物，包括人類，可以認(rèn)為同樣的沒有有害的交互作用。與硝酸鹽藥物的有害反應(yīng)可能是危險(xiǎn)且致命的。有害反應(yīng)包括會(huì)使身體生理功能受害或者降低的任何反應(yīng)。更具體地，在對(duì)患者組合治療的情況下，包括與PDE V抑制劑組合對(duì)患者施用硝酸鹽供給劑，有害的硝酸鹽反應(yīng)是一種其中患者血壓比單獨(dú)施用任一種藥劑更顯著下降的反應(yīng)。
該特征對(duì)患有勃起功能不良和用硝酸鹽供給藥物治療的心血管或其它疾病的許多患者開辟了一種治療勃起功能不良的方法。由于基因或一些其它類型的傷害或疾病，如神經(jīng)傷害、脊椎傷害、糖尿病等，需要雙重(或多重)治療的患有兩種或多種不同疾病的患者，可能先天患有一種或兩種疾病，或后來發(fā)展出一種或兩種疾病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療患有以下兩種疾病的患者(1)勃起功能不良和(2)至少一種可用硝酸鹽供體藥物治療的病狀，本發(fā)明治療包括一種組合療法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用至少一種本發(fā)明化合物或其藥物組合物和至少一種硝酸鹽供體化合物或其藥物組合物?；加胁鸸δ懿涣疾⑿枰跛猁}供體藥物的患者可依次、一起和/或同時(shí)治療兩種病癥。組合療法可分別以任何形式，優(yōu)選口服或貼片配藥使用，或可經(jīng)調(diào)配在一起成為單一的組合配藥。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)采用或與其它藥劑組合，特別是其它類型的PDE抑制劑(特別是cGMP PDE V抑制劑)、前列腺素、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎活素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、傷害素受體激動(dòng)劑、ρ-激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥物抗性蛋白質(zhì)5的抑制劑。
可與本發(fā)明化合物一起組合使用的醫(yī)療藥劑實(shí)例如下PDE V抑制劑，如夕登那非檸檬酸鹽(Viagra，Pfizer，康乃迪克州，美國)、VardenafilTM(乏登那非TM)(貝爾，德國)及IC-351(CialisTM，Lilly-ICOS，華盛頓和印第安納，美國)；前列腺素，如類前列腺素E1；α-腎上腺素能促效劑，如苯托胺甲磺酸鹽；多巴胺受體促效劑，如阿樸嗎啡；血管緊縮素II拮抗劑，如洛沙塔(losartan)、爾貝沙塔(irbesartan)、瓦沙塔(valsartan)和坎地沙塔(candesartan)；及ETA拮抗劑，如玻山塔(bosentan)和ABT-627。
應(yīng)當(dāng)理解，可以進(jìn)行其它組合而保持在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雖然一種或多種本發(fā)明化合物可用于單療法的應(yīng)用，以治療勃起功能不良，但是，它們也可用于組合療法，其中本發(fā)明化合物與一種或多種可用于治療勃起功能不良和/或其它類型的障礙、癥狀及疾病的其它藥物化合物組合。
如上所討論的，因?yàn)槠鋍GMP-PDE V抑制活性，本發(fā)明化合物可用于治療泌尿生殖器障礙，特別是男性和女性性功能不良。其它生理障礙、癥狀及疾病也可獲益于cGMP-PDE V抑制。更具體地，本發(fā)明化合物、其鹽及衍生物可用來治療心血管和腦血管疾病、心絞痛、高血壓、血管成形術(shù)后的再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除、移植模導(dǎo)入、周圍血管疾病、腦中風(fēng)、呼吸道障礙，如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎、與特應(yīng)性有關(guān)的過敏性障礙，如蕁麻疹、濕疹和鼻炎、肺高血壓、局部心缺血疾病、受損葡萄糖耐性、糖尿病和有關(guān)并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖癥、多囊胞卵巢綜合癥、腎小球癥、腎功能不良、腎炎、管間質(zhì)疾病、自免疫疾病、青光眼、腸動(dòng)性障礙、惡病質(zhì)及癌癥。
本發(fā)明的另一方面是提供一種成套藥物，包括在單一包裝中的分開容器，其中本發(fā)明的藥物化合物、組合物和/或其鹽與可藥用載體組合，以治療其中cGMP-PDE V抑制起作用的障礙、癥狀及疾病。
應(yīng)當(dāng)理解，可以進(jìn)行其它組合而保持在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雖然一種或多種本發(fā)明化合物可用于單療法的應(yīng)用，以治療勃起功能不良，其也可用于組合療法，其中本發(fā)明化合物與一種或多種用于治療勃起功能不良和/或其它類型的障礙、癥狀及疾病的其它藥物化合物組合物。
如上所討論的，因?yàn)槠鋍GMP-PDE V抑制活性，本發(fā)明化合物用于治療泌尿生殖器障礙，特別是男性和女性性功能不良。其它生理障礙、癥狀及疾病也可獲益于cGMP-PDE V抑制。更具體地，本發(fā)明化合物、其鹽及衍生物可用以治療心血管和腦血管疾病、狹心癥、高血壓、血管成形術(shù)后的再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除、移植模導(dǎo)入、周圍血管疾病、腦中風(fēng)、呼吸道障礙，如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎、與特應(yīng)性有關(guān)的過敏性障礙，如蕁麻疹、濕疹和鼻炎、肺高血壓、局部心缺血疾病、受損葡萄糖耐性、糖尿病和有關(guān)并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖癥、多囊胞卵巢綜合癥、腎小球癥、腎功能不良、腎炎、管間質(zhì)疾病、自免疫疾病、青光眼、腸動(dòng)性障礙、惡病質(zhì)及癌癥。
本發(fā)明的另一方面是提供一種成套藥物，包括在單一包裝中的分開容器，其中本發(fā)明的藥物化合物、組合物和/或其鹽與可藥用載劑組合，以治療其中cGMP-PDE V抑制的障礙、癥狀及疾病。
以上說明不欲在詳述本發(fā)明的全部改進(jìn)和變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行變化，而不脫離本發(fā)明的概念。所以，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于上述的特定實(shí)施方案，而是意在涵蓋在本發(fā)明精神與范圍內(nèi)由以下權(quán)利要求的語言所限定的改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和/或其前藥，或其藥物組合物，該化合物具有式(I) 其中，(a)R1和R2彼此獨(dú)立，各為支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-15烷基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15烯基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15炔基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基；或R1和R2之一為氫，且R1和R2的另一個(gè)與以上限定的相同；(b)R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；或稠合成5-或6-元芳基環(huán)的雜環(huán)基，具有1-3個(gè)雜原子，其有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基；其限制條件為R3不是用-Y-芳基在其對(duì)位上取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 或 其中，R21為氫或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫或C1-6烷基；R23為氫或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；R24為氫或C1-4烷基；R25為氫或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R26為氫或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 或 且R28和R29彼此獨(dú)立，各為C1-4烷基，或在一起為-(CH2)q-基，其中q為2或3；且(c)R4為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基；或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的3-15元的雜環(huán)烷基；其中，所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基是化學(xué)相容的并且彼此獨(dú)立，各為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、芳基烷基、氨基烷基、鹵烷基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、雙-和三鹵烷基、單-、雙-和三鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、鹵基、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(鹵基)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50或-N(R52)CON(R50R51)基團(tuán)，其中R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各為氫或支鏈或直鏈、任選取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基，或R50和R51可連結(jié)在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，或R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各為 其中，R40和R41彼此獨(dú)立，各為氫或支鏈或直鏈、任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵基、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、氨基烷基、鹵烷基、單-、雙-或三鹵烷基、單-、雙-或三鹵烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、膦基、磷酸根、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷硫基、三烷基甲硅烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；被榛?、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、嗎啉基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基，其中R50、R51和R52與以上所定義的相同；R42為氫或支鏈或直鏈，任選取代的烷基、烯基、芳烷基或?；磺襌43為氫或支鏈或直鏈，任選取代的烷基或芳基；其中，任選的取代基與以上對(duì)一個(gè)或多個(gè)取代基所定義的相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R1為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基或芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或藥物組合物，其中，R1為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的甲基、乙基或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R2為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或藥物組合物，其中，R2為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的甲基、乙基、異丁基或羥乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或藥物組合物，其中，R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的羥基芳基、烷氧基芳基或氨基磺?；蓟?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或藥物組合物，其中，R3的羥基芳基、烷氧基芳基或氨基磺酰基芳基用至少一個(gè)鹵素原子在芳環(huán)上取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R4為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或藥物組合物，其中，R4為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)己基、羥基環(huán)戊基或四氫吡喃基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R1為甲基或乙基，R2為甲基、乙基或羥基乙基，R3為3-氯-4-羥基苯基、3-溴-4-羥基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基或4-氨基磺?；交?，且R4為環(huán)己基、四氫吡喃基或2(R)-羥基-1(R)-環(huán)戊基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R1為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基或芳基，R2為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，R3為4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、3-溴-4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-氨基磺?；交?-氯-4-氨基磺?；交?-溴-4-氨基磺?；交?。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為 或
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其為
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其PDE V IC50在最高約5nM范圍內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其PDE VI IC50/PDEV IC50的比值＞約140。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其PDE V IC50在最高約5nM范圍內(nèi)且PDE VI IC50/PDE V IC50的比值＞約140。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，R4為 其中，R1、R2和R3彼此獨(dú)立，各與以上對(duì)式(I)化合物所定義的相同；R9為氫或任選取代的肟基、羧基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷氧基C1-6烷基、雜芳氧基C1-6烷基、-COOH、酯、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基、羥基C1-6烷基、芳基或雜芳基；R10和R11為在環(huán)的相同或不同碳原子上的取代基，且彼此獨(dú)立，各為(a)與以上對(duì)R9所定義的相同；(b)羥基或由羥基與以下物質(zhì)衍生的酯基(i)C1-6羧酸；(ii)C3-6環(huán)烷基C1-6羧酸；(iii)芳基C1-6羧酸；或(iv)雜芳基C1-6羧酸基；或(c)有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-6烷氧基、氨基、C1-6單-或二烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或-NHCON(R14)2基，其中R14為氫或任選取代的烷基或芳基；或R10和R11彼此且任選與所述環(huán)的一個(gè)或多個(gè)碳和/或雜原子一起形成任選取代、螺稠合或線性稠合的、8-12元的雙-或三環(huán)系統(tǒng)，包括0-4個(gè)雜原子；m和n彼此獨(dú)立，各為1-3；且X為化學(xué)兼容的基團(tuán)，其為-C(R10R11)-、-S(O)y、-O-、-N(R60)-，其中R10和R11與以上所定義的相同；y為自0至2；且R60為氫或任選取代的C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C4-8雜環(huán)烷基、COR61、SO2R61、COOR61、CONR61R62或SO2NR61R62基，其中R61為氫或任選取代的C1-8烷基、C2-8炔基、C2-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8雜環(huán)基；且R62為氫或任選取代的C1-8烷基、C2-8炔基、C2-8烯基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C4-8雜環(huán)基；且當(dāng)R61和R62為相同或不同的烷基時(shí)，其任選連結(jié)在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)；其中，任選的取代基與以上對(duì)式(I)的一個(gè)或多個(gè)取代基所定義的相同。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或藥物組合物，其中，R3為任選取代的羥基芳基、烷氧基芳基或氨基磺?；蓟?，其中任選的取代基與以上對(duì)式(I)的一個(gè)或多個(gè)取代基所定義的相同。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或藥物組合物，其中，R9為氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或藥物組合物，其中，R10和R11之一為氫，且R10和R11的另一個(gè)為氫或羥基。
31.一種用于治療患者中的生理障礙、癥狀或疾病的方法，其包括向患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物，其中，生理障礙、癥狀或疾病為泌尿生殖器、心血管、腦血管、周圍血管癥、心絞痛、高血壓、血管成形術(shù)后的再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除、移植模導(dǎo)入、腦中風(fēng)、呼吸道、與特應(yīng)性有關(guān)的過敏癥、肺高血壓、局部缺血心臟病、受損葡萄糖耐性、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥、胰島素抗性綜合癥、高血糖癥、多囊胞卵巢綜合癥、腎小球癥、腎功能不良、腎炎、管間質(zhì)、自免疫、青光眼、腸動(dòng)性、惡病質(zhì)或癌癥。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中，生理障礙為泌尿生殖器障礙。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，泌尿生殖器障礙為勃起功能不良。
34.一種用于在需要治療的患者中升高cGMP量的方法，其包括給患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物。
35.一種用于在需要治療的患者中治療勃起功能不良的方法，其包括給患者施用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中患者已經(jīng)、正在和/或?qū)⒂孟跛猁}供給藥物組合物治療。
37.一種用于在需要治療的患者中治療勃起功能不良的方法，其包括給患者施用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或藥物組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中患者已經(jīng)、正在和/或?qū)⒁韵跛猁}供給藥物組合物治療。
39.一種用于在需要治療的患者中治療勃起功能不良和/或另一種癥狀、疾病或障礙的方法，其包括給患者施用組合治療，包括給患者施用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或藥物組合物和至少一種選自以下的化合物類前列腺素、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體促效劑、黑皮質(zhì)素受體促效劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎活素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動(dòng)劑、傷害素受體激動(dòng)劑、ρ-激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑及多藥物抗性蛋白質(zhì)5的抑制劑。
40.一種制備具有式(I)的化合物的方法，包括(i)使具有式(III)的化合物與烷基鹵在堿存在下反應(yīng)形成具有式(IV)的化合物 其中，(a)R1為氫或支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-15烷基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-15烯基；支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基C2-15炔基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；-OR5、-COOR5、-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中R5為氫或支鏈或直鏈、有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基；(b)L為R2或保護(hù)形式的R2；且(c)Ph為苯基；(ii)將具有式(IV)的化合物去芐基化，然后用具有式XCH2R3的烷基鹵烷基化，形成具有式(V)的化合物 其中，X為鹵素原子且R3為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；或有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的稠合成5-或6-元芳基環(huán)的雜環(huán)基，具有1-3個(gè)雜原子；其限制條件為R3不是用-Y-芳基在其對(duì)位上取代的芳基，其中Y為碳-碳單鍵、-CO-、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-C(R23)(R24)NH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、 或 其中，R21為氫或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R22為氫或C1-6烷基；R23為氫或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；R24為氫或C1-4烷基；R25為氫或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R26為氫或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基；R27為-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 或 且R28和R29彼此獨(dú)立，各為C1-4烷基、或R28和R29彼此在一起為-(CH2)q-基，其中q為2或3；其中，R21至R29任選用一個(gè)或多個(gè)取代基取代；且(iii)將具有式(V)的化合物去質(zhì)子化，然后鹵化，形成具有式(VI)的化合物 其中，Hal為鹵素原子；(iv)將具有式(VI)的化合物與具有式R4NH2的胺反應(yīng)，形成具有式(VII)的化合物 其中，R4為有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烷基；有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的C3-15環(huán)烯基；或者有或沒有一個(gè)或多個(gè)取代基的3-15元的雜環(huán)烷基；和(v)當(dāng)L為保護(hù)形式的R2時(shí)，在具有式(VII)的化合物上除去L的保護(hù)部分，形成具有式(I)的化合物 其中，R2與以上R1所限定的相同，其限制條件是至少R1和R2之一不是氫；其中，所有基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基是化學(xué)相容的并且彼此獨(dú)立，各為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基烷基、芳基烷基、氨基烷基、鹵烷基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、單-、雙-和三鹵烷基、單-、雙-和三鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、鹵基、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(鹵基)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50或-N(R52)CON(R50R51)基團(tuán)，其中R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各為氫或C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-6雜環(huán)烷基、雜芳基及芳基，或R50和R51可連結(jié)在一起形成碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，或R50、R51和R52彼此獨(dú)立，各為 其中，R40和R41彼此獨(dú)立，各為氫或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵基、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、雜芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、氨基烷基、鹵烷基、單-、雙-或三鹵烷基、單-、雙-或三鹵烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羥基、氨基、膦基、磷酸根、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷硫基、三烷基硅烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基亞磺酰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、嗎啉基、硫烷基、烷基硫烷基、羧基烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基，其中R50、R51和R52與如上所定義的相同；R42為氫或烷基、烯基、芳烷基或?；?；且R43為氫或烷基或芳基；其中，R40至R43及R50至R52彼此獨(dú)立，各任選用以上對(duì)一個(gè)或多個(gè)取代基所定義的任一個(gè)基團(tuán)取代。
全文摘要
具有式(I)的黃嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑，其中，R
文檔編號(hào)A61P37/06GK1460105SQ01815912
公開日2003年12月3日 申請(qǐng)日期2001年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月19日
發(fā)明者S·查卡拉曼尼, 王玉寬, C·D·波里, A·W·史丹佛 申請(qǐng)人:先靈公司