專利名稱：用作殺真菌劑的2－甲氧基亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺的噻唑衍生物的制作方法
優(yōu)先權本申請要求來自2001年9月19日提交的U.S.臨時申請60/233,781的優(yōu)先權。
殺真菌劑是天然或合成的化合物，它們用于保護植物對抗由真菌引起的疾病。目前的農(nóng)業(yè)方法主要依賴于殺真菌劑的使用。事實上，沒有使用殺真菌劑一些農(nóng)作物不能有效地生長。
使用殺真菌劑允許載培者增加農(nóng)作物的產(chǎn)量并因此增加農(nóng)作物的價值。在大多數(shù)情況下，農(nóng)作物價值的增加至少值殺真菌劑使用成本的三倍。然而，沒有一種殺真菌劑適用于所有的狀況。
因此，進行研究以生產(chǎn)更安全，具有更好性能，更易于使用，和成本更小的殺真菌劑?？紤]到以上情況，本發(fā)明人提供本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供具有殺真菌活性的化合物的使用方法。
根據(jù)本發(fā)明，提供通式為通式(I)的化合物的制備方法和使用方法。
盡管本發(fā)明的所有化合物具有殺真菌活性，某些類別的化合物會由于例如更大效率或容易合成的原因而是優(yōu)選的。發(fā)明詳述化合物具有根據(jù)通式(I)的分子式。在通式(I)中 通式(I)A選自氧(-O-)和氨基(-NH-)；A1選自氧代基(O＝)和硫代基(S＝)；E選自氮雜(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基；M1，和M2選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(單或多鹵代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、雜芳基(-HAryl)、和取代雜芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“雜芳基”表示吡啶基(Pyridyl)、吡啶基(Pyridinyl)、吡嗪基或噠嗪基，和其中所述的SAryl和SHryl含有獨立地選自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、羰基C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷?；⒈郊柞；?、氨基、和取代氨基，優(yōu)選，氫(-H-)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中該取代氨基含有獨立地選自如下的取代基氫(-H)、烷基、芳烷基、烷?；?、苯甲酰基、和氨基；Q選自氫、鹵素、氰基、(單或多鹵代)C1-C6烷基、和C1-C6烷基；和T1和T2獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(單或多鹵代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、雜芳基(-HAryl)、和取代雜芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“雜芳基”表示吡啶基(Pyridyl)、吡啶基(Pyridinyl)、吡嗪基或噠嗪基，和其中該SAryl和SHAryl含有獨立地選自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、羰基C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷?；?、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，優(yōu)選，氫(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷?；?、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中該取代氨基含有獨立地選自如下的取代基氫(-H)、烷基、芳烷基、烷?；?、苯甲?；?、和氨基，C1-4烷基或一個單鍵可以是連接到吡啶基的連接鍵。
術語“烷基”，“鏈烯基”，或“炔基”表示未支化或支化的鏈碳基團。術語“烷氧基”表示未支化或支化鏈烷氧基。術語“鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素原子取代的未支化或支化烷基。術語“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素原子取代的烷氧基。在整個此文獻中，除非另外說明，所有的溫度以攝氏度給出和所有的百分比是重量百分比。術語“Me”表示甲基。術語“Et”表示乙基。術語“Pr”表示丙基。術語“Bu”表示丁基。術語“EtOAc”表示乙酸乙酯。術語“DMSO”表示二甲亞砜。術語“醚”，當用于在“制備”下的文本體中時，表示乙醚。術語“ppm”表示每百萬份份數(shù)。術語“psi”表示每平方英寸磅數(shù)。
一般情況下，這些化合物可以各種方式使用。這些化合物優(yōu)選以配制劑的形式應用，配制劑包括一種或多種化合物與植物可接受的載體。應用時可以將濃縮的配制劑在水，或另一種液體中分散，或配制劑可以是粉塵狀或粒狀，施用它們時不需要進一步的處理。根據(jù)農(nóng)用化學領域中通常的程序制備配制劑，但由于此處存在一種或多種化合物，因此它們是新穎的和重要的。
最通常用的配制劑是含水懸浮液或乳液。這樣的水溶性，可水懸浮，或可乳化配制劑是固體，通常稱為可潤濕粉末，或液體，通常稱為可乳化濃縮物，含水懸浮液，或懸浮濃縮物。本發(fā)明考慮了所有的載體，通過該載體一種或多種化合物可以配制成適合運輸并用作殺真菌劑。
如容易理解的那樣，可以使用能夠加入這些化合物的任何材料，條件是它們得到所需的效用而不會顯著干擾這些化合物作為抗真菌劑的活性。
可潤濕的粉末，可以將它們壓實以形成可水分散顆粒，包括一種或多種化合物，惰性載體和表面活性劑的緊密混合物?；衔镌诳蓾櫇穹勰┲械臐舛韧ǔ榧s10％-約90％w/w，更優(yōu)選約25％-約75％w/w。在可潤濕粉末配制劑的制備中，可以將化合物與如下的任何粉碎的固體混煉如斑巖(prophyllite)、滑石、白堊、石膏、漂白土、膨潤土、綠坡縷石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脫石粘土、硅藻土、精制的硅酸鹽或類似物等。在這樣的操作中，將粉碎的載體在揮發(fā)性有機溶劑中與化合物一起研磨或混合。包括可潤濕粉末約0.5％-約10％的有效表面活性劑，包括磺化木質素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽、和非離子表面活性劑，如烷基酚的環(huán)氧乙烷加成物。
化合物的可乳化濃縮物包括在合適液體中的常規(guī)濃度，如約10％-約50％w/w。將化合物溶于惰性載體(它是可與水混溶的溶劑或不可與水互溶有機溶劑的混合物)，和乳化劑?？梢圆捎盟陀拖♂対饪s物以形成形式為水包油乳壯液的噴淋混合物。有用的有機溶劑包括芳族物質，特別是石油的高沸點萘類和烯屬部分，如重質芳族石腦油。也可以使用其它有機溶劑，例如萜烯類溶劑，包括松香衍生物，脂族酮，如環(huán)己酮，和復合醇，如2-乙氧基乙醇。
可以有利地在此采用的乳化劑可以容易地由本領域技術人員確定并包括各種非離子、陰離子、陽離子和兩性乳化劑，或兩種或多種乳化劑的混合物。用于制備可乳化濃縮物的非離子乳化劑的例子包括聚烷撐二醇醚和烷基和芳基酚，脂族醇，脂族胺或脂肪酸與環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物如乙氧基化烷基酚和由多元醇或聚氧化烯加溶的羧酸酯。陽離子乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包括烷基芳基磺酸的油溶性鹽(如鈣)、油溶性鹽或硫酸化聚乙二醇醚和磷酸化聚乙二醇醚的適當鹽。
可用于制備本發(fā)明可乳化濃縮物的代表性有機液體是芳族液體如二甲苯、丙苯餾分；或混合萘餾分、礦物油、取代的芳族有機液體如鄰苯二甲酸二辛酯、煤油、各種脂肪酸的二烷基酰胺、特別是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物如二甘醇的正丁基醚、乙醚或甲基醚，和三甘醇的甲基醚。兩種或多種有機液體的混合物通常適也用于制備可乳化濃縮物。優(yōu)選的有機液體是二甲苯、和丙苯餾分，最優(yōu)選是二甲苯。表面活性分散劑通常用于液體配制劑和使用量為分散劑與一種或多種化合物結合重量的0.1-20wt％。配制劑也可包含其它相容添加劑，例如，植物生長調節(jié)劑和用于農(nóng)業(yè)的其它生物活性化合物。
含水懸浮液包括一種或多種水溶性化合物的懸浮液，該水溶性化合物在含水載體中以約5％-約50％w/w的濃度分散。通過如下方式制備懸浮液精細研磨一種或多種化合物，和將研磨材料劇烈混合入由水和選自以上討論的相同類型表面活性劑組成的載體中。也可以加入其它成分，如無機鹽和合成或天然樹膠，以增加含水載體的密度和粘度。通常最有效的是通過如下方式同時研磨和混合在如砂磨機、球磨機、或活塞式均化器的工具中制備含水混合物并均化它。
化合物也可作為粒狀配制劑應用，它們特別適用于土壤。粒狀配制劑通常包含分散在惰性載體中的約0.5％-約10％w/w化合物，惰性載體完全或大部分由如下物質組成粗分的綠坡縷石、膨潤土、硅藻土、粘土或類似的便宜物質。通過如下方式制備這樣的配制劑將化合物在合適的溶劑中溶解并將它施加到粒狀載體上，粒狀載體已經(jīng)預成形到約0.5-約3mm的適當粒度。這樣的配制劑也可以通過如下方式制備制備載體和化合物的捏塑體或糊劑，并壓碎和干燥以獲得所需的顆粒。
簡單地通過緊密混合一種或多種粉狀形式的化合物與合適的粉末狀農(nóng)業(yè)用載體，例如高嶺土粘土、研磨的火山巖等制備包含化合物的粉劑。粉劑合適地可包含約1％-約10％w/w的化合物。
配制劑可包含輔助表面活性劑以增強化合物對目標農(nóng)作物和有機體上的沉積，潤濕和滲透。這些輔助表面活性劑可非必要地用作配制劑組分或作為罐混合物。以水的噴淋體積計，輔助表面活性劑的數(shù)量為0.01％-1.0％v/v，優(yōu)選0.05-0.5％。合適的輔助表面活性劑包括乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基琥珀酸的鹽、乙氧基化有機硅氧烷、乙氧基化脂肪胺和表面活性劑與礦物油或植物油的共混物。
配制劑可非必要地包括結合物，該結合物可包括至少1％的一種或多種化合物與另一種殺蟲化合物。這種另外的殺蟲化合物可以是殺真菌劑、殺蟲劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)足蟲劑、殺細菌劑或其結合物，它們與本發(fā)明的化合物在選用的介質中相容，并且對本發(fā)明化合物的活性不是拮抗的。因此，在這樣的實施方案中，其它殺蟲化合物用作用于相同或不同殺蟲用途的補充毒物。結合物中的化合物和殺蟲化合物一般以1∶100-100∶1的重量比存在。
本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括控制或防止真菌侵襲的方法。這些方法包括向真菌部位，或要防止感染的部位(例如施加到谷類或葡萄植物)施加殺真菌量的一種或多種化合物。這些化合物適于在殺真菌水平下處理各種植物，同時顯示低植物毒性?；衔镆员Ｗo劑或根除劑形式使用。化合物由任何的各種已知技術作為化合物或作為包括化合物的配制劑施加。例如，可以將化合物施加到植物的根、種子或葉子以控制各種真菌，而不損害植物的商業(yè)價值。以一般使用的配制劑的任何類型，例如，作為溶液、粉劑、可濕性粉劑、流動劑、或乳油施加材料。這些材料通常以各種已知方式施加。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物特別是對于農(nóng)業(yè)用途具有顯著的殺真菌效果。許多化合物特別有效地用于農(nóng)作物和園藝植物，或木材、涂料、皮革或地毯襯墊。
特別地，化合物有效控制感染有用植物作物的各種不希望出現(xiàn)的真菌。已經(jīng)對于各種真菌展示活性，包括例如以下代表性真菌種類葡萄霜霉病(Plasmopara viticola-PLASVI)；番茄晚疫病(Phytophtaora infestans-PHYTIN)；蘋果黑星病(Venturia inaequalis-VENTIN)小麥褐銹病(Puccinia recondita-PUCCRT)；小麥條銹病(Puccinia striformis-PUCCST)；稻瘟病(Pyricularia oryzae-PYRIOR)；甜菜尾孢菌葉斑病(Cercospora beticola-CERCBE)；小麥白粉病(Erysiphe graminis-ERYSGT)；小麥葉斑枯病(Septoria tritici-SEPTTR)；稻鞘枯病(Phizoctonia solani-RHIZS0)；小麥眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)；
桃子褐腐病(Monilinia fructicola-MONIFC)；和小麥穎枯病(Septoria nodorum-LEPTNO)。
由本領域技術人員理解的是化合物用于前述真菌的效能建立了化合物作為殺真菌劑的一般功效。
化合物具有作為殺真菌劑的寬范圍效能。要施加的活性材料的精確量不僅僅依賴于要施加的具體活性材料，也依賴于所需的特定作用，要控制的真菌種類，及其生長期，以及要與化合物接觸的植物或其它產(chǎn)物的部分。因此，所有化合物，和包含該化合物的配制劑，在相似濃度下或抗相同真菌種類可能不是同等有效的。
化合物以病害抑制和植物可接受量有效用于植物。術語“病害抑制和植物可接受量”表示化合物殺死或抑制需要控制的植物病害，但不對植物產(chǎn)生顯著毒性的量。此數(shù)量一般從約1到約1000ppm，優(yōu)選10-500ppm。要求的化合物精確濃度隨要控制的真菌病害，采用的配制劑類型，施加的方法，特定的植物種類，氣侯條件等而變化。合適的施加速率典型地在從約0.10-約4磅/英畝范圍內(nèi)。
ERYSGT通過在它們之上搖動嚴重感染的小麥植株，而使小麥幼苗感染上來自專性病原體ERYSGT的新鮮孢子。將已經(jīng)撒過ERYSGT孢子的植株在溫室中在22℃下培養(yǎng)直到病害癥狀完全顯現(xiàn)(通常7天)。
PUCCRT采用真空設備從感染的植物收集專性病原體PUCCRT的孢子并在4℃下貯存。將大約0.1g新鮮孢子(在4℃下貯存小于30天)與幾滴Tween(吐溫)20混合。將稠孢子糊劑用水稀釋到100ml并噴淋直到在小麥種子幼苗上滾落。把PUCCRT接種的植株在20℃露水室中保持過夜和然后轉移到20℃生長室中，在此處在8-9天內(nèi)顯現(xiàn)癥狀。
SEPTTR以與所述的LEPTNO相似的方式制備新鮮接種物。在此情況下，褐色孢子層覆蓋PDA板的整個表面，而且僅需要較少的板以獲得大量孢子。在20℃露水室中培養(yǎng)過夜之后，將接種的植株在20℃溫室中連續(xù)噴霧3天，然后在20℃且沒有霧的情況下生長直到病害癥狀完全顯現(xiàn)(通常約10天)。
LEPTNO通過使用無菌藥刀將具有較早板的孢子滲出物的PDA板劃線而制備新鮮接種物。板在18℃黑光下培養(yǎng)直到典型地在6-7天內(nèi)在粉紅色滲出物中產(chǎn)生大量孢子。將少量自來水傾到幾個板上并將PDA表面的滲出物擦入水中以收集孢子。將孢子溶液在大燒杯中結合，采用200-300ml水稀釋并用180u目篩網(wǎng)過濾。使用血細胞計數(shù)器測量孢子濃度并加入水以獲得107孢子/ml的最終濃度。在每100ml體積中加入大約3大滴Tween 20并將孢子溶液噴灑到在小麥幼苗上滾落。將接種的植株在20℃露水室中放置過夜，然后移到20℃溫室中，在那里將它們連續(xù)噴霧(每分鐘12秒噴霧)直到病害癥狀完全顯現(xiàn)(8-10天)。表一“化合物1-2的生物學數(shù)據(jù)”
權利要求
1.一種根據(jù)通式(I)的化合物 通式(I)其中A選自氧(-O-)和氨基(-NH-)；A1選自氧代基(O＝)硫代基(S＝)；E選自氮雜(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基；M1，和M2選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(單或多鹵代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、雜芳基(-HAryl)、和取代雜芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“雜芳基”表示吡啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，和其中所述SAryl和SHAryl含有獨立地選自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，優(yōu)選氫(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中所述取代氨基含有獨立地選自如下的取代基氫(-H)、烷基、芳烷基、烷?；⒈郊柞；?、和氨基；Q選自氫、鹵素、氰基、(單或多鹵代)C1-6烷基、和C1-6烷基；和T1和T2獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(單或多鹵代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(單或多鹵代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、雜芳基(-HAryl)、和取代雜芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“雜芳基”表示吡啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，和其中所述SAryl和SHAryl含有獨立地選自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷?；?、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，優(yōu)選氫(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷?；?、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中所述的取代氨基含有獨立地選自如下的取代基氫(-H)、烷基、芳烷基、烷?；?、苯甲?；?、和氨基，C1-4烷基或一個單鍵可以是連接到吡啶基的連接鍵。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中A1是氧代基(O＝)。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中E是氮雜(-N＝)。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中J1，J2，J3，和J4是氫(-H)。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中M1，和M2是氫(-H)。
7.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中Q是鹵素。
8.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中T1和T2獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-6烷基。
9.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)；A1是氧代基(O＝)；E是氮雜(-N＝)；J1，J2，J3，和J4是氫(-H)；M1，和M2是氫(-H)；Q是鹵素；和T1和T2獨立地選自氫(-H)、鹵素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-6烷基。
10.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求1所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
11.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求2所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
12.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求3所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
13.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求4所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
14.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求5所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
15.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求6所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
16.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求7所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
17.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求8所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
18.一種方法，其包括施加殺真菌量的根據(jù)權利要求9所述的化合物以控制或防止真菌局部侵襲。
全文摘要
本發(fā)明提供根據(jù)通式(I)在其吡啶環(huán)上具有異噻唑基環(huán)的2－甲氧基亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺以及它們作為殺真菌劑的用途。
文檔編號A61K31/15GK1461306SQ01815927
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月19日 優(yōu)先權日2000年9月19日
發(fā)明者J·R·P·采圖希奇, B·J·里德 申請人:美國陶氏益農(nóng)公司