專(zhuān)利名稱(chēng)：乳酸聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物制劑基質(zhì)的可生物降解聚合物。
背景技術(shù)：
具有持續(xù)釋放性能的可生物降解聚合物用作微膠囊等的基質(zhì)，而微膠囊用于囊包生理活性物質(zhì)。作為這種可生物降解聚合物，已知的有例如聚乳酸和乳酸與羥基乙酸的共聚物(入JP-A-11/269094)。
這些可生物降解聚合物按通過(guò)常規(guī)的合成步驟生產(chǎn)出來(lái)就被使用。然而，已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合生產(chǎn)的這種聚合物的端羧基含量小和作為持續(xù)釋放基質(zhì)時(shí)的應(yīng)用性差。由于該原因，所以已嘗試使高分子量可生物降解聚合物水解，使其重均分子量變得合適，然后用作持續(xù)釋放制劑的基質(zhì)。然而，通過(guò)水解，隨后水洗獲得的聚合物容易導(dǎo)致最初的破裂，因此不適用于持續(xù)釋放基質(zhì)，甚至當(dāng)所述聚合物具有適當(dāng)?shù)闹鼐肿恿亢投唆然繒r(shí)。因此需要進(jìn)一步的改進(jìn)。
發(fā)明公開(kāi)(本發(fā)明待解決的技術(shù)問(wèn)題)在上述情況下，本發(fā)明旨在提供用作持續(xù)釋放制劑的基質(zhì)的乳酸聚合物，它可充分防止生理活性物質(zhì)從囊包生理活性物質(zhì)的微膠囊中最初的過(guò)量釋放(最初的破裂)，并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持生理活性物質(zhì)的穩(wěn)定釋放速率。
(技術(shù)問(wèn)題的解決)作為深入研究的結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)通過(guò)水解獲得的乳酸聚合物，即低分子量聚合物材料，特別是重均分子量至多5000的聚合物材料的含量得到降低的乳酸聚合物，難以引起最初的破裂，和適于用作持續(xù)釋放制劑的基質(zhì)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)重均分子量為15000-50000的乳酸聚合物的方法，在該聚合物中，重均分子量至多5000的聚合物材料的含量不超過(guò)約5wt％，該方法包括水解高分子量乳酸聚合物，將含有水解產(chǎn)物的所得溶液放置在能使所生產(chǎn)的目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件下，分離沉淀的乳酸聚合物并收集它們。
本發(fā)明還提供一種從高分子量乳酸聚合物中除去重均分子量至多5000的聚合物材料的方法，其中包括水解高分子量乳酸聚合物，將含有水解產(chǎn)物的所得溶液放置在能使所生產(chǎn)的目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件下，分離沉淀的乳酸聚合物并收集它們。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種重均分子量為15000-50000的乳酸聚合物，在該聚合物中，重均分子量至多5000的聚合物材料的含量不超過(guò)約5wt％。
此外，本發(fā)明提供了上述乳酸聚合物在作為持續(xù)釋放制劑用基質(zhì)和包括上述乳酸聚合物的持續(xù)釋放制劑用基質(zhì)上的用途。
(與現(xiàn)有技術(shù)相比較的較好效果)與常規(guī)乳酸聚合物(其用作持續(xù)釋放制劑的可生物降解聚合物)相比，本發(fā)明的乳酸聚合物具有較小含量的低分子量聚合物材料，特別是重均分子量至多5000的聚合物材料，因此幾乎不引起最初的過(guò)量釋放。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明的乳酸聚合物可包括乳酸均聚物或乳酸與任何其它單體(羥基乙酸)的共聚物。這種均聚物或共聚物中重均分子量至多5000的聚合物材料含量通常不超過(guò)約5wt％，優(yōu)選重均分子量至多5000的聚合物材料含量不超過(guò)約5wt％，且其中重均分子量至多3000的聚合物材料含量不超過(guò)約1.5wt％，更優(yōu)選重均分子量至多5000的聚合物材料含量不超過(guò)約5wt％，且其中重均分子量至多3000的聚合物材料含量不超過(guò)約1.5wt％和重均分子量至多1000的聚合物材料含量不超過(guò)約0.1wt％。
本發(fā)明的乳酸聚合物的重均分子量通常為15,000-50,000，優(yōu)選15,000-30,000，更優(yōu)選20,000-25,000。
用作制備目標(biāo)乳酸聚合物的起始材料的高分子量乳酸聚合物可以是商購(gòu)的，或者可通過(guò)用常規(guī)的方式聚合而獲得，和其重均分子量通常為15,000-500,000，優(yōu)選30,000-100,000。常規(guī)的聚合方法包括乳酸與視需要的羥基乙酸的縮聚、在催化劑如路易斯酸(如二乙基鋅、三乙基鋁、辛酸亞錫)或金屬鹽存在下，丙交酯與視需要的乙交酯的開(kāi)環(huán)聚合、以與上述相同的方式，所不同的是在羥基羧酸衍生物存在下，其中羧基受到保護(hù)時(shí)丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合(如國(guó)際公開(kāi)No.WO00/35990)、使用催化劑，在加熱下丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合(如J.Med.Chem.，16，897(1973))、丙交酯與乙交酯的共聚等。
作為聚合模式，有本體聚合、溶液聚合等，在本體聚合中，丙交酯等作為熔體進(jìn)行聚合；在溶液聚合中，丙交酯等在合適的溶劑中以溶液形式進(jìn)行聚合。在本發(fā)明中，考慮到工業(yè)產(chǎn)量，有利地使用通過(guò)溶液聚合獲得的高分子量乳酸聚合物作為生產(chǎn)目標(biāo)乳酸聚合物的起始材料。
在溶液聚合中使用的溶解丙交酯的溶劑可以是，例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、萘烷、二甲基甲酰胺等。
為了水解由此獲得的高分子量乳酸聚合物，可采用本身常規(guī)的水解步驟。例如，將高分子量乳酸聚合物溶解在合適的溶劑和水中，視需要向其中加入酸，接著反應(yīng)。
溶解高分子量乳酸聚合物的溶劑可以是能在不超過(guò)10重量份溶劑中溶解1重量份所述聚合物的任何一種溶劑。具體的實(shí)例是鹵化烴(如氯仿、二氯甲烷)、芳烴(如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯)、環(huán)醚(如四氫呋喃)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等。當(dāng)在生產(chǎn)高分子量乳酸聚合物用的聚合中所使用的溶劑也可用于水解這種聚合物時(shí)，可以在沒(méi)有分離聚合的高分子量乳酸聚合物的情況下，依次進(jìn)行聚合和水解。
溶解高分子量乳酸聚合物的溶劑量通常是用作溶質(zhì)的所述聚合物重量的0.1-100重量倍，優(yōu)選1-10重量倍。相對(duì)于1重量份高分子量乳酸聚合物，加入的水量通常是0.001-1重量份，優(yōu)選0.01-0.1重量份。
需要時(shí)可加入的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、硝酸)、有機(jī)酸(如乳酸、乙酸、三氟乙酸)等，在這些酸當(dāng)中，優(yōu)選乳酸。相對(duì)于1重量份高分子量乳酸聚合物，待加入的酸量通常不超過(guò)10重量份，優(yōu)選0.1-1重量份。
水解的反應(yīng)溫度通常為0-150℃，優(yōu)選20-80℃。水解的反應(yīng)時(shí)間隨高分子量乳酸聚合物的重均分子量和反應(yīng)溫度而變化，和通常為10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選1-20小時(shí)。
可基于水解產(chǎn)物的重均分子量來(lái)確定水解的完成。即在水解過(guò)程中，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔處取出水解產(chǎn)物，和通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)測(cè)量如此取樣的水解產(chǎn)物的重均分子量。當(dāng)確認(rèn)重均分子量為約15,000-50,000，優(yōu)選約15,000-30,000，更優(yōu)選約20,000-25,000時(shí)，終止水解。
從含水解產(chǎn)物(該水解產(chǎn)物是通過(guò)水解高分子量乳酸聚合物而獲得的)的溶液中沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的方法包括例如，使含水解產(chǎn)物的溶液與能沉淀其中存在的目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑接觸的方法。
含水解產(chǎn)物的溶液優(yōu)選其中重均分子量為約15,000-50,000，優(yōu)選約15,000-30,000，更優(yōu)選約20,000-25,000的乳酸聚合物以約10-50wt％的濃度溶解在溶劑中的溶液，該溶劑例如是鹵化烴(如氯仿、二氯甲烷)、芳烴(如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯)、環(huán)醚(如四氫呋喃)、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
在含水解產(chǎn)物的溶液中沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑可以是例如，醇(如甲醇、乙醇)、無(wú)環(huán)醚(如異丙醚)、脂族烴(如己烷)或水等。
在含水解產(chǎn)物的溶液中，相對(duì)于1重量份的液體介質(zhì)，能沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑量通常為0.1-100重量份，優(yōu)選1-10重量份。
在含水解產(chǎn)物的溶液中，液體介質(zhì)與溶劑的組合以及其比例的優(yōu)選實(shí)例是使用2-10重量份異丙醚作為降低目標(biāo)乳酸聚合物溶解度的溶劑和1重量份用作液體介質(zhì)的二氯甲烷的組合，其比例是相對(duì)于1重量份溶質(zhì)為1-5重量份。
在能沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑與含水解產(chǎn)物的溶液接觸時(shí)，所述溶劑的溫度通常為-20-60℃，優(yōu)選0-40℃，和所述溶液的溫度通常為0-40℃，優(yōu)選10-30℃。
作為使能沉淀目標(biāo)乳酸的溶劑與含水解產(chǎn)物的溶液接觸的步驟，有向所述溶劑中一次加入所述溶液、向所述溶劑中逐滴加入所述溶液、向所述溶液中一次加入所述溶劑、向所述溶液中逐滴加入所述溶劑等。
由此獲得的本發(fā)明的乳酸聚合物具有適于用作持續(xù)釋放制劑用基質(zhì)的有利的端羧基含量，和可用作這種基質(zhì)。當(dāng)該乳酸聚合物用作持續(xù)釋放制劑用基質(zhì)時(shí)，對(duì)囊包在其中的生理活性物質(zhì)沒(méi)有特別限制，只要它是藥學(xué)上有效的即可。生理活性物質(zhì)可以是多肽化合物或非肽化合物。作為非肽化合物，可例舉激動(dòng)劑、拮抗劑、具有酶抑制活性的化合物等。
例如優(yōu)選多肽化合物作為生理活性物質(zhì)，特別是分子量為約300-40,000，優(yōu)選約400-30,000，更優(yōu)選約500-25,000，最優(yōu)選約500-20,000的多肽化合物。
生理活性多肽化合物的實(shí)例包括促黃體激素釋放激素(LH-RH)、胰島素、促生長(zhǎng)素抑制素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素(GH-RH)、催乳激素、紅細(xì)胞生成素、腎上腺皮質(zhì)激素、促黑素細(xì)胞激素、甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、促黃體激素、促卵泡激素、加壓素、縮宮素、降血鈣素、胃泌激素、胰泌素、促胰酶素、縮膽囊素、血管緊張素、人胎盤(pán)生乳素、絨促性素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、京都酚、特夫素、促胸腺生成素、胸腺素、thymothymulin、胸腺體液素(thymushumoral factor)、血液中的胸腺素、腫瘤壞死因子、菌落誘導(dǎo)因子、能動(dòng)素、強(qiáng)啡肽、韓蛙皮素、神經(jīng)緊張素、蛙皮素、緩激素、心鈉利尿因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞增殖因子、親神經(jīng)因子、內(nèi)皮素拮抗多肽等、其衍生物、其片段與其衍生物等。
生理活性多肽可以是游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式。在具有堿基如氨基的生理活性多肽情況下，鹽的實(shí)例是具有無(wú)機(jī)酸(如碳酸、二碳酸、鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸)的鹽、具有有機(jī)酸(如琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸)的鹽等；在具有酸基如羧基的生理活性多肽情況下，鹽的實(shí)例是具有無(wú)機(jī)堿如堿金屬(如鈉、鉀)和堿土金屬(如鈣、鎂)的鹽、具有有機(jī)堿如有機(jī)胺(如三乙胺)和堿性氨基酸(如精氨酸)的鹽。生理活性多肽也可形成金屬絡(luò)合物如銅絡(luò)合物或鋅絡(luò)合物。
在以上所例舉的生理活性多肽當(dāng)中，優(yōu)選LH-RH衍生物及其鹽，它們?cè)谥委熜约に?依賴(lài)疾病如前列腺癌、良性前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤、早熟青春期和乳癌中是有效的或用于避孕。具體的實(shí)例是亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、色氨瑞林(tryptorelin)、那法瑞林、組氨瑞林、deslorelin、meterelin、戈那瑞林等。
通過(guò)使用本發(fā)明的乳酸聚合物作為基質(zhì)制備的持續(xù)釋放制劑除了含有除生理活性物質(zhì)之外，可含有表面活性劑如吐溫80(Atlas Powder制造)和HCO-60(Nikko Chemicals制造)、多糖如羧甲基纖維素、藻酸鈉和透明質(zhì)酸鈉、分散劑如硫酸魚(yú)精蛋白和聚乙二醇400、防腐劑如羥苯甲酯和對(duì)羥基苯甲酸甲酯，等滲劑如氯化鈉、甘露糖醇、山梨醇和葡萄糖，油或脂肪如芝麻油和玉米油、磷脂如卵磷脂，賦形劑如乳糖、玉米淀粉、甘露糖醇和纖維素、糊精粘合劑如蔗糖、阿拉伯膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素、崩解劑如羧甲基纖維素鈣、藥物保留劑(retaining agent)如明膠、羥基萘甲酸和水楊酸等。
可通過(guò)本身常規(guī)的方法如水下干燥方法、相分離方法、噴霧干燥方法或類(lèi)似于這些的任何其它方法制備含本發(fā)明乳酸聚合物作為可生物降解聚合物的持續(xù)釋放制劑。
以下將說(shuō)明微膠囊制劑(其后有時(shí)稱(chēng)為“微膠囊”)作為持續(xù)釋放制劑的實(shí)例。在該制備方法的任何步驟或階段，可以用本身常規(guī)的方法任選地使用藥物保留劑(如明膠、羥基萘甲酸、水楊酸)。
(I)水中干燥(in-water-drying)方法(i)O/W方法在該方法中，首先制備在有機(jī)溶劑中的本發(fā)明乳酸聚合物(其后有時(shí)稱(chēng)為“可生物降解聚合物”)溶液?？捎糜谥圃毂景l(fā)明持續(xù)釋放制劑的有機(jī)溶劑優(yōu)選具有120℃或更低的沸點(diǎn)。
作為有機(jī)溶劑，可使用例如鹵化烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、醚(如乙醚、異丙醚)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、醇(如乙醇、甲醇)、乙腈等。在這些當(dāng)中，有利地使用鹵化烴，特別是二氯甲烷。可以以合適的比例，以混合物的形式使用這些溶劑，和在該情況下，優(yōu)選鹵化烴與醇的混合物，特別是二氯甲烷與乙醇的混合物。
本發(fā)明的可生物降解聚合物在溶液中的濃度隨可生物降解聚合物的分子量與有機(jī)溶劑的類(lèi)型而變化。當(dāng)例如使用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑時(shí)，濃度可以通常為約0.5-70wt％，優(yōu)選約1-60wt％，更優(yōu)選約2-50wt％。在使用二氯甲烷與乙醇的混合物作為有機(jī)溶劑的情況下，基于其總量，乙醇的使用量通常為約0.01-50％(v/v)，優(yōu)選約0.05-40％(v/v)，更優(yōu)選約0.1-30％(v/v)。
向由此制備的可生物降解聚合物的有機(jī)溶液中加入生理活性物質(zhì)，使之溶解或分散。以這一用量使用生理活性物質(zhì)，生理活性物質(zhì)與可生物降解聚合物的重量比通常不超過(guò)約1/1，優(yōu)選不超過(guò)約1/2。
然后，將包括生理活性物質(zhì)或其鹽和可生物降解聚合物的有機(jī)溶液加入到水相中，制造O(油相)/(水相)W乳液，接著蒸發(fā)油相中的溶劑，得到微膠囊。水相的體積通常是油相體積的約1-10,000倍，優(yōu)選約5-50,000倍，更優(yōu)選約10-2,000倍。
視所需，將乳化劑摻入到水相中。一般地，乳化劑可以是能形成穩(wěn)定的O/W乳液的任何一種?？墒褂玫娜榛瘎┑木唧w實(shí)例是陰離子表面活性劑(如油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉)、非離子表面活性劑(如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯[Atlas Powder制造的吐溫80、吐溫60]、聚氧乙烯蓖麻油衍生物[Nikko Chemicals制造的HCO-60、HCO-50])、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠、透明質(zhì)酸等。可單獨(dú)或結(jié)合使用這些乳化劑。當(dāng)使用時(shí)，乳化劑的濃度優(yōu)選約0.01-10wt％，特別約0.05-5wt％。
也可將滲透壓調(diào)節(jié)劑摻入到水相中。作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，可使用能在含水溶液中顯示滲透壓的任何物質(zhì)。作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，可例舉多元醇、一元醇、單糖、二糖、寡糖和氨基酸及其衍生物。
多元醇的實(shí)例是三元醇(如甘油)、五元醇(如阿拉伯糖醇、木糖醇、福壽草醇)、六元醇(如甘露糖醇、山梨醇、半乳糖醇)等。在這些當(dāng)中，優(yōu)選使用六元醇，特別是甘露糖醇。一元醇的實(shí)例是甲醇、乙醇、異丙醇等，其中優(yōu)選乙醇。單糖的實(shí)例是戊糖(如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脫氧核糖)、己糖(如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖)等，其中優(yōu)選使用己糖。作為寡糖，可使用例如三糖(如麥芽三糖、棉子糖)、四糖(如水蘇糖)，其中有利地使用三糖。
單糖、二糖和寡糖的衍生物包括例如氨基葡萄糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸等。可使用氨基酸，只要那些氨基酸是L-構(gòu)型即可，和具體實(shí)例是甘氨酸、亮氨酸、精氨酸，其中優(yōu)選L-精氨酸。
可單獨(dú)或結(jié)合使用所述滲透壓調(diào)節(jié)劑。當(dāng)使用時(shí)，其濃度可以使得提供水相的滲透壓是生理鹽水滲透壓的約1/50-5倍，優(yōu)選約1/25-3倍。
可通過(guò)本身常規(guī)的步驟或類(lèi)似的其它步驟實(shí)現(xiàn)有機(jī)溶劑的除去。例如，在大氣壓下或在逐漸降低的壓力下，同時(shí)在用螺旋槳式攪拌器或磁攪拌器攪拌下或在控制真空度下，通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，進(jìn)行有機(jī)溶劑的蒸發(fā)。
通過(guò)離心或過(guò)濾，用蒸餾水反復(fù)洗滌數(shù)次，以除去生理活性物質(zhì)、乳化劑和連接到微膠囊表面上且再次分散到蒸餾水中的任何其它材料，接著冷凍干燥，收集由此制備的微膠囊。
在制造過(guò)程中，可向微膠囊中加入防粘劑，防止在微膠囊之間或微膠囊當(dāng)中的粘結(jié)。防粘劑的實(shí)例是水溶性多糖(如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉如玉米淀粉)、氨基酸(如甘氨酸)、蛋白質(zhì)(如纖維蛋白、膠原)等，其中優(yōu)選甘露糖醇。
在冷凍干燥之后，可通過(guò)在不引起微乳液聚變(fusion)的條件下加熱，任選地除去微膠囊中的濕氣和有機(jī)溶劑。優(yōu)選在略高于可生物降解聚合物的中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(通過(guò)使用差示掃描量熱儀，在10-20℃/分鐘的升溫速率下測(cè)量的)的溫度下進(jìn)行加熱。更優(yōu)選地，在可生物降解聚合物的中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度到比所述中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高3℃的溫度下進(jìn)行加熱。在乳酸/羥基乙酸共聚物用作可生物降解聚合物的情況下，特別優(yōu)選在所述共聚物的中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度到比這一中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高10℃的溫度之間加熱，更優(yōu)選在所述中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度到比這一中值玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高5℃的溫度之間加熱。
加熱時(shí)間隨微膠囊的用量而變化，和在微膠囊自身達(dá)到預(yù)定溫度之后，通常約12-168小時(shí)，優(yōu)選約24-120小時(shí)，更優(yōu)選約48-96小時(shí)。
對(duì)加熱步驟存在任何特別的限制，只要均勻加熱收集的微膠囊即可。因此例如通過(guò)在恒溫浴、流化床槽(tank)、流動(dòng)浴或干燥爐中加熱干燥或通過(guò)用微波加熱干燥進(jìn)行加熱。特別地，在恒溫浴中加熱干燥。
(ii)W/O/W方法在該方法中，首先制備在有機(jī)溶劑中的本發(fā)明可生物降解聚合物的溶液。
作為有機(jī)溶劑，可使用例如鹵化烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、醚(如乙醚、異丙醚)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、醇(如乙醇、甲醇)、乙腈等。在這些當(dāng)中，有利地使用鹵化烴，特別是二氯甲烷?？梢砸院线m的比例，以混合物的形式使用這些溶劑，和在該情況下，優(yōu)選鹵化烴與醇的混合物，特別是二氯甲烷與乙醇的混合物。
溶液中的可生物降解聚合物濃度隨可生物降解聚合物的分子量與有機(jī)溶劑的類(lèi)型而變化。當(dāng)例如使用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑時(shí)，濃度可以通常為約0.5-70wt％，優(yōu)選約1-60wt％，更優(yōu)選約2-50wt％。
向由此制備的可生物降解聚合物的有機(jī)溶液(油相)中加入生理活性物質(zhì)或其鹽的溶液(使用水或水與醇(如甲醇、乙醇)的混合物)。通過(guò)本身已知的常規(guī)步驟，用均化器或超聲乳化所得混合物，形成W/O乳液。
然后，將由此獲得的包括生理活性物質(zhì)和可生物降解聚合物的W/O乳液加入到水相中，形成W(內(nèi)水相)/O(油相)/(外水相)W乳液，接著蒸發(fā)油相中的溶劑，制造微膠囊。外水相的體積相對(duì)于1份油相，通常為約1-10,000份，優(yōu)選約5-50,000份，更優(yōu)選約10-2,000份。
乳化劑和可任選地向所述外水相中加入的滲透壓調(diào)節(jié)劑以及隨后的制備步驟與前段(I)(i)中所述的相同。
(II)相分離方法在通過(guò)該方法制造微膠囊的情況下，可將凝聚劑逐漸加入到在前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物質(zhì)和可生物降解聚合物的有機(jī)溶液中，同時(shí)攪拌，使微膠囊沉淀并固化。凝聚劑的使用量通常是油相體積的約0.01-1000倍，優(yōu)選0.05-500倍，最優(yōu)選0.1-200倍。
至于凝聚劑，沒(méi)有特別限制，只要它是與有機(jī)溶劑混溶且不將本發(fā)明的可生物降解聚合物溶解在其中的高分子量化合物、礦物油、植物油等即可。具體的實(shí)例是硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻子油、礦物油、正己烷、正庚烷等，可單獨(dú)或結(jié)合使用這些。
收集由此制備的微膠囊，用庚烷等反復(fù)洗滌，除去生理活性物質(zhì)和本發(fā)明的可生物降解聚合物之外的凝聚劑等，接著減壓干燥?；蛘撸耘c在前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式，洗滌微膠囊并冷凍干燥，視需要，接著加熱干燥。
(III)噴霧干燥方法為了通過(guò)該方法制造微膠囊，借助噴嘴，將在前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物質(zhì)和可生物降解聚合物的有機(jī)溶液或分散液噴射到噴霧干燥器的干燥室內(nèi)，以便在很短的時(shí)間內(nèi)以霧化液滴形式蒸發(fā)有機(jī)溶劑，制造微膠囊。所述噴嘴可以是兩個(gè)流量噴嘴型、壓力噴嘴型或轉(zhuǎn)盤(pán)形式等。需要時(shí)，可以用與前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式進(jìn)行洗滌、冷凍干燥，任選地接著加熱干燥。
作為微膠囊之外的制劑的實(shí)例，可例舉微粒，它可通過(guò)在控制的真空度下，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥，使前段(I)的水中干燥方法所述的包括生理活性物質(zhì)和可生物降解聚合物的有機(jī)溶液或分散液蒸發(fā)其中的有機(jī)溶劑和水，接著借助噴射碾機(jī)等粉碎，得到微細(xì)顆粒，即微粒而制備的。視所需，可以用與前段(I)的水中干燥方法所述的相同方式將由此獲得的微粒進(jìn)一步進(jìn)行洗滌、冷凍干燥，任選地接著加熱干燥。
以上所獲得的微膠囊或微?？蛇_(dá)到與在其中所使用的可生物降解聚合物分解速率相應(yīng)的生理活性物質(zhì)的有利釋放。
可以如此施用以上所獲得的持續(xù)釋放組合物，或在使用相同的起始材料配制成適當(dāng)?shù)膭┬椭笫┯靡陨纤@得的持續(xù)釋放組合物，所述劑型包括肌內(nèi)、皮下或器官內(nèi)路線用的針劑或植入物、經(jīng)過(guò)鼻腔、直腸或子宮等的粘液透過(guò)(transmucous)劑、口服劑如固體制劑(如膠囊(如軟膠囊和硬膠囊)、顆粒、粉末)和液體制劑(如糖漿、乳液、懸浮液)等。
例如，可通過(guò)將所述組合物與水和分散劑(如表面活性劑如吐溫80和HCO-60、多糖如透明質(zhì)酸鈉、羧甲基纖維素和藻酸鈉)、防腐劑(如羥苯甲酯和對(duì)羥基苯甲酸甲酯)或等滲劑(如氯化鈉、甘露糖醇、山梨醇和葡萄糖、脯氨酸)等混合，制造含水懸浮液，或通過(guò)將所述組合物分散到植物油(如芝麻油、玉米油)等內(nèi)，制造油狀懸浮液，從而以持續(xù)釋放針劑形式制備持續(xù)釋放組合物。實(shí)踐中含水或油狀懸浮液可用作持續(xù)釋放針劑。
持續(xù)釋放組合物的粒度可以在能流過(guò)注射用針頭的范圍內(nèi)，其平均粒度通常為約0.1-300微米，優(yōu)選約0.5-150微米，更優(yōu)選約1-100微米?？赏ㄟ^(guò)本身常規(guī)的步驟，使用帶有激光分析儀(SALD2000A由Shimadzu Seisakusho制造)的測(cè)量粒度分布裝置，確定平均粒度。
為了使用通過(guò)本發(fā)明的乳酸聚合物獲得的持續(xù)釋放組合物作為基質(zhì)制造無(wú)菌制劑，可對(duì)制備的所有階段或步驟進(jìn)行滅菌?；蛘?，可使用γ-射線滅菌或摻入防腐劑。無(wú)論如何對(duì)滅菌沒(méi)有特別限制。
通過(guò)使用本發(fā)明的乳酸聚合物獲得的持續(xù)釋放組合物作為基質(zhì)，其毒性低，和可用作哺乳動(dòng)物(如人類(lèi)、母牛豬、狗、貓、老鼠、鼠、兔子)的安全藥物。
取決于在其中的生理活性物質(zhì)，該持續(xù)釋放組合物可用作防止和治療各種疾病的試劑。當(dāng)例如生理活性物質(zhì)是LH-RH衍生物時(shí)，該組合物可用作防止和治療性激素依賴(lài)疾病，特別是治療性激素依賴(lài)癌病(如前列腺癌、子宮癌、乳癌、垂體腫瘤)、良性前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤、早熟青春期、痛經(jīng)、閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥、多泡卵巢綜合癥等的試劑，或用作避孕劑(或在施用中斷之后利用反跳效果的情況下，用于防止和治療不孕癥的試劑)。該組合物也可用作防止和治療不依賴(lài)性激素但對(duì)LH-RH敏感的良性或惡性腫瘤用試劑。
持續(xù)釋放組合物的劑量可相應(yīng)于生理活性物質(zhì)作為其中的活性成分的有效劑量，但它隨生理活性物質(zhì)的種類(lèi)和含量、配方、釋放生理活性物質(zhì)的持續(xù)時(shí)間、疾病的癥狀、動(dòng)物物種等而變化。對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，生理活性物質(zhì)的單一劑量可合適地選自約0.01-10mg/kg體重，優(yōu)選約0.05-5mg/kg體重范圍內(nèi)，當(dāng)持續(xù)釋放制劑是一種涵蓋6個(gè)月的制劑時(shí)。
對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，持續(xù)釋放組合物的單一劑量可合適地選自約0.05-50mg/kg體重范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.1-30mg/kg體重范圍內(nèi)。
考慮到作為活性成分的生理活性物質(zhì)的種類(lèi)和含量、配方、釋放生理活性物質(zhì)的持續(xù)時(shí)間、疾病的癥狀、動(dòng)物物種等，施用頻率可合適地選自數(shù)周一次、一月一次、數(shù)月(如3月、4月、6月)一次等。
如上所述，本發(fā)明的乳酸聚合物可用作含生理活性物質(zhì)的持續(xù)釋放制劑的基質(zhì)，和充分防止最初的過(guò)量釋放，且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，例如6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持生理活性物質(zhì)的穩(wěn)定釋放速率。
其后通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被理解成限制本發(fā)明的范圍到這些實(shí)施例。
實(shí)施例在下述說(shuō)明中，重均分子量和聚合物含量分別是根據(jù)使用單分散聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)參考材料，通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)測(cè)量的聚苯乙烯而得到的重均分子量和聚合物含量，且由此計(jì)算而得到的重均分子量和聚合物含量。通過(guò)高效GPC裝置(Tosoh Corp.制造；HLC-8120GPC)，使用SuperH4000×2和SuperH2000(均是TosohCorp.制造的)作為柱子，和0.6ml/min流速的四氫呋喃作為流動(dòng)相，進(jìn)行所有的測(cè)量。用示差折光率進(jìn)行檢測(cè)。
制備實(shí)施例1合成高分子量乳酸聚合物向脫水二甲苯(230ml)中加入1.0mol/L二乙基鋅的己烷溶液(4.1ml)、乳酸叔丁酯(1.35g)和DL-丙交酯(230g)，并在120-130℃下聚合約2小時(shí)。聚合完成之后，將二氯甲烷(120ml)傾入到反應(yīng)混合物中，接著向其中加入三氟乙酸(230ml)，使反應(yīng)脫保護(hù)。在反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(300ml)，然后將其傾入到異丙醚(2800ml)中，使高分子量乳酸聚合物沉淀。用二氯甲烷/異丙醚對(duì)作為目標(biāo)產(chǎn)物的沉淀進(jìn)行反復(fù)再沉淀，得到重均分子量約40,000的乳酸聚合物。
參考例1將制備實(shí)施例1中獲得的聚合物溶解在二氯甲烷(600ml)中。用水洗滌所得溶液成中性，和向其中加入90％乳酸含水溶液(70g)，接著在40℃下反應(yīng)。當(dāng)溶解在反應(yīng)混合物中的聚合物的重均分子量達(dá)到約20,000時(shí)，冷卻到室溫，和向其中加入二氯甲烷(600ml)終止反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)混合物成中性、濃縮并干燥，得到乳酸聚合物。乳酸聚合物中的端羧基含量為約80微摩爾，相對(duì)于1g聚合物，和重均分子量至多5,000的聚合物含量為7.29wt％。
實(shí)施例1將制備實(shí)施例1中獲得的聚合物溶解在二氯甲烷(600ml)中，和用水洗滌所得溶液成中性，和向其中加入90％乳酸含水溶液(70g)，接著在40℃下反應(yīng)。當(dāng)溶解在反應(yīng)混合物中的聚合物的重均分子量達(dá)到約20,000時(shí)，冷卻到室溫，和向其中加入二氯甲烷(600ml)終止反應(yīng)。用水洗滌反應(yīng)混合物成中性，并逐滴加入到異丙醚(2800ml)中，使目標(biāo)乳酸聚合物沉淀。通過(guò)潷析收集沉淀并將其溶解在二氯甲烷(600ml)中。濃縮所得溶液并干燥，得到乳酸聚合物(160g)。乳酸聚合物中的端羧基含量為約70微摩爾，相對(duì)于1g聚合物。如此使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量、水解后乳酸聚合物的重均分子量和如此獲得的目標(biāo)乳酸聚合物的分子量片段見(jiàn)表1。
實(shí)施例2-6以與實(shí)施例1相同的方式制備本發(fā)明的乳酸聚合物。如此使用的高分子量乳酸聚合物的重均分子量、水解后乳酸聚合物的重均分子量和如此獲得的目標(biāo)乳酸聚合物的分子量片段見(jiàn)表1。
表1

從表1可理解到根據(jù)本發(fā)明方法獲得的乳酸聚合物包括不超過(guò)約5wt％重均分子量至多5,000的聚合物，不超過(guò)約1.5wt％重均分子量至多3,000的聚合物和不超過(guò)約0.1wt％重均分子量至多1,000的聚合物。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的乳酸聚合物包括不超過(guò)約5wt％重均分子量至多5,000的聚合物，它可用作大多數(shù)持續(xù)釋放藥物制劑的基質(zhì)。囊包生理活性物質(zhì)在其中的持續(xù)釋放微膠囊制劑(通過(guò)使用所述乳酸聚合物而生產(chǎn)的)可充分防止生理活性物質(zhì)從微膠囊中的最初過(guò)量釋放，和在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效地保持穩(wěn)定的釋放速率。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)重均分子量為15,000-50,000的乳酸聚合物的方法，在該聚合物中，重均分子量至多約5,000的聚合物材料的含量不超過(guò)約5wt％，該方法包括水解高分子量乳酸聚合物，將含有水解產(chǎn)物的所得溶液放置在能使目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件下，分離沉淀的乳酸聚合物并收集它們。
2.權(quán)利要求1的方法，其中高分子量乳酸聚合物的重均分子量為15,000-500,000。
3.權(quán)利要求1的方法，其中高分子量乳酸聚合物的重均分子量為30,000-100,000。
4.權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的方法，其中高分子量乳酸聚合物是通過(guò)溶液聚合獲得的聚合物。
5.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的方法，其中如此生產(chǎn)的乳酸聚合物的重均分子量為15,000-30,000。
6.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的方法，其中如此生產(chǎn)的乳酸聚合物的重均分子量為20,000-25,000。
7.權(quán)利要求1的方法，其中含有水解產(chǎn)物的所得溶液是高分子量乳酸聚合物在溶劑中水解后，重均分子量為15,000-50,000的乳酸聚合物的水解產(chǎn)物溶液，該水解產(chǎn)物在溶液中的濃度為10-50wt％，其中所述溶劑選自鹵化烴、芳烴、環(huán)醚、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。
8.權(quán)利要求1的方法，其中能使目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件是使含有水解產(chǎn)物的溶液與能沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑在所述溶液中接觸。
9.從含所述聚合物材料的乳酸聚合物中除去重均分子量至多約5,000的聚合物材料的方法，該方法包括水解高分子量乳酸聚合物，將含有水解產(chǎn)物的所得溶液放置在能沉淀包含在其中的目標(biāo)乳酸聚合物的條件下，和分離沉淀的乳酸聚合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中高分子量乳酸聚合物是通過(guò)溶液聚合獲得的聚合物。
11.權(quán)利要求8的方法，其中能使目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件是使含有水解產(chǎn)物的所得溶液與能沉淀目標(biāo)乳酸聚合物的溶劑在所述溶液中接觸。
12.一種乳酸聚合物，其重均分子量為15,000-50,000，其中重均分子量至多約5,000的聚合物材料的含量不超過(guò)約5wt％。
13.權(quán)利要求12的乳酸聚合物，其中重均分子量至多3,000的聚合物材料的含量不超過(guò)約1.5wt％。
14.權(quán)利要求13的乳酸聚合物，其中重均分子量至多1,000的聚合物材料的含量不超過(guò)約0.1wt％。
15.權(quán)利要求12-14任何一項(xiàng)的乳酸聚合物，其重均分子量為15,000-30,000。
16.權(quán)利要求12-14任何一項(xiàng)的乳酸聚合物，其重均分子量為20,000-25,000。
17.一種持續(xù)釋放用的基質(zhì)，其中包括權(quán)利要求12-16任何一項(xiàng)的乳酸聚合物。
18.權(quán)利要求12-16任何一項(xiàng)的乳酸聚合物作為持續(xù)釋放用基質(zhì)的應(yīng)用。
全文摘要
一種生產(chǎn)重均分子量為15,000－50,000的乳酸聚合物的方法，在該聚合物中，重均分子量至多約5,000的聚合物材料的含量不超過(guò)約5wt％，其特征在于水解高分子量乳酸聚合物，將含有水解產(chǎn)物的所得溶液放置在能使目標(biāo)乳酸聚合物沉淀的條件下，分離沉淀的乳酸聚合物并收集它們。該乳酸聚合物用作持續(xù)釋放制劑用的基質(zhì)。囊包生理活性物質(zhì)的持續(xù)釋放微膠囊制劑可充分防止生理活性物質(zhì)從微膠囊中最初的過(guò)量釋放，和長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的釋放速率。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1461321SQ01816006
公開(kāi)日2003年12月10日 申請(qǐng)日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月7日
發(fā)明者山本晃平, 谷力, 青木隆, 畑善夫 申請(qǐng)人:和光純藥工業(yè)株式會(huì)社, 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社