專(zhuān)利名稱(chēng)：作為雙重組胺h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有價(jià)值的藥學(xué)特性，特別是對(duì)抗發(fā)炎疾病和過(guò)敏癥狀。本發(fā)明的化合物是組胺受體的拮抗劑。一些是組胺-H1受體的拮抗劑。一些是組胺-H3受體的拮抗劑。有些則是H1及H3受體二者的拮抗劑，換言之，為雙重H1及H3受體拮抗劑。在本申請(qǐng)中所公開(kāi)的發(fā)明與未決臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/234,039、序號(hào)60/234,038和序號(hào)60/234,053(其都是在2000年9月20日提出)中的發(fā)明相關(guān)。
背景技術(shù)：
組胺受體H1、H2和H3是良好確定的形式。H1受體是介導(dǎo)傳統(tǒng)抗組胺拮抗的響應(yīng)的H1受體。例如，H1受體存在于人類(lèi)及其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。一種熟知的H1受體拮抗劑是loratadine，其可以商品名CLARITIN從Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey購(gòu)得。通過(guò)H2受體介導(dǎo)的響應(yīng)，組胺可刺激哺乳動(dòng)物的胃酸分泌和分離的哺乳動(dòng)物心房中的變時(shí)性效應(yīng)。
在交感神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)了H3受體位點(diǎn)，其中，它們調(diào)控交感神經(jīng)傳導(dǎo)，并在交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制下減弱多種終器官響應(yīng)。具體地，由組胺產(chǎn)生的H3受體活化減少非腎上腺素至阻力及容量血管中的流出量，產(chǎn)生血管舒張作用。
美國(guó)專(zhuān)利4,767,778(Arrang等)公開(kāi)了一些在大鼠腦中作為H3受體的促效劑的咪唑。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0 420 396 A2(Smith Kline &French Laboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)描述了作為H3促效劑的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Bol.27，511-517頁(yè))公開(kāi)了組胺的異硫脲類(lèi)似物，其可作為組胺-H3受體的強(qiáng)效促效劑或拮抗劑，且這些組胺的異硫脲類(lèi)似物與上述兩參考文獻(xiàn)中的那些部分重迭。Clapham等[″Abioloty of Histamine-H3Receptor Antagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat＂，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，報(bào)導(dǎo)于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]描述了組胺-H3受體拮抗劑在大鼠活體內(nèi)改善認(rèn)知并增加乙酰膽堿釋放的能力。Clapham等[″Ability of theselective Histamine-H3Receptor Antagonist Thioperamide toimprove Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″，Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]給出了顯示硫代過(guò)酰胺(thioperamide)可在大鼠體內(nèi)改善短期記憶及倒序?qū)W習(xí)的結(jié)果，并暗示H3受體認(rèn)知功能的調(diào)控的復(fù)雜情況。Yokoyama等[″Effectof Thioperamide，a Histamine-H3Receptor Antagonist，onElectrically Induced Convulsions in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133頁(yè)]報(bào)導(dǎo)硫代過(guò)酰胺如何減少痙攣各階段的持續(xù)時(shí)間并提高電痙攣閾值，且其繼續(xù)提出這些以及其它發(fā)現(xiàn)支持中樞組胺能系統(tǒng)涉及發(fā)作抑制的假設(shè)。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)No.WO9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]異硫脲作為組胺-H3拮抗劑的用途，特別用于治療認(rèn)知異常，如阿茲海默癥及年齡相關(guān)性的記憶力減退。Schlicker等[″NovelHistamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor BindingAssay and Potencies in Two Functional H3Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048頁(yè)]描述了多種咪唑烷基化合物，其中咪唑烷基結(jié)合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基、及脲基，并將這些化合物與硫代過(guò)酰胺比較。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptorA Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165頁(yè)]和Lipp等[″Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72頁(yè)]評(píng)述了多種合成H3受體拮抗劑，且Lipp等(同上)已經(jīng)提出H3受體拮抗劑必需的結(jié)構(gòu)要求。
WO 95/14007要求權(quán)利的是下式的H3受體拮抗劑 其中A、m、n、R1和R2是本文所定義的。這些化合物公開(kāi)為可用于治療各種異常，特別是由過(guò)敏誘發(fā)的響應(yīng)引起的。
WO 93/12093公開(kāi)了作為H3拮抗劑的咪唑基甲基哌嗪和二氮雜草。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)08/965,754(1997年11月7日申請(qǐng))公開(kāi)了作為H3受體拮抗劑的咪唑基烷基取代的雜環(huán)化合物。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)08/966,344(1997年11月7日申請(qǐng))公開(kāi)了作為H3受體拮抗劑的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公開(kāi)了一些含有連結(jié)的苯基部分的N-咪唑烷基化合物。
還公開(kāi)了H3受體拮抗劑的是H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A.Sasse等，Bioorganic & MedicinalChem.，(2000)8，1139-1149。
還參考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公開(kāi)了可作為止痛劑的N-(咪唑烷基)取代的環(huán)胺化合物，如具有下式的胺化合物
未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)09/173,642(1998年10月16日申請(qǐng))(R.Wolin等)公開(kāi)了具有H3拮抗劑活性的N-(咪唑烷基)取代的環(huán)胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018公開(kāi)了含有二苯醚部分的咪唑化合物，作為H3受體拮抗劑。另外公開(kāi)了這些化合物具有H1受體拮抗劑活性。來(lái)自該出版物的一種實(shí)例化合物為 其中R1及R2是其中所定義的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公開(kāi)了下列類(lèi)型的H2受體拮抗劑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。EP0 448,765 A1(1990年3月30日公開(kāi))公開(kāi)了下列類(lèi)型的神經(jīng)肽-Y拮抗劑咪唑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(讓與Novo Nordisk A/S)公開(kāi)了下列類(lèi)型的促生長(zhǎng)素抑制素SSTR4受體拮抗劑化合物 和 其中m為2-6；n是1-3；p為1-6；R1和R2獨(dú)立為H或C1-C6烷基，其任選用鹵素、氨基、羥基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B及D獨(dú)立為芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)具有可對(duì)抗H1及H2受體兩者的活性的化合物，即對(duì)抗H1及H2受體的雙重拮抗劑。因此，例如，F(xiàn).Schulze等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186頁(yè)報(bào)導(dǎo)了組合的H1/H2受體拮抗劑。在此范疇中的其它參考文獻(xiàn)包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的組胺H3配體，特別是可作為H3拮抗劑的取代的苯并噻唑衍生物，和H1阻斷活性已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694報(bào)導(dǎo)。
具有作為H1及H3組胺受體兩者的拮抗劑的治療有效性化合物是有用的。唯一如此報(bào)導(dǎo)的活性是通過(guò)組合兩種不同的化學(xué)整體取得的，其中一種顯示對(duì)抗H1受體的活性，而另一種則顯示對(duì)抗H3受體的活性。因此，例如，美國(guó)專(zhuān)利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation的)公開(kāi)了組胺-H1受體拮抗劑與組胺-H3受體拮抗劑的組合，以治療過(guò)敏誘發(fā)的呼吸道反應(yīng)。
未決臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)60/234,039(2000年9月20日申請(qǐng))公開(kāi)了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開(kāi)的化合物具有其中咪唑通過(guò)中間部分或多個(gè)部分連接到兩個(gè)環(huán)狀部分的通式，其中，所述中間部分或多個(gè)部分中的至少之一是環(huán)狀部分。
未決臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)60/234,038(2000年9月20日申請(qǐng))公開(kāi)了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開(kāi)的化合物具有其中咪唑通過(guò)中間部分或多個(gè)部分連接到一個(gè)三環(huán)部分的通式，其中，所述中間部分或多個(gè)部分都是無(wú)環(huán)部分。
未決臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序號(hào)60/234,053(2000年9月20日申請(qǐng))公開(kāi)了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。該文中所公開(kāi)的化合物具有其中咪唑通過(guò)中間部分或多個(gè)部分連接到一個(gè)三環(huán)部分的通式，其中，所述中間部分或多個(gè)部分中的至少之一是環(huán)狀部分。
擁有新的取代咪唑化合物將是本領(lǐng)域中受歡迎的貢獻(xiàn)。
擁有顯示H3受體活性以及對(duì)抗H1和H3受體兩者的雙重活性的相同化學(xué)整體將是有用的。
擁有顯示H3受體活性以及對(duì)抗H1和H3受體兩者的雙重活性的新的取代咪唑?qū)⑹怯杏玫摹?br> 本發(fā)明通過(guò)提供具有雙重H1和H3拮抗劑活性的新的取代咪唑化合物而提供這種貢獻(xiàn)。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗劑活性以及雙重H1和H3拮抗劑活性。本發(fā)明的化合物是取代的咪唑，其中，該咪唑通過(guò)中間部分或多個(gè)部分連接到兩個(gè)環(huán)狀部分，其中，所述中間部分或多個(gè)部分都是無(wú)環(huán)的。這些化合物具有式I所示的通式結(jié)構(gòu)，包括其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、和互變異構(gòu)體，及其可藥用鹽或溶劑化物 式I其中G選自C1-C6烷基或化學(xué)鍵；M是一個(gè)部分，其選自-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、和 p為1-6；V為C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且獨(dú)立選自N、CH、或N-氧化物，條件是X和Y的至少之一是N或N-氧化物；R1及R2可以各有1-4個(gè)，且其獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、多鹵代低級(jí)烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8、及-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、多鹵代低級(jí)烷基、以及在G為C1-C6烷基時(shí)，其是朝向部分G形成雙鍵的化學(xué)鍵；R4和R5獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基及多鹵代低級(jí)烷基；R6和R8獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、芳烷基、烷芳基、多鹵代低級(jí)烷基、取代或未取代的苯基、及取代或未取代的芐基；且R7選自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、芐基及取代的芐基。
條件是當(dāng)G是化學(xué)鍵且當(dāng)M是-O-或-O-C(O)-NR6-時(shí)，則X和Y之一是N；另一個(gè)條件是當(dāng)R3是-OH或烷氧基且G是化學(xué)鍵時(shí)，則M≠O或NR6。
當(dāng)用于本文中時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)具有給定的意義低級(jí)烷基(包括低級(jí)烷氧基的烷基部分)-代表直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“烷基”也指例如亞烷基部分及化學(xué)上合適的相關(guān)部分。因此，例如，G及V的定義也可以包括例如亞乙基、亞丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分；芳基-代表碳環(huán)基，其具有自6至14個(gè)碳原子，且具有至少一個(gè)苯環(huán)型環(huán)，其中該碳環(huán)基的所有可用的可取代的芳族碳原子都是可能的連接點(diǎn)。優(yōu)選的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氫化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-代表含有通過(guò)中間低級(jí)烷基連結(jié)到主基團(tuán)的芳基的部分；烷芳基-代表含有通過(guò)中間芳基連結(jié)到主基團(tuán)的低級(jí)烷基的部分；環(huán)烷基-代表飽和的碳環(huán)，其具有3-8個(gè)碳原子，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子，任選被取代；雜環(huán)-除下文所定義的雜芳基的外，代表飽和和不飽和的環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)O、S、和/或N原子，中斷由一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠環(huán)組成的碳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，每個(gè)環(huán)是5-、6-、或7-元環(huán)，并且可以有或沒(méi)有雙鍵，該雙鍵沒(méi)有不受位置限制的π電子，該環(huán)結(jié)構(gòu)具有2-8個(gè)、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子，例如，2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或者2-或3-硫代嗎啉基。
鹵素-代表氟、氯、溴及碘；雜芳基-代表環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的O、S、和/或N原子，且其具有足夠數(shù)目的離域π電子，以提供芳族特性，其中該芳族雜環(huán)基具有2-14個(gè)、優(yōu)選4或5個(gè)碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-噠嗪基等。優(yōu)選的雜芳基是2-、3-或4-吡啶基；這些雜芳基也可任選被取代。
術(shù)語(yǔ)“取代的”，除非另外定義，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、鹵素、或芳基在化學(xué)上適當(dāng)?shù)娜〈?br> 此外，術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括化學(xué)上合適的亞烷基及相關(guān)部分。因此，例如，上述G及V的定義也可包括如亞乙基、亞丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分。
本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、和其它光學(xué)異構(gòu)體，及其可藥用鹽及溶劑化物。
本發(fā)明的另一特征是含有與可藥用載體或輔藥結(jié)合的活性成分式I化合物(或其鹽、溶劑化物、或異構(gòu)體)的藥物組合物。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，以及治療疾病如發(fā)炎、過(guò)敏、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)的呼吸道(如，上呼吸道)反應(yīng)、鼻充血、及肥胖的方法。這些治療方法包括對(duì)患有這些疾病或多種疾病的哺乳動(dòng)物患者(包括人類(lèi)及動(dòng)物)施用治療有效量的式I化合物，或包含式I化合物的藥物組合物。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的式I咪唑化合物 式I其中各個(gè)符號(hào)是如上所定義的。具有優(yōu)異的H3拮抗劑活性的本發(fā)明代表性化合物如下所列 和 具有H1及H3活性?xún)烧?或雙重)的化合物部分實(shí)例包括 和 本發(fā)明的化合物是堿性的，并且與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成可藥用鹽。適用于這種鹽形成作用的適當(dāng)酸的實(shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它無(wú)機(jī)酸或羧酸。這些鹽是通過(guò)使該自由堿形式接觸足夠量的目標(biāo)酸產(chǎn)生鹽以傳統(tǒng)方法制備的。這些自由堿形式可通過(guò)用適當(dāng)?shù)南A水溶液處理該鹽而重新產(chǎn)生，稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液。這些自由堿形式與其對(duì)應(yīng)的鹽形式在一些物理特性上略有不同，如極性溶劑中的溶解度，但就本發(fā)明的目的而言，這些鹽在其它方面與其對(duì)應(yīng)的自由堿形式等效。
根據(jù)本發(fā)明化合物上的取代基的不同，也可能與堿形成鹽。因此，例如，如果該分子中具有羧酸取代基，則可以用無(wú)機(jī)以及有機(jī)堿如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氫氧化銨等形成鹽。
如前所述，本發(fā)明還包括這些化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、以及其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，一些咪唑化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。這些變化可預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案公開(kāi)了制備上文所公開(kāi)的取代咪唑的方法。這些化合物可以用數(shù)種本領(lǐng)域所熟知的方法制備。在一種方法中，可分別進(jìn)行制備咪唑部分(在本文中為了簡(jiǎn)便而稱(chēng)為”左側(cè)組分”；參見(jiàn)以下實(shí)例) 和二芳基部分(在本文中為了簡(jiǎn)便而稱(chēng)為”右側(cè)組分”；參見(jiàn)以下實(shí)例) 該左側(cè)組分及該右側(cè)組分可含有與其連結(jié)的反應(yīng)性部分，在這兩種組分上的這些活性部分適合于在適當(dāng)反應(yīng)條件下彼此反應(yīng)。因此，例如，該左側(cè)組分可以含有羧酸，該右側(cè)組分可具有胺末端。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，該兩組分可以反應(yīng)在一起，從而獲得含有通過(guò)延伸的酰胺鏈連結(jié)的二芳烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以類(lèi)似地制備。
可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，在各個(gè)不同反應(yīng)階段獲得化合物的分離，例如過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑等。也可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，進(jìn)行產(chǎn)物、中間體等的提純，例如重結(jié)晶、蒸餾、升華、層析、轉(zhuǎn)化成為可進(jìn)行重結(jié)晶并轉(zhuǎn)化回起始化合物的適當(dāng)衍生物等。這些技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
可以采用標(biāo)準(zhǔn)的分析技術(shù)，表征如此制備的化合物并分析其組成和純度，例如，元素分析、NMR、質(zhì)譜分析、及IR光譜。
本發(fā)明的化合物可以容易地用已知方法進(jìn)行評(píng)估，以測(cè)定其對(duì)H1和H3受體兩者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通過(guò)豚鼠腦膜分析和豚鼠神經(jīng)元性回腸收縮分析進(jìn)行測(cè)定，這兩者都描述在美國(guó)專(zhuān)利5,352,707中。另一種有用的H3活性分析使用大鼠的腦膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)種本發(fā)明的化合物具有高H1和H3拮抗劑活性，其在下文的實(shí)施例部分進(jìn)一步進(jìn)行討論。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含上述的本發(fā)明咪唑作為活性成份的藥物組合物。這些藥物組合物一般還包含可藥用的載體稀釋劑、輔藥、或載體(其在本文中統(tǒng)稱(chēng)為載體材料)。由于其H1及H3拮抗劑活性，這些藥物組合物可用于治療過(guò)敏、發(fā)炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運(yùn)動(dòng)過(guò)度狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了制備包含本發(fā)明咪唑作為活性成份的藥物組合物的方法。在本發(fā)明的藥物組合物及方法中，這些活性成分一般可以混合適當(dāng)載體材料的形式進(jìn)行給藥，該材料是針對(duì)所希望的給藥形式即口服片劑、膠囊(固體充填的、半固體充填的、或是液體充填的)、建構(gòu)粉末、口服凝膠、酏劑、可分散性顆粒、糖漿、懸浮液等而進(jìn)行適當(dāng)選擇的，并符合常規(guī)的藥物實(shí)踐。例如，對(duì)于以片劑或膠囊進(jìn)行的口服給藥而言，該活性藥物組分可與任何口服的非毒性可藥用惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等。而且，在希望或需要時(shí)，可在該混合物中引入適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、?rùn)滑劑、崩解劑、及著色劑。粉末及片劑可以包含約5-約95％的本發(fā)明組合物。
適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖類(lèi)、玉米甜味劑、天然及合成樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟?？捎糜谶@些劑型中的潤(rùn)滑劑包括硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當(dāng)時(shí)，也可包括甜味劑和香味劑以及防腐劑。部分上述術(shù)語(yǔ)即崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等將在下文中進(jìn)行更詳細(xì)的討論。
此外，本發(fā)明組合物可以用持續(xù)釋放形式進(jìn)行調(diào)配，以提供這些組分或活性成分中任一種或多種的控速釋放，使治療效應(yīng)即抗組胺活性等優(yōu)化?？捎糜诔掷m(xù)釋放的適當(dāng)劑型包括含有具不同崩解速率外層的層狀片劑，或是浸漬活性組分并成型為片劑形式的控釋的聚合物基質(zhì)，或是含有這些浸漬或包封的多孔聚合物基質(zhì)的膠囊。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液及乳液。其實(shí)例可提及用于進(jìn)行腸外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味劑和鎮(zhèn)靜劑以作為口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式的制劑也可以包括用于進(jìn)行鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體(例如，氮?dú)?組合。
為制備栓劑，首先熔化一種低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通過(guò)攪拌或類(lèi)似的混合使活性成分均勻分散在其中。然后，將熔化的均勻混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷卻并因此固化。
本發(fā)明也包括固體形式的制劑，其是在使用前不久轉(zhuǎn)化成為液體形式的制劑，以用于進(jìn)行口服或腸外給藥。這些液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)皮膚給藥。這些經(jīng)皮膚的組合物可采取乳霜、乳液、氣霧劑和/或乳液的形式，且其可以包括在基質(zhì)或貯存物類(lèi)型的經(jīng)皮膚的貼片中，正如本領(lǐng)域用于此目的常見(jiàn)的那樣。
優(yōu)選該化合物是口服給藥。
優(yōu)選該藥物制劑以單元?jiǎng)┬痛嬖?。在這樣的形式中，該制劑被細(xì)分為適當(dāng)大小的單元?jiǎng)┝?，其含有適當(dāng)?shù)幕钚越M分量，如為達(dá)成希望目的的有效量。
制劑單元?jiǎng)┝恐械谋景l(fā)明活性組合物量一般可在約1.0毫克至約1,000毫克之間變化或調(diào)整，優(yōu)選約1.0毫克至約950毫克，更優(yōu)選約1.0毫克至約500毫克，且一般約1毫克至約250毫克，根據(jù)特定用途而定。所用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的年齡、性別、體重、及要治療的癥狀嚴(yán)重性而變化。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
一般來(lái)說(shuō)，含有活性成分的人類(lèi)口服劑形每日可給藥1或2次。給藥量及頻率可根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷來(lái)調(diào)節(jié)。一般推薦的口服給藥每日劑量范圍可為每日約1.0毫克至約1,000毫克，以單一或分次劑量進(jìn)行。
膠囊一是指特別的容器或封裝，其由甲基纖維素、聚乙烯醇、或變性明膠或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的組合物。硬殼膠囊一般由具有較高凝膠強(qiáng)度的骨骼和豬皮明膠的混合物制成。膠囊本身可含有小量的染料、乳濁劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-是指壓制或模制的固體劑形，其含有活性成分及適當(dāng)?shù)南♂寗?。片劑可通過(guò)壓制由濕法造粒、干法造粒、或壓縮獲得的混合物或顆粒來(lái)制備。
口服凝膠-是指分散或溶于親水性半固體基質(zhì)中的活性成分。
建構(gòu)粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及適當(dāng)?shù)南♂寗?，其可懸浮于水或果汁中?br> 稀釋劑-是指通常構(gòu)成組合物或劑形的主要部分的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ㄌ侨缛樘?、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；以及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑量可為以總組合物重量計(jì)的約10-約90％，優(yōu)選約25-約75％，更優(yōu)選約30-約60重量％，甚至更優(yōu)選約12-約60％。
崩解劑-是指加入組合物中以協(xié)助其破散(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ矸?；“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉鈉；天然及合成樹(shù)膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠和瓊脂膠；纖維素衍生物如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素如sodium croscarmellose；藻酸鹽如藻酸及藻酸鈉；粘土如膨潤(rùn)土；以及泡騰混合物。組合物中的崩解劑量可為以組合物重量計(jì)約2-約15％，優(yōu)選約4-約10重量％。
粘合劑-是指可使粉末結(jié)合或“粘合”在一起，并使其通過(guò)形成顆粒而具有粘性，因而可作為配方中“膠粘劑”的物質(zhì)。粘合劑增加從稀釋劑或填充劑中已獲得的粘結(jié)力。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；天然膠，諸如，阿拉伯樹(shù)膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物如藻酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨；纖維素物質(zhì)如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；以及無(wú)機(jī)物如硅酸鋁鎂。組合物中的粘合劑量可為按組合物重量計(jì)約2-約20％，優(yōu)選約3-約10重量％，更優(yōu)選約3-約10重量％。
潤(rùn)滑劑-是指加入該劑型中通過(guò)減小摩擦力或磨損，使片劑、顆粒等在壓制后，可以從模型或沖模中脫模的物質(zhì)。合適的潤(rùn)滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；以及水溶性潤(rùn)滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d’1-白氨酸。潤(rùn)滑劑通常在進(jìn)行壓制前的最后一個(gè)步驟中加入，因?yàn)槠浔仨毚嬖谟陬w粒的表面上及其與片劑壓制機(jī)的部件之間。組合物中的潤(rùn)滑劑量按組合物重量計(jì)可以為約0.2-約5％，優(yōu)選約0.5-約2％，更優(yōu)選約0.3-約1.5重量％。
助流劑-防止結(jié)塊并改善顆粒流動(dòng)特性，以便使流動(dòng)平滑且均勻的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)闹鲃┌ǘ趸韬突?。組合物中的助流劑量按總組合物重量計(jì)可以為約0.1-約5％，優(yōu)選約0.5-約2重量％。
著色劑-可以為組合物或劑型提供著色的輔藥。這些輔藥可以包括食品級(jí)染料和吸收到適當(dāng)吸收劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級(jí)染料。著色劑的量按組合物重量計(jì)可以為約0.1-5％，優(yōu)選約0.1-約1％。
生物利用度-是指與標(biāo)準(zhǔn)值或控制值相比，活性藥物成分或治療性部分從給藥的劑型中吸收到系統(tǒng)循環(huán)中的比例和程度。
制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這些方法包括干法如直接壓制，以及壓制通過(guò)壓縮產(chǎn)生的顆粒，或者濕法或其它特定方法。制備其它給藥形式(如膠囊、栓劑等)的常規(guī)方法也是熟知的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案公開(kāi)了使用上文所公開(kāi)的藥物組合物治療疾病的用途，如過(guò)敏、發(fā)炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運(yùn)動(dòng)過(guò)度狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等。該方法包括對(duì)患有這樣一種或多種疾病并需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者施用治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到，術(shù)語(yǔ)“上呼吸道”是指上呼吸系統(tǒng)，即鼻、喉及相關(guān)結(jié)構(gòu)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯可知，可對(duì)本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容進(jìn)行許多修飾、變化及改變，包括材料及方法兩者。這些修飾、變化及改變意欲包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
提供下列的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的；因此無(wú)論如何不能認(rèn)為本發(fā)明的范圍受其限制。
實(shí)施例除非另外指明，在下文的實(shí)施例中，下列的縮寫(xiě)具有所述意義DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBT＝1-羥基苯并三唑DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺Dibal-H＝氫化二異丁基鋁LAH＝氫化鋁鋰NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉NaBH4＝硼氫化鈉NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉LDA＝二異丙基酰胺鋰p-TsOH＝對(duì)-甲苯磺酸m-CPBA＝間-氯過(guò)苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟腦磺酸NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉HRMS＝高分辨率質(zhì)譜分析HPLC＝高效液相色譜LRMS＝低分辨率質(zhì)譜分析nM＝納摩爾濃度Ki＝基質(zhì)/受體復(fù)合物的離解常數(shù)PA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定義的
Ci/mmol＝居里/毫摩爾(比活性的測(cè)量單位)Tr＝三苯基甲基Tris＝三(羥甲基)氨基甲烷實(shí)施例1化合物2的制備(i)化合物1的制備 在氬氣和室溫下，向市售的4-氰甲基咪唑(Sigma Chemicals，St.Louis，Missouri)(27克)的DMF(450毫升)溶液中，加入三苯基甲基氯(73.9克)，再加入三乙胺(52毫升)。整夜攪拌后，將反應(yīng)混合物倒入冰/水(1.5升)中。過(guò)濾收集該稠白色沉淀物，再將其溶于用活性碳(DARCO)處理的熱乙腈(500毫升)中，再進(jìn)行過(guò)濾。在冰水上冷卻濾液，獲得白色結(jié)晶固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(1)(64克)。
(ii)化合物2的制備 將化合物(1)(5克)溶于CH3OH(200毫升)中的溶液用CoCl26H2O(6.8克)處理，隨后在室溫下立即逐份加入NaBH4(5.4克)。在室溫下把所得的混合物攪拌1小時(shí)。TLC(溶于CH2Cl2中的10％NH3飽和CH3OH；產(chǎn)物Rf＝0.6)指示反應(yīng)的完成。在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物以除去CH3OH，再用CH2Cl2進(jìn)行萃取。使有機(jī)萃取物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并進(jìn)行濃縮，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠閃蒸柱上進(jìn)行提純，以溶于CH2Cl2中的10％NH3飽和CH3OH進(jìn)行洗提，產(chǎn)生淺棕色固體形式的標(biāo)題化合物(2)(1.2克)。
實(shí)施例2化合物3的制備 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程，對(duì)市售的4-咪唑乙酸鹽酸化物(AldrichChemicals，Milwaukee，Wisconsin)進(jìn)行酯化，然后以與化合物(1)的制備所述的類(lèi)似方式進(jìn)行三苯甲基化，以提供化合物(3)。
實(shí)施例3化合物4的制備 如上述實(shí)施例1(i)，對(duì)文獻(xiàn)化合物3-(1(3)H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Let t.8(1996)，833-838)進(jìn)行三苯甲基化，以提供化合物(4)。
實(shí)施例4化合物5的制備 根據(jù)下列文獻(xiàn)參考資料制備此化合物Stark，H.；Huels，A.；Ligneau，X.；Arrang，J.-M.；Schwartz，J.-C.；Schunack，W.；Pharmazie；EN；52(7)(1997)495-500。
實(shí)施例5化合物6的制備 根據(jù)R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2157-2162制備化合物6。
實(shí)施例6化合物7的制備 使用標(biāo)準(zhǔn)流程，用LAH還原實(shí)施例2的產(chǎn)物，以產(chǎn)生醇化合物(7)。實(shí)施例7化合物11的制備(i)化合物8的制備 用正-丁基鋰處理市售的4-溴氯苯，以產(chǎn)生鋰陰離子，然后加入2-氰基吡啶(得自Aldrich Chemicals)。水溶液的制備操作提供了希望的二芳基酮(8)。
(ii)化合物9的制備 在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，向NaHMDS(39.4毫升，1M的THF溶液)的0℃溶液中，滴加純?nèi)谆ⅤＲ宜狨?6.1毫升)。在0℃下攪拌反應(yīng)物20分鐘，然后使其升溫到室溫。將酮(8)(7.8克)溶于THF(200毫升)的溶液加入反應(yīng)混合物中，再加熱至40℃，并攪拌2小時(shí)。TLC(30％溶于己烷的乙酸乙酯；產(chǎn)物Rf＝0.5及0.3)表明反應(yīng)的完成。用水(40毫升)中止反應(yīng)，進(jìn)行濃縮，并使其在水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在硅膠上對(duì)該粗產(chǎn)物進(jìn)行層析(30-50％溶于己烷的乙酸乙酯)，以產(chǎn)生淺棕色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(9)(總產(chǎn)率9克E和Z異構(gòu)物各4.5克)。
(iii)化合物10的制備 將化合物(9)(4.4克)溶于MeOH(60毫升)的溶液用酸活化的鎂(0.8克)處理，并在室溫下整夜攪拌。用飽和的NH4Cl水溶液中止反應(yīng)，部分濃縮，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，并用固體Na2SO4干燥。在硅膠上進(jìn)行閃蒸層析，以提供白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(10)(2克)。
(iv)化合物11的制備 向間-氯過(guò)苯甲酸(“m-CPBA”，1.9克)溶于CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，緩慢加入化合物(10)(1克)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，再用CH2Cl2(100毫升)稀釋?zhuān)肗aHSO3水溶液(5％)、NaHCO3水溶液和水順序洗滌。用固體MgSO4干燥，并進(jìn)行濃縮。定量獲得標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。TLC(10％溶于CH2Cl2的CH3OH)；產(chǎn)物Rf＝0.7。
實(shí)施例8化合物13的制備(i)化合物12的制備 在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，在氬氣及30℃下，向干燥的THF(30毫升)中的NaH(0.72克，礦物油中的60％懸浮液)經(jīng)戊醇洗滌的懸浮液中，加入純二乙基(氰甲基)膦酸酯(得自Aldrich Chemicals)(3.17克)。有顯著的氫氣產(chǎn)生，在5分鐘后，產(chǎn)生澄清溶液。在室溫下總共攪拌45分鐘后，加入溶于無(wú)水THF(30毫升)中的化合物(8)(3克)的溶液。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變成為深紅色，并在室溫下整夜進(jìn)行攪拌。TLC(20％溶于己烷中的異丙醇；產(chǎn)物Rf＝0.5)指示反應(yīng)的完成。濃縮該反應(yīng)混合物，并使其在水和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，并用10％NaOH水溶液洗滌，并用MgSO4干燥。在硅膠上以閃蒸層析進(jìn)行進(jìn)一步的提純(20％溶于己烷中的異丙醇)，產(chǎn)生淺黃色粉末形式的目標(biāo)產(chǎn)物(12)(3克，90％產(chǎn)率)。
(ii)化合物13的制備 向(12)(3克)在無(wú)水異丙醇(90毫升)中的懸浮液中，在室溫下加入固體NaBH4(4.72克)，并使反應(yīng)物回流2天。在此期間，反應(yīng)物的顏色由淺黃色變?yōu)榍煽肆t色，再變?yōu)榉奂t色。接著，濃縮反應(yīng)混合物，并使其在水和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，并用MgSO4干燥。進(jìn)行濃縮，再在硅膠上進(jìn)行閃蒸層析(20％溶于己烷中的異丙醇)，產(chǎn)生深紅色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物(13)(2.36克，產(chǎn)率78％)。
實(shí)施例9化合物14的制備 在0℃及氬氣下，在5分鐘期間向LAH(21.4毫升，乙醚中的1M懸浮液)中滴加化合物(13)(2.36克)溶于無(wú)水THF(100毫升)中的溶液。使所得的反應(yīng)混合物整夜進(jìn)行回流。再將反應(yīng)物冷卻至室溫，并依次用水(1毫升)、15％NaOH(1毫升)、水(3毫升)中止反應(yīng)，然后過(guò)濾。用MgSO4對(duì)濾液進(jìn)行干燥。濃縮和在硅膠上進(jìn)行的閃蒸層析(10％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH；產(chǎn)物Rf＝0.4)，產(chǎn)生紅棕色濃稠油狀目標(biāo)產(chǎn)物(14)(0.87克，產(chǎn)率36％)。
實(shí)施例10化合物15的制備 向三光氣(3.96克)溶于CH2Cl2(30毫升)中溶液中，在0℃下，加入一份(14)(3克)，然后在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，滴加三乙胺(5毫升)。在室溫下整夜攪拌所得的混合物。然后使該混合物通過(guò)濾紙過(guò)濾，并進(jìn)行濃縮。定量獲得粗異氰酸酯的深藍(lán)色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下一個(gè)反應(yīng)。
實(shí)施例11化合物16的制備 化合物(16)是根據(jù)實(shí)施例7(iii)的流程，由市售的二-2-吡啶基-甲酮(得自Aldrich Chemicals)制備。
實(shí)施例12化合物17的制備 (i)向(CH3)3Al的溶液中(2.06毫升，2M溶于己烷中)中，在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，滴加溶于無(wú)水甲苯(10毫升)中的(14)(0.51克)。在室溫下攪拌所得的混合物約45分鐘后，在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，滴加溶于無(wú)水甲苯(10毫升)中的腈(5)(0.78克)。然后將反應(yīng)物加熱至100℃，并整夜進(jìn)行攪拌。在100℃下整夜攪拌后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加入數(shù)滴飽和Na2SO4水溶液，直到氣體發(fā)泡停止為止，再加入固體Na2SO4。然后過(guò)濾該混合物，濃縮，并在硅膠閃蒸柱上進(jìn)行提純，用1∶2∶7的二異丙基胺NH3飽和CH3OH∶CH2Cl2進(jìn)行洗提。將該粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，并進(jìn)行過(guò)濾以除去任何溶解的硅膠，再次濃縮，并再溶于甲苯中，再進(jìn)行濃縮，以除去任何殘余的二異丙基胺。
(ii)將以上(i)的所有產(chǎn)物溶于乙醇(40毫升)中，并在60℃下，用1N HCl水溶液(32毫升)處理1小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該反應(yīng)混合物，以除去所有乙醇，并用水(20毫升)稀釋。過(guò)濾除去沉淀物，并用乙醚(20毫升)洗滌該含水濾液兩次。再在減壓條件下濃縮該水溶液，以產(chǎn)生白色結(jié)晶固體形式的標(biāo)題化合物(17)(0.68克，來(lái)自(i)的產(chǎn)率為68％)；HRMSM+1＝382.1798，382.1786。
實(shí)施例13化合物18的制備 根據(jù)實(shí)施例12的相同流程，使化合物(2)和(13)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(18)；HRMSM+1＝354.1485，354.1490。
實(shí)施例14化合物19的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(2)和(10)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(19)；HRMSM+1＝355.1326，355.1317。
實(shí)施例15化合物20的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(6)和(10)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(20)；HRMSM+1＝383.1639，383.1637。
實(shí)施例16化合物21的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(4)和(14)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(21)；HRMSM+1＝369.1482，369.1483。
實(shí)施例17化合物22的制備 在室溫下，將來(lái)自實(shí)施例14的三苯甲基保護(hù)的中間體(200毫克)溶于THF(10毫升)中，并用NaH(27毫克，礦物油中的60％分散液)處理。攪拌30分鐘后，加入CH3I(Aldrich)(95毫克)。2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠柱過(guò)濾，用乙酸乙酯進(jìn)行洗提。在硅膠閃蒸柱上提純?cè)摯之a(chǎn)物(16∶1∶3的乙酸乙酯二乙基胺己烷；產(chǎn)物Rf＝0.4)，產(chǎn)生白色固體形式的三苯甲基保護(hù)的產(chǎn)物(138毫克)。根據(jù)實(shí)例12(ii)的流程，對(duì)此固體進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(22)(HRMSM+1＝369.1482，369.1486)。
實(shí)施例18化合物23的制備
在室溫下，將實(shí)施例14的三苯甲基保護(hù)的中間體(145毫克)溶于THF(15毫升)中，并用LAH(2.2毫升，1M溶于THF中)處理，溫?zé)嶂?0℃，并整夜攪拌。用乙醚(20毫升)稀釋該反應(yīng)物，并用飽和Na2SO4水溶液中止反應(yīng)，直到H2放出停止為止，用固體Na2SO4干燥，并進(jìn)行過(guò)濾。進(jìn)行濃縮和硅膠閃蒸層析(90∶5∶5的CH2Cl2∶CH3OH∶二乙胺-100％CH3OH)，產(chǎn)生希望的胺(64毫克)，其再根據(jù)實(shí)例12(ii)相同的流程進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(23)(HRMSM+1＝341.1533，341.1531)。
實(shí)施例19化合物24的制備 根據(jù)實(shí)施例17的相同流程使實(shí)施例15的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(24)(HRMSM+1＝397.1795，397.1791)。
實(shí)施例20化合物25的制備 根據(jù)實(shí)施例17相同的流程使實(shí)施例16的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(25)(HRMSM+1＝383.1639，383.1633)。
實(shí)施例21化合物26的制備 根據(jù)實(shí)例18相同的流程使實(shí)施例16的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26)(HRMSM+1＝371.1639，371.1649)。
實(shí)施例22化合物27的制備 根據(jù)實(shí)施例18相同的流程使實(shí)施例15的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(27)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
實(shí)施例23化合物28的制備 根據(jù)實(shí)例18的相同流程使實(shí)施例20的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(28)(HRMSM+1＝369.1846，369.1843)。
實(shí)施例24化合物29的制備 根據(jù)實(shí)施例18的相同流程使實(shí)施例19的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(29)(HRMSM+1＝383.2002，383.1998)。
實(shí)施例25化合物30的制備 將實(shí)施例22的三苯甲基保護(hù)的中間化合物(0.8克)溶于THF(40毫升)中，并冷卻至0℃。加入CH3I(0.37克)，并攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。加入三乙胺(2毫升)，并在30℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后用CH2Cl2(30毫升)稀釋反應(yīng)混合物，用10％NaHCO3水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，并用固體Na2SO4干燥。進(jìn)行濃縮并在硅膠閃蒸柱上進(jìn)行提純(10％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH；產(chǎn)物Rf＝0.3)，產(chǎn)生白色固體形式的三苯甲基保護(hù)的產(chǎn)物(232毫克)。根據(jù)實(shí)例12(ii)的流程，對(duì)此固體進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(30)(HRMSM+1＝397.2159，397.2154)。
實(shí)施例26化合物31的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(2)和(9)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(31)(HRMSM+1＝353.1169，353.1174)。
實(shí)施例27化合物32的制備 向胺(6)(200毫克)溶于吡啶(2毫升)中的溶液中，在室溫下，以一份的方式加入異氰酸酯(15)(200毫克)。整夜攪拌所得的混合物。再在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物，并在硅膠閃蒸柱上進(jìn)行提純(5∶1∶4的己烷∶CH3OH∶乙酸乙酯)，產(chǎn)生白色固體形式的希望的脲(170毫克)。再根據(jù)實(shí)施例12(ii)的相同流程，對(duì)此固體進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(32)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
實(shí)施例28化合物33的制備 向醇(7)(200毫克)溶于吡啶(5毫升)中的溶液中，以一份的方式，在室溫下，加入異氰酸酯(15)(200毫克)。將所得的混合物升溫至75℃，并攪拌0.5小時(shí)。再在減壓條件下濃縮該反應(yīng)混合物，并在硅膠閃蒸柱上進(jìn)行提純(2.5％溶于CH2Cl2中的NH3飽和CH3OH)，產(chǎn)生白色固體形式的三苯甲基保護(hù)的產(chǎn)物(351毫克)。再根據(jù)實(shí)例12(ii)的相同流程，對(duì)此固體進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(33)(HRMSM+1＝385.1431，385.1429)。
實(shí)施例29化合物34的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(6)和(16)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(34)(HRMSM+1＝350.1981，350.1984)。
實(shí)施例30化合物37的制備(i)化合物36的制備 化合物(36)用實(shí)例7(i-iii)的相同方式，用已知的酮(35)(Adamson et al.，J.Chem.Soc.，1971，861-864)起始來(lái)制備。
(ii)化合物37的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(6)和(36)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(37)(FABMSM+1＝427)。
實(shí)施例31化合物38的制備 根據(jù)實(shí)例12的相同流程，使化合物(6)和(11)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(38)(HRMSM+1＝399.1588，399.1592)。
實(shí)施例32化合物39的制備 根據(jù)實(shí)施例18的相同流程使實(shí)施例29的三苯甲基保護(hù)的中間化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(39)(HRMSM+1＝336.2188，336.2179)。
實(shí)施例33化合物40的制備 (i)在圓底燒瓶中，加入化合物(6)(294毫克；0.771毫摩爾)、雙(4-氯代苯基)乙酸(Aldrich)(273毫克；0.925毫摩爾)、二甲基甲酰胺(0.5毫升)、二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺(222毫克；1.156毫摩爾)、HOBT(156毫克；1.156毫摩爾)和三乙胺(0.42毫升；3毫摩爾)。在60℃下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，再用二氯甲烷稀釋。分離有機(jī)層，并進(jìn)行濃縮，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行層析提純(95∶5的CH2Cl2∶異丙醇洗提液)，產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物(Cl，M+1，170毫克，34％)。
(ii)向該三苯甲基中間化合物溶于二氧己環(huán)(6毫升)中的溶液中，在室溫下，加入4M HCl二氧己環(huán)溶液(0.5毫升)，然后加熱至80℃4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并傾析溶劑。依次用乙醚、乙酸乙酯、及CH2Cl2洗滌殘余物，并在真空下進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(CI，M+1＝403)。
實(shí)施例34化合物41的制備 根據(jù)實(shí)施例35的相同流程，使化合物(6)和3，3-二苯基丙酸(Aldrich)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(41)(CI，M+1＝348)。
實(shí)施例35化合物42的制備 將化合物(6)(300毫克；0.787毫摩爾)、4，4′-二氯二苯甲酮(Aldrich)(180毫克；0.716毫摩爾)、及異丙醇(2.5毫升)加熱回流12小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入NaBH4(44毫克；1.6毫摩爾)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物。2.5小時(shí)后，加入1N NaOH、水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取以分離粗產(chǎn)物(269毫克，61％)。使用HCl/二氧己環(huán)，根據(jù)實(shí)施例35(ii)的流程，對(duì)該N-三苯甲基中間化合物進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生希望的標(biāo)題化合物(42)(CI，M+1＝375)。
實(shí)施例36化合物43的制備 根據(jù)實(shí)例38的相同流程，使化合物(6)和4-氯二苯甲酮(Aldrich)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(43)(EI，340)。
實(shí)施例37化合物44的制備(i)雙(4-氯苯基)丙酸的制備
向雙(4-氯苯基)乙酸(Aldrich)(19.766克)溶于甲醇(80毫升)中的溶液中，在室溫下，在0.5小時(shí)期間，滴加亞硫酰氯(7.6毫升)。攪拌反應(yīng)物16小時(shí)，然后在真空下濃縮成為一種油。將該粗產(chǎn)物再溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(1N)、水洗滌，并用硫酸鎂干燥，以產(chǎn)生純酯(10.20克，產(chǎn)率98％)。
向雙(4-氯苯基)乙酸甲酯(上述)(3.09克；10.4毫摩爾)溶于THF(無(wú)水，20毫升)中的溶液中，以多份形式加入NaH(0.38克；15.83毫摩爾)。1小時(shí)后，氫氣的生成停止，加入甲基碘(1毫升；16毫摩爾)。以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。順序加入NaH(0.1克；4.1毫摩爾)和甲基碘(0.5毫升；8毫摩爾)，直到起始物質(zhì)消耗完畢(如以TLC測(cè)定的)。然后用水中止反應(yīng)，在真空下部分濃縮，并加入乙酸乙酯。分離有機(jī)層，并進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生甲基化的酯(2.18克，產(chǎn)率68％)。
在甲醇中，用在甲醇中的氫氧化鋰水合物(71.2毫克；1.7毫摩爾)水解上述的酯(0.3克；1.0毫摩爾)，以產(chǎn)生2，2-雙(4-氯苯基)丙酸。
(ii)化合物44的制備 根據(jù)實(shí)施例38的流程，使實(shí)施例40(i)的酸和化合物(6)反應(yīng)，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(44)(Cl，M+1＝417)。
實(shí)施例38化合物45的制備(i)2，2-雙(4-氯苯基)乙醛的制備 向雙(4-氯苯基)乙酸甲酯(實(shí)施例40(i))(2克；6.8毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，在-78℃下，滴加氫化二異丁基鋁(1M溶于甲苯中；8.1毫升；8.1毫摩爾)。在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，使反應(yīng)物升溫至-60℃，然后在另1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)升溫至室溫。加入甲醇以中止反應(yīng)，然后將其移至分液漏斗中。加入水及額外的二氯甲烷，分離有機(jī)層，并進(jìn)行干燥，以產(chǎn)生粗制醛。在硅膠上進(jìn)行進(jìn)一步的提純(1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提液)，產(chǎn)生提純的醛(0.9克，產(chǎn)率50％)。
(ii)化合物45的制備 在燒瓶中，加入化合物(6)(0.6克；1.56毫摩爾)、2，2-雙(4-氯苯基)乙醛(實(shí)施例41(i))(0.4克；1.43毫摩爾)、及異丙醇(5毫升)，并加熱回流3小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入NaBH4(87毫克；2.3毫摩爾)。12小時(shí)后，加入1N NaOH、水、及乙酸乙酯。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取以分離粗產(chǎn)物(185毫克，20％)。再根據(jù)實(shí)施例35(ii)的流程，對(duì)該N-三苯甲基中間化合物進(jìn)行脫三苯甲基化處理，以產(chǎn)生希望的標(biāo)題化合物(45)(CI，M+1＝403)。
H1-受體結(jié)合分析的一般流程所用的流程基于公開(kāi)在V.T.Tran等，＂Histamine H1receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I.組胺H1-受體結(jié)合分析的組織制備流程1.組織來(lái)源是雄性Sprague-Dawley大鼠的腦。這些是購(gòu)買(mǎi)、切片、并冷凍的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的緩沖溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下測(cè)量)。
2.在實(shí)驗(yàn)臺(tái)面上的保鮮膜上鋪開(kāi)這些腦，并使其解凍10-15分鐘。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各個(gè)50毫升的圓底離心管中放入兩個(gè)腦，并加入25毫升的緩沖溶液。使用裝備PT-10吸頭的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以設(shè)定6處理30秒而使其破裂。
4.將管內(nèi)的內(nèi)容物體積加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34轉(zhuǎn)頭)離心該顆粒物質(zhì)10分鐘，以除去細(xì)胞核及未破裂的細(xì)胞。
5.丟棄沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34轉(zhuǎn)頭)離心該上層清液10分鐘。
6.將這些高速沉淀物重新懸浮在與原始相同體積的Tris緩沖溶液(4毫升)中，收集所有管中的內(nèi)容物，并取樣進(jìn)行BCA蛋白分析。將此物質(zhì)分為小份，每一圓底管中45毫升，并再次離心該重懸浮液。蛋白的產(chǎn)率約為20毫克/腦，因此各管中約有40毫克的蛋白。
7.將沉淀物冷凍于-80℃下。
II.H1組胺受體結(jié)合分析材料96孔深孔聚丙烯盤(pán)，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，順丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作為標(biāo)準(zhǔn)物，以冷凍10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式貯存。
1.通過(guò)渦流，或在需要時(shí)通過(guò)超聲處理，將用于分析的FDCL和對(duì)比化合物分別溶解為1毫克/毫升DMSO。在室溫下，用50mMTris-HCl(pH7.5)制備第一稀釋液(100倍稀釋)。用1％DMSO/50mM Tris-HCl(pH7.5)制備三或四種后續(xù)的十倍系列稀釋液。在分析設(shè)定的過(guò)程中，將藥物溶液及分析盤(pán)保持在室溫下。
2.用四或五種濃度分析試驗(yàn)化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。將20微升的藥物溶液移液至各三個(gè)孔中。以10-9至10-6M的濃度分析順丁烯二酸氯屈米標(biāo)準(zhǔn)物，將20微升的各適當(dāng)溶液移液至各三個(gè)孔中。以至少四次重復(fù)試驗(yàn)測(cè)定總體及非特異性(10-6M順丁烯二酸氯屈米)結(jié)合。對(duì)于總體結(jié)合，移液20微升的緩沖溶液，而對(duì)于非特異性結(jié)合，將20微升的10-5M順丁烯二酸氯屈米移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)將[3H]嘧啶胺稀釋約2000倍(至20-25nM的作用濃度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解凍冷凍的組織沉淀物，通過(guò)在Polytron上的簡(jiǎn)單破壞而重懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，濃度1.7-2毫克/毫升，并放在冰上。
5.將20微升的稀釋[3H]嘧啶胺加入各孔中。
6.將150微升的組織懸浮液加入各孔中。
7.蓋上該盤(pán)的上部，并將其置于25℃的震蕩水浴中(約60次震蕩/分鐘)30分鐘。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut)上，通過(guò)預(yù)浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B濾墊(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，對(duì)樣本進(jìn)行過(guò)濾。用冰凍的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌各樣本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波爐中，在紙巾上干燥3-4分鐘。用MELTILEX牌的蠟閃爍體(得自Wallac Corporation)浸漬該過(guò)濾器，并在Betaplate閃爍計(jì)數(shù)器(得自Wallac Corporation)上進(jìn)行計(jì)數(shù)。
9.用總體結(jié)合及非特異性結(jié)合間的差異測(cè)定特異性結(jié)合。在抑制劑或標(biāo)準(zhǔn)物存在下的抑制百分比使用下式確定[1-(樣本結(jié)合-非特異性結(jié)合)/特異性結(jié)合]×100。
對(duì)于在1微克/毫升的濃度下抑制大于50％的化合物，從接近的濃度用內(nèi)插法獲得IC50值。使用化合物的分子量，將該值轉(zhuǎn)換成為nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)計(jì)算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between the inhibitoryconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。較低的Ki值表示較高的結(jié)合親和力。
H3-受體結(jié)合分析的一般流程此實(shí)驗(yàn)中H3受體的來(lái)源是豚鼠的腦。這些動(dòng)物的體重為400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)對(duì)腦組織進(jìn)行均化。均勻化的緩沖溶液中組織的最終濃度為10％w/v。以1,000xg離心該勻漿物10分鐘，以除去組織和殘?jiān)膱F(tuán)塊。再以50,000xg離心所得的上層清液20分鐘以沉淀膜，然后再在勻漿緩沖溶液中洗滌三次(各以50,000xg處理20分鐘)。冷凍這些膜，并貯存在-70℃下直到需要使用時(shí)。
將所有待測(cè)化合物溶于DMSO中，然后用0.1％DMSO稀釋成結(jié)合緩沖溶液(50mM Tris，pH7.5)，使最終濃度為2微克/毫升。接著，將膜(400微克蛋白)加入反應(yīng)管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol)以開(kāi)始反應(yīng)，并在30℃培養(yǎng)下繼續(xù)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾使結(jié)合的配體與未結(jié)合的配體分離，并用液體閃爍光譜定量分析結(jié)合在膜上的放射性配體量。所有的培養(yǎng)都重復(fù)兩次，且標(biāo)準(zhǔn)誤差總是小于10％。對(duì)可抑制超過(guò)70％的放射性配體與受體特異性結(jié)合的化合物進(jìn)行系列稀釋以測(cè)定Ki值(nM)。在表1中給出所述化合物的HCl鹽的結(jié)果。
表1
NT＝未試驗(yàn)從這些試驗(yàn)結(jié)果及”發(fā)明背景”一節(jié)中所述有關(guān)這些化合物的背景知識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚的是，本發(fā)明的化合物具有治療發(fā)炎、過(guò)敏、胃腸道疾病、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及前述類(lèi)似疾病的用途。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，該化合物具有式I所示的通式結(jié)構(gòu) 式I其中G選自C1-C6烷基或化學(xué)鍵；M是選自以下的部分-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、及 p為1-6；V為C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且其獨(dú)立選自N、CH、或N-氧化物，條件是X和Y至少之一是N或N-氧化物；R1和R2可各有1-4個(gè)，且其獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、多鹵代低級(jí)烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8和-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、多鹵代低級(jí)烷基、以及在G為C1-C6烷基時(shí)，其是朝向部分G形成雙鍵的化學(xué)鍵；R4和R5獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和多鹵代低級(jí)烷基；R6和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳烷基、烷芳基、多鹵代低級(jí)烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的芐基；且R7選自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、芐基和取代芐基；條件是當(dāng)G是化學(xué)鍵且M是-O-或-O-C(O)-NR6-時(shí)，則X和Y中之一是N；另一條件是在R3是-OH或烷氧基且G是化學(xué)鍵時(shí)，則M≠-O-或-NR6-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4＝R5＝H。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R6和R7是H或低級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、或低級(jí)烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中M選自-C(＝NH)-NH-、-NH-C(＝NH)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-NHC(＝O)-NH-、-NHC(＝O)-O-、-NH-C(＝N-CN)-NH-、及-O-C(＝O)-NH-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2是H、鹵素、羥基或烷氧基；且R3是H、低級(jí)烷基或朝向部分G形成雙鍵的化學(xué)鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3＝H，M是-NH-、-N(烷基)-、-C(O)NH-、-C(＝NH)NH-、-C(O)N(烷基)-。
8.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
9.一種用于治療發(fā)炎、過(guò)敏、過(guò)敏性鼻炎、充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)性呼吸道反應(yīng)和肥胖的藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
11.一種治療發(fā)炎、過(guò)敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)性呼吸道反應(yīng)和肥胖的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者施用包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物的藥物組合物。
12.權(quán)利要求1的化合物用于制造治療發(fā)炎、過(guò)敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)性呼吸道反應(yīng)和肥胖的藥物的用途。
13.一種制備用來(lái)治療發(fā)炎、過(guò)敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)性呼吸道反應(yīng)和肥胖的藥物組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體緊密接觸。
14.一種具有H3拮抗劑活性的化合物，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及互變異構(gòu)體，或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 和
15.一種同時(shí)具有H1和H3拮抗劑活性的化合物，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及互變異構(gòu)體，或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 和
16.一種用于治療發(fā)炎、過(guò)敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過(guò)敏誘發(fā)性呼吸道反應(yīng)和肥胖的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的化合物和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新的取代咪唑化合物以及制備此類(lèi)化合物的方法，所述化合物具有任一或雙重組胺－H
文檔編號(hào)A61P25/00GK1461299SQ01815977
公開(kāi)日2003年12月10日 申請(qǐng)日期2001年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月20日
發(fā)明者R·G·艾斯拉南, S·B·羅森布拉姆, M·W·穆塔席, 辛南陽(yáng), J·J·皮溫斯基 申請(qǐng)人:先靈公司