專利名稱：噻吩并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可選擇地一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為單R5取代的R3或R4，R3為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可被-CH＝CH-基團(tuán)、O、NH或NA代替，R4為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R5為O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m為0、1或2，n為1或2，A為具有1-6個碳原子的烷基，和Hal為F、Cl、Br或I。
例如，在WO 99/55708、EP934321、EP201188或W093/06104中公開了嘧啶衍生物。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)新的具有有價值性能的化合物，特別是可以用于制備藥物的化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I的化合物和它們的鹽和/或溶劑化物具有非常有價值的藥理學(xué)性能且被良好地耐受。
具體地，它們表現(xiàn)出特定的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑制作用。
例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和37，2106(1994)中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
例如，式I的化合物的生物活性可以通過WO93/06104所述的方法測定。本發(fā)明的化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親合力通過測定其IC50值(實(shí)現(xiàn)50％酶活性抑制作用所需的抑制劑的濃度)而確定。
所述測定可以使用常規(guī)方法分離的酶完成(例如W.J.Thompson等人，Biochem.(生物化學(xué))1971，10，311)。此實(shí)驗(yàn)可以使用改良的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.197918，5228)批處理法完成。
因此這些化合物適于治療心血管系統(tǒng)疾病，特別是心功能不足，和用于醫(yī)治和/或治療陽萎(勃起功能障礙)。
這些化合物還適于治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心衰、動脈粥樣硬化，涉及心臟血管通道減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、過敏性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、腸道易激綜合癥、腫瘤、腎功能不足，肝硬化和用于治療女性性疾病。
例如，在WO 94/28902中描述了取代的吡唑并嘧啶二酮用于治療陽萎的用途。
這些化合物有效地作為苯福林誘導(dǎo)的兔海綿體制品收縮的抑制劑。例如，這種生物作用可以由F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)所述的方法證明。收縮抑制作用證明本發(fā)明的化合物有效地用于治療和/或醫(yī)治陽萎。
式I的化合物可以用作人藥和獸藥的活性成分。它們還可以用作制備其它藥物活性成分的中間產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物和根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng) 其中X如以上定義，和L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)， 其中R1和R2如以上定義，或者b)通過將酯基水解成COOH基團(tuán)或?qū)OOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基基團(tuán)而將式I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X，和/或其特征在于將式I的化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
以上和以下的基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、X和L如式I、II和III定義，除非另外指出。
A為具有1-6個碳原子的烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選為支鏈并具有1、2、3、4、5或6個碳原子，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，還優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基。
A還為具有2-6個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。
A還為鹵代烷基，如三氟甲基。
X為單R5取代的R3或R4基團(tuán)。
R3為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中亞烷基優(yōu)選是例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基-亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基-亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基、直鏈或支鏈亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。R3還為例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基，特別優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
R4為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基亞烷基，優(yōu)選例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
R4可選擇地為環(huán)烷基，優(yōu)選具有5-7個碳原子。例如，環(huán)烷基為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
R5優(yōu)選為例如OCH2COOH、OCH2COOA、S(O)mCH2COOH或S(O)mCH2COOA。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，以及I。
基團(tuán)R1和R2可以相同或不同，并優(yōu)選位于苯環(huán)的3-或4-位。例如，它們在每種情況下彼此獨(dú)立地為H、OH、烷基、F、Cl、Br或I，或者一起形成亞烷基，如亞丙基、亞丁基或亞戊基，以及亞乙氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。它們在每種情況下還優(yōu)選烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
術(shù)語溶劑化物意指水合物或例如醇化物。
對于整個發(fā)明，超過一次出現(xiàn)的所有基團(tuán)可以相同或不同，即彼此獨(dú)立。
因此，本發(fā)明具體涉及式I的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中至少一種所述基團(tuán)具有一種上述優(yōu)選含義。化合物的某些優(yōu)選的基團(tuán)可以由以下亞式Ia-If表示，它們與式I一致且其中未詳細(xì)說明的基團(tuán)如式I所定義，但其中在Ia中，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代；在Ib中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代；在Ic中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基；在Id中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基；在Ie中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基，A為具有1-6個碳原子的烷基或CF3；在If中，R1和R2各自彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基，A為具有1-6個碳原子的烷基或CF3。
此外，式I的化合物和它們的制備原料由目前已知的方法制備，所述方法如文獻(xiàn)所述(例如，在權(quán)威著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，明確地說，所述制備在已知的和適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。這里還可以使用目前已知的改型，但本文沒有更詳盡地描述。
在式II或III的化合物中，R1、R2和X具有所述的含義，特別是所述的優(yōu)選含義。
如果L為反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，則它優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交?磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。
式I的化合物可以優(yōu)選通過式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)得到。
如果需要的話，原料還可以現(xiàn)場制備，不需從反應(yīng)混合物中分離，而立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。另一方面，可以分步進(jìn)行反應(yīng)。
式II和III的原料化合物是已知的。如果它們不是已知的話，可以通過目前已知的方法制備。例如，式II的化合物可以由對應(yīng)的羥基嘧啶得到，所述羥基嘧啶是由噻吩衍生物和CN取代的亞烷基羧酸酯與POCl3反應(yīng)而構(gòu)建的(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。羥基嘧啶通過將對應(yīng)的四氫苯并噻吩并嘧啶化合物脫氫或使用醛或腈將2-氨基苯并噻吩-2-甲酸衍生物環(huán)化而制備，所述制備是嘧啶衍生物的常規(guī)制備(例如Houben-WeylE9b/2)。
具體地，式II的化合物與式III的化合物的反應(yīng)在不存在或存在惰性溶劑下，在大約-20至大約150°的溫度，優(yōu)選20至100°的溫度下進(jìn)行。
加入酸結(jié)合試劑，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或其它堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉或鈣的弱酸鹽，或者加入有機(jī)堿，如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或過量的胺組分是有利的。
適宜的惰性溶劑的實(shí)例為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇一甲基或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
還可以通過水解酯或氰基基團(tuán)得到COOH基團(tuán)而將式I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X。例如，可以使用在水、水/THF或水/二噁烷中的NaOH或KOH，在0-100°下將酯基皂化。例如，可以使用亞硫酰氯將羧酸轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧酸氯化物，并將這些化合物轉(zhuǎn)化為酰胺。以已知的方式除去水得到腈。
可以使用堿將式I的酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，如通過等量的酸和堿在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。用于此反應(yīng)的適宜的堿具體為能提供生理學(xué)上可接受的鹽的那些堿。
因此，可以使用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的酸轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的銨鹽。具體地，能提供生理學(xué)上可接受的鹽(如乙醇胺)的那些有機(jī)堿也適于此反應(yīng)。
另一方面，可以使用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。用于此反應(yīng)的適宜的酸具體為能提供生理學(xué)上可接受的酸的那些酸。因此，可以使用無機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，以及有機(jī)酸，具體為脂肪酸、脂環(huán)酸、芳香脂肪酸、芳酸或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一和二磺酸或月桂基硫酸。生理學(xué)上可接受的酸的鹽如苦味酸鹽可以用于分離和/或純化式I的化合物。
本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥劑，特別是通過非化學(xué)方法生產(chǎn)藥劑的用途。它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑和任選地與一種或多種其它活性成分組合而轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的適宜劑型。
本發(fā)明還涉及式I的藥物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽作為磷酸二酯酶V抑制劑。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的化合物和/或一種它的生理學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可以用作人藥或獸藥。適宜的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，這些物質(zhì)適于腸內(nèi)(如口服)、腸胃外或局部給藥，且不與新化合物如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林反應(yīng)。適于口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁或滴劑，適于直腸給藥的是栓劑，適于腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選基于油或含水的溶液，以及懸浮劑、乳劑或植入物，而適于局部給藥的是軟膏、乳膏或散劑。新的化合物還可以凍干，且所得的凍干物可以用于例如制備注射劑。所述的制劑可以消毒和/或包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑和調(diào)味劑和/或多種其它活性成分，如一種或多種維生素。
式I的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽可以用于抵抗疾病，其中cGMP(環(huán)鳥苷一磷酸酯)水平的升高導(dǎo)致炎癥抑制或防止以及肌肉松馳。根據(jù)本發(fā)明的化合物具體用于治療心血管系統(tǒng)的疾病并用于醫(yī)治和/或治療陽萎。
本發(fā)明涉及式I的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心衰、動脈粥樣硬化、涉及心臟血管通道減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、過敏性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、腸道易激綜合癥、腫瘤、腎功能不足、肝硬化和用于治療女性性疾病的藥物的用途。
一般地，這些物質(zhì)優(yōu)選的給藥劑量為大約1-500mg，特別是5-100mg每個劑量單元。日劑量優(yōu)選為大約0.02-10mg/kg體重。但是，每個患者的特定用量取決于許多因素，例如取決于所用的特定化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄速率、聯(lián)合用藥和此治療應(yīng)用的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在以上和以下，所有的溫度以℃為單位給出。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)處理”意指如果需要可以加入水，如果需要可以根據(jù)終產(chǎn)物的組成設(shè)定pH為2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，和通過硅膠色譜法和/或結(jié)晶法純化產(chǎn)物。
質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例1室溫下將357ml環(huán)己酮滴加到在500ml甲醇中的115g硫和300ml氰乙酸甲酯的懸浮液中。然后緩慢加入350ml二乙胺，在此期間使溫度保持最大值為50°。將混合物再攪拌12小時并冷卻至4°，分離出晶體并用冰冷的甲醇洗滌。干燥得到580g 2-氨基-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(“AA”)，m.p.130°。
將40ml氯乙腈加到106g“AA”的600ml二噁烷溶液中，在40-50°下通過入3小時的HCl并攪拌。將混合物再攪拌2小時，除去溶劑，對混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到125g 2-氯-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(“AB”)，m.p.285-286°。
將1.7g氫化鈉(50％懸浮液)加到在100ml THF中的5.0g″AB″和2.8g羥乙酸丁酯中，并將此混合物回流3小時。除去溶劑，并對混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到5.0g(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AC”)。
將1ml DMF加到在50ml亞硫酰氯中的5.0g“AC”溶液中，并將混合物在45°下攪拌2小時。在除去溶劑后，對混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到4.5g(4-氯-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AD”)。
實(shí)施例2通過″AA″與氯丙腈反應(yīng)和其它類似于實(shí)施例1的反應(yīng)類似地獲得化合物(4-氯-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯(“AE”)。
實(shí)施例3將在30ml 1-甲基吡咯烷酮中的4.5g″AD″和4.5g 3-氯4-甲氧基芐基胺溶液于100°下加熱1小時。除去溶劑，對此混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到1.8g [4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯。
類似地由″AE″獲得化合物[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯。
以下化合物3，4-亞甲二氧基芐基胺，3，4-二甲氧基芐基胺，
4-甲氧基芐基胺，3，4-二氯芐基胺，4-氯芐基胺，4-甲基芐基胺，4-氟芐基胺，芐基胺，3-氯4-硝基芐基胺，2，4-二氯芐基胺，2-氯-4-氟芐基胺，3-氟芐基胺，2-甲氧基芐基胺，2-氯芐基胺，3，5-二(三氟甲氧基)芐基胺，與“AD”或“AE”類似地反應(yīng)得到以下化合物[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，
(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸丁酯，[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5 6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸丁酯。
實(shí)施例4與實(shí)施例1類似地使“AB”與巰基乙酸乙酯反應(yīng)得到化合物(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AF”)，m.p.172°。
將4.0g“AF”、50ml磷酰氯和1ml N-乙基二異丙基胺的混合物于90°下攪拌2小時。在除去磷酰氯之后，對混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到2.5g(4-氯-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2-3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AG”).
與實(shí)施例3類似地由“AG”獲得以下芐基胺衍生物噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，m.p.98-99°；[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸乙酯。
實(shí)施例5將1.1g過氧化氫(30％)加到在50ml冰醋酸中的2.0g[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯溶液中，并將此混合物于室溫下攪拌3小時。對此混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，m.p.155-160°。
類似地由實(shí)施例4中得到的硫烷基衍生物得到以下化合物[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(4-氯-芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(3-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸乙酯，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鶀乙酸乙酯。
實(shí)施例6將在60ml乙二醇單乙醚和20ml 2M NaOH中的1.8g[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯溶液于蒸汽浴下攪拌30分鐘。對此混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到1.7g[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，m.p.136-137°。
高溫下將所得的化合物溶于20ml異丙醇和0.3g乙醇胺，冷卻并加入醚。分離出沉淀的結(jié)晶，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.148-149°。
類似地由實(shí)施例3中得到的酯獲得以下的羧酸衍生物[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，乙醇胺鹽，139-140°；[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例6，通過使用在甲醇中的NaOH從實(shí)施例4和5中得到的乙酯衍生物中分解酯而得到以下的羧酸衍生物[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，乙醇胺鹽，m.p.161-162°；[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并(2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，乙醇胺鹽，無定形；[4-(3，4-亞甲二氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，[4-(4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(4-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(4-甲基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，[4-(4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，(4-芐基氨基-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；?乙酸，[4-(3-氯-4-硝基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，(4-(2，4-二氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，[4-(2-氯-4-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，(4-(3-氟芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(2-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基]乙酸，[4-(2-氯芐基氨基)-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)芐基氨基]-5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亞磺酰基}乙酸。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將在3升雙蒸餾水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉的溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分的混合物與100mg大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔融，將其傾倒入模中并冷卻。每個栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液由式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯甲烴氯化銨在940ml雙蒸餾水中制備溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，并使溶液組成1升并通過輻射滅菌。此溶液可以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏在無菌條件下，將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑以常規(guī)方式壓制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物得到片劑，從而使每片包含10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片與實(shí)施例E類似地壓制片劑，然后用衣料蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃芪膠和染料以常規(guī)方式包衣。
實(shí)施例G膠囊以常規(guī)方式將2kg式I的活性成分引入硬明膠膠囊，從而使每個膠囊包含20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I活性成分在60升雙蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)入安瓿，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個安瓿包含10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶于10升等滲NaCl溶液，并用泵系統(tǒng)將溶液轉(zhuǎn)入可商購得到的噴霧容器中?？梢詫⑷芤簢娙肟诨虮?。一次噴射(大約0.1ml)對應(yīng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可選擇地一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為單R5取代的R3或R4，R3為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個或兩個CH2基團(tuán)可被-CH＝CH-基團(tuán)、O、NH或NA代替，R4為具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R5為O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m為0、1或2，n為1或2，A為具有1-6個碳原子的烷基，和Hal為F、Cl、Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地為Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基，A為具有1-6個碳原子的烷基或CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中R1和R2各自彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R3，所述基團(tuán)被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3為亞甲基、亞乙基或亞丙基，A為具有1-6個碳原子的烷基或CF3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物(a)2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸；(b)2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸；(c)2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫[4，5]-苯并噻吩并[2，3-嘧啶-2-基甲基亞磺?；鵠乙酸；(d)2-[4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸；和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng) 其中X如以上定義，和L為Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)， 其中R1和R2如以上定義，或者b)通過將酯基水解成COOH基團(tuán)或?qū)OOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺或氰基基團(tuán)而將式I化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)X，和/或其特征在于將式I的化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/溶劑化物作為藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用于抑制磷酸二酯酶V的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的用于抵抗心血管系統(tǒng)疾病和用于醫(yī)治和/或治療陽萎的藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12的用于治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心衰、動脈粥樣硬化、心臟血管通道減少癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、過敏性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、腸道易激綜合癥、腫瘤、腎功能不足、肝硬化和用于治療女性性疾病的藥物。
14.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)的藥物和任選的賦形劑和/或助劑和任選的其它活性成分的藥物制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8的化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備抵抗心血管系統(tǒng)疾病和用于醫(yī)治和/或治療陽萎的藥物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8的化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備治療心絞痛、高血壓、高肺壓、充血性心衰、動脈粥樣硬化、心臟血管通道減少癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、過敏性哮喘、慢性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、腸道易激綜合癥、腫瘤、腎功能不足、肝硬化和用于治療女性性疾病的藥物的用途。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶和它們的生理學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P13/12GK1620458SQ01814813
公開日2005年5月25日 申請日期2001年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者R·約納斯, H-M·埃根韋萊, P·舍林, M·克里斯塔德勒, N·拜爾 申請人:默克專利有限公司