專利名稱：新的2,4－二氧代吡咯烷和2,4－二氧代四氫呋喃衍生物以及含有它們作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有顯著藥理學功效的2，4-二氧代吡咯烷衍生物和2，4-二氧代四氫呋喃衍生物、它們的鹽以及含有這些化合物作為活性成分的藥物。
具體而言，本發(fā)明涉及新的2’-位帶有(2，4-二氧代吡咯烷-5-亞基)甲基或(2，4-二氧代四氫呋喃-5-亞基)甲基作為取代基的1-(聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑類和1-(聯(lián)苯-4-基)甲基-4H-1，2，4-三唑類化合物及其鹽，這些化合物因具有強大的血管緊張素II受體拮抗作用和降低血壓作用而適合作為治療劑用于循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如高血壓，和/或血管緊張素II作用所導致的疾病，例如心臟病和腎??；本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物。
背景技術(shù)：
腎素-血管緊張素系統(tǒng)在維持體內(nèi)的全身血液穩(wěn)定、激素水平以及電解質(zhì)平衡中發(fā)揮著重要作用。
研究血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑和腎素抑制劑的結(jié)果有力地表明，在高血壓癥狀的表現(xiàn)機制中涉及到腎素-血管緊張素系統(tǒng)。血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)，例如卡托普利和依那普利可以有效治療高血壓或心力衰竭，并且已被廣泛使用。
然而，ACE抑制劑卻對緩激肽或物質(zhì)P的代謝途徑產(chǎn)生影響，由此引發(fā)副作用，例如與此類肽的蓄積有關(guān)的干咳或血管水腫。另一方面，血管緊張素II受體拮抗劑可以只對血管緊張素II的作用進行抑制，因而希望減少其副作用。在血管緊張素II受體拮抗劑中，肽類拮抗劑，例如沙拉新與受體牢固鍵合，但它在人體內(nèi)的半衰期短，因而不適合口服給藥[M.A.Ondatti & D.W.Cushma，醫(yī)學化學年報(Annual Reportin Medical Chemistry)，13，82-91]。
在這樣的情況下，非肽類血管緊張素II受體拮抗劑雖然活性不強但也已得到開發(fā)(美國專利4,340,598、4,355,040)。據(jù)報導，一系列聯(lián)苯基咪唑化合物作為非肽類血管緊張素II受體拮抗劑極其有效并且具有選擇性，它們在口服給藥時表現(xiàn)出降血壓作用[D.J.Carini等人，醫(yī)學化學雜志(J.Med.Chem.)34，2525-2547(1991)]。據(jù)建議，聯(lián)苯基2’-位酸性基團的存在對于和血管緊張素II受體的鍵合十分重要。挑選疏水性四唑基作為酸性基團以便適于口服給藥，并且生物利用度較高，已知DUP-753是2’-位帶有四唑基的聯(lián)苯咪唑化合物。
咪唑吡啶[Werner W.K.R.Mederski等人，醫(yī)藥化學雜志，37，1632-1645(1994)]、苯并咪唑[K.Kubo等人，醫(yī)學化學雜志，36，1772-1784(1993)]、喹啉[R.H.Bradbury等人，醫(yī)學化學雜志，35，4027-4038(1992)]、吡唑[W.T.Ashton等人，醫(yī)學化學雜志，36，3595-3605(1993)]、三唑[W.T.Ashton等人，醫(yī)學化學雜志，36，591-609(1993)、PCT/US91/02926]、嘧啶[K.S.Atwal等人，醫(yī)學化學雜志，35，4751-4763(1993)]和吡啶[R.H.Bradbury等人，醫(yī)學化學雜志，36，1245-1254(1993)]也已被作為替代構(gòu)成咪唑化合物的咪唑環(huán)的結(jié)構(gòu)公開。這些化合物中優(yōu)選1，2，4-三唑，原因在于它在幾何學上與咪唑環(huán)相似，G.D.Searle & Co.在SC-50560中描述了具有強血管緊張素II受體拮抗作用的優(yōu)秀化合物，1H-1，2，4-三唑(PCT/US91/02926)。
已知2，4-二氧代吡咯烷(也稱作四胺酸(tetramic acid))和2，4-二氧代四氫呋喃(也稱作季酮酸)是某些有生理學活性的天然產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)組成[H.G.Henning & A.Gelbin，雜環(huán)化學進展，57卷，139頁(1993)，學術(shù)出版公司；G.Pattenden，有機天然產(chǎn)物的化學進展，35卷，133頁(1978)]。這種雜環(huán)化合物被假定為容易與有機體鍵合位置內(nèi)的疏水凹袋吻合，所述有機體需要帶有雜環(huán)基團作為組成的物質(zhì)來表現(xiàn)其生理學活性，并且此類雜環(huán)化合物作為酸性組成發(fā)揮著重要的作用，人們希望它們在血管緊張素II受體拮抗中具有作為DUP-763四唑環(huán)生物等配物的充分可行性。
因此，本發(fā)明人合成了2，4-二氧代吡咯烷衍生物和2，4-二氧代氫呋喃衍生物，并且研究了這些化合物的血管緊張素II受體拮抗作用，發(fā)現(xiàn)它們是功效顯著的新非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，如下文所述。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及下式(I)所示化合物及其鹽 其中X是式(II)或(III)的基團 Y是式(IV)或(V)所示基團 R1和R2獨立地表示氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳烷基或含有至少一個選自氧原子、硫原子和氮原子的環(huán)原子的雜環(huán)基團。
式(I)化合物是(1)式(I-a)化合物或其鹽 其中X是式(II)所示基團并且Y是式(IV)所示基團；(2)式(I-b)化合物或其鹽 其中X是式(II)所示基團并且Y是式(V)所示基團；(3)式(I-c)化合物或其鹽 其中X是式(III)所示基團并且Y是式(IV)所示基團；(4)式(I-d)化合物或其鹽 其中X是式(III)所示基團并且Y是式(V)所示基團；包括在取代基定義中的、含有1至6個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的烷基，例如，可取的烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。尤其是，優(yōu)選烷基可例如是正丙基、異丙基或正丁基。
含有1至6個碳原子的鹵代烷基是由鹵原子單取代或多取代的烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二氟乙基、1，1-二氟丙基、1，1-二氟丁基、1，1-二氟戊基或類似基團。
環(huán)烷基的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等，并且優(yōu)選環(huán)丙基。
作為芳基和鹵代芳基，優(yōu)選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基或類似基團；作為芳烷基，優(yōu)選苯甲基或2-苯乙基等。
含有至少一個選自氧原子、硫原子或氮原子的環(huán)原子的雜環(huán)基團是呋喃基、噻吩基、吡啶基或類似基團，優(yōu)選的雜環(huán)基團是呋喃-2-基、噻吩-2-基和吡啶-4-基。
作為上式(I-a)包括的具體化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5-(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二異丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二丁基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(1，1-二氟丙基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑。
作為屬于上式(I-b)的特定化合物，可提及下列化合物1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二異丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二丁基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(1，1-二氟丙基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-苯基-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑。
作為屬于式(I-c)所示的具體化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮(furanone)-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二異丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；3，5-二丁基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(1，1-二氟丙基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑。
作為屬于式(I-d)的具體化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二異丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；3，5-二丁基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(1，1-二氟丙基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑。
本發(fā)明中，上述化合物可以通過常規(guī)方法與生理可接受酸或堿形成鹽；例如與無機酸成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽；與有機酸成鹽，例如是乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽；與堿金屬成鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；或與堿土金屬成鹽，例如鈣鹽。常規(guī)合成方法本發(fā)明所述化合物可以按照，例如合成路線I和II的方法合成。在下面的描述中，化合物所帶有的數(shù)字1至19分別與合成路線I和II中標有這些數(shù)字的各個化合物相對應(yīng)。此外，化合物所帶有的參考標記(a)至(k)也分別與包括這些參考標記的化合物相對應(yīng)，參考標記的取代基R1和R2如下所示R1R2a 正丙基 正丙基b 異丙基 異丙基c 環(huán)丙基 正丁基d 正丁基 正丁基e 苯基正丁基f 2-苯乙基正丁基g 4-氟苯基正丁基h 2-氟苯基正丁基i 吡啶-4-基 正丁基J 呋喃-2-基 正丁基k 噻吩-2-基 正丁基合成路線IR1-CONHNH2(3)+R2-C(＝NH)OEt(4) 如路線I所示，可以利用以3，5-二-取代的-1H-1，2，4-三唑(化合物5)和4-溴甲基-2’-氰基聯(lián)苯(化合物6)之間的烷基化反應(yīng)作為起始反應(yīng)的途徑來合成本發(fā)明化合物(化合物1和2)。通過加熱酰腙(化合物3)和亞氨基羧酸乙酯(化合物4)，可以高收率地制得對稱的和不對稱的三唑類化合物(化合物5a至5k)。室溫下使化合物5a至5k與化合物6在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中及氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到化合物7。不對稱三唑類化合物(化合物5c、5e至5h、5j和5k)還存在位置異構(gòu)體(化合物8)。所述位置異構(gòu)體中的多數(shù)可以利用硅膠柱色譜相互分離，而且對于各異構(gòu)體立體結(jié)構(gòu)的判斷是基于主產(chǎn)物通常是化合物7的事實以及二維核極化效應(yīng)光譜(NOESY)。無法分離的異構(gòu)體是以混合物形式在隨后的反應(yīng)中使用。
化合物7與二異丁基氫化鋁反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物9，該化合物是目標化合物1和2共用的中間體。
用堿處理化合物9和4-甲氧基-2-吡咯烷酮(化合物10)的乙醇溶液，得到化合物11。對化合物11立體結(jié)構(gòu)的測定是基于1H-NMR光譜中甲氧基和5-亞基氫之間的核極化效應(yīng)(NOE)。最后，用溴化氫對化合物11進行O-脫甲基化處理，得到具有(Z)-5-亞基結(jié)構(gòu)的目標化合物1。
化合物1的季酮酸型化合物2是通過化合物9與4-甲氧基-2-呋喃酮(化合物12)的反應(yīng)制得的。但是，與上述吡咯烷酮(化合物10)的反應(yīng)相反，通過化合物9和12的羥醛反應(yīng)得到了產(chǎn)物(化合物13)。該化合物被O-甲磺酰基化，進而用1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)進行脫水處理。在多數(shù)情況下，此反應(yīng)獲得的是化合物14及其(E)-異構(gòu)體的混合物，但該反應(yīng)的立體選擇性很高(＞90∶10)。在室溫下和N，N’-二甲基亞丙基脲(DMPU)中，化合物14及其(E)-異構(gòu)體通過和2-丙硫醇鋰反應(yīng)進行O-脫甲基化，生成同樣的(Z)-5-亞基季酮酸(化合物2)。從IR和1H-NMR光譜數(shù)據(jù)判定，化合物2具有如合成路線1所示的4-羥基呋喃酮結(jié)構(gòu)，而不是2，4-二氧代結(jié)構(gòu)，該化合物是其互變異構(gòu)體。
由于觀察到化合物1d和2d的顯著血管緊張素II受體拮抗作用，本發(fā)明按照下列合成路線制得4H-1，2，4-三唑化合物19a和19b。關(guān)鍵中間體1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-甲基)三唑(化合物17)是通過酰腙(化合物15)和4-氨基甲基-2’-氰基聯(lián)苯(化合物16)的縮合制得。利用上述由化合物7制備化合物1和2的方法，可以從化合物17衍生得到所需的化合物19a和19b。
合成路線2
本發(fā)明化合物毒性低但安全性高?；谘芫o張素II拮抗作用，它們強有力地抑制了血管緊張素II引起的血管狹窄和血壓升高，由此降低動物，尤其是哺乳動物，例如人、狗、猴、兔和鼠的血壓。所以，這些化合物可以作為有效治療劑用于高血壓和其它基于血管緊張素II的疾病，特別是用于高血壓(例如特發(fā)性高血壓、腎性高血壓或腎血管性高血壓)以及循環(huán)系統(tǒng)的疾病(包括心力衰竭)。
因此，本發(fā)明涉及含有治療有效量的血管緊張素II受體拮抗性化合物和可藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中血管緊張素II受體拮抗性化合物選自式(I)化合物或其可藥用鹽。
特別是，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物或其可藥用鹽的循環(huán)系統(tǒng)疾病治療劑，所述循環(huán)系統(tǒng)疾病可例如是高血壓和心力衰竭。
當用這些化合物作為藥物時，它們可以口服或非腸道給藥。劑量取決于疾病、癥狀、接受者和給藥方法；但是，如果所述化合物作為用于成年人特發(fā)性高血壓的藥物給藥時，優(yōu)選每天給藥1至3次，以使所給藥物的總量達到口服給藥約1至1,000mg，而注射給藥通常是0.1至100mg/kg。
若此類藥物被制成口服制劑的形式，可以通過常規(guī)方法在主成分中加入適當?shù)乃幚韺W可接受賦形劑和載體，得到片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊。本發(fā)明所用的載體包括乳糖、蔗糖、玉米淀粉、葡萄糖、纖維素、纖維素酯、淀粉粉末、糊精、果膠、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、二氧化硅、滑石、硅膠、藻酸鈉、檸檬酸鈉、硬脂酸鈉、氧化鎂、磷酸鈉、硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和丙二醇。另外，還可以根據(jù)需要使用可可粉、薄荷油、芳香族酸、肉桂粉。羥丙基甲基纖維素可以作為控釋成分。
若以注射劑為非腸道制劑，可以通過常規(guī)方法在主成分中視需要加入上述載體和稀釋劑或溶劑，以制得靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射劑。本發(fā)明可以采用的稀釋劑和溶劑包括水、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、芐醇、生理鹽水和/或多種緩沖劑、聚山梨醇酯80、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯和聚乙二醇。此外，可以加入亞硫酸鈉、對羥基苯甲酸及其酯或山梨酸作為穩(wěn)定劑。
完成本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通過參照例、實施例、試驗例以及制劑例來詳細說明，當然這些例子對本發(fā)明構(gòu)成限定。
在下列實施例中，用Yanagimoto微熔點測定儀來測定熔點，并且所有熔點值都未經(jīng)校正。用Kugelrohr蒸餾裝置測定沸點。1H-NMR光譜用Varian Gemini-300，Varian Unity plus-500核磁共振儀測定，用四甲基硅或氯仿(δ7.26)作為內(nèi)標物。下列縮寫用于表示信號裂分形式，s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬譜帶。電子撞擊質(zhì)譜(EI-MS)和高分辨質(zhì)譜(HR-MS)是利用JeolJMS-AX505HAD進行的。用PERKIN ELMER 1,600傅里葉變換(FT)紅外光譜分析儀進行IR光譜測定。柱色譜采用了Fuji-Davison BW-200硅膠(150-325目)和E.Merk 9385硅膠60(230-400目)。將E.Merk 9385硅膠60(230-400目)浸漬在1％磷酸二氫鉀水溶液中并干燥溶液得到1％磷酸二氫鉀處理的硅膠。分析性TLC平板用E.Merk 9385硅膠60F-254涂層(0.25mm)。通過酯和肼的反應(yīng)制得酰腙(化合物3)，亞氨基羧酸乙酯(化合物4)是從化合物4的鹽酸鹽獲得，該鹽是腈和無水氯化氫的乙醇溶液反應(yīng)的產(chǎn)物。(參照例1)合成中間體化合物5d3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑在氮氣條件下，將化合物3d(4.00g，34.5mmol)加入到化合物4d(4.45g；34.5mmol)的無水乙醇溶液(150ml)中，該混合物被加熱并回流。5個小時后，向混合物中加入4.45g(34.5mmol)化合物4d，并在25小時后加入1.12g(8.7mmol)化合物4d，將該混合物加熱28小時。在此加熱反應(yīng)后，減壓下濃縮反應(yīng)液，殘余物進行柱色譜(硅膠90g己烷/乙酸乙酯＝3∶2)，得到白色固體5d(5.53g；收率85％)。
沸點112-115℃/0.45托(Torr)，熔點42-43℃(lit.50.5至51.5℃)(已從己烷/異丙醚中重結(jié)晶)，Rf＝0.35(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(6H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.37(4H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.71(4H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.73(4H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)元素分析C10H19N3；理論值C66.26，H10.56，N23.18；實測值C66.38，H10.68，N23.24按照與上述相同的方式可以制得其它1H-1，2，4-三唑類化合物5a、5b、5c、5e、5f、5g、5h、5i、5j和5k。它們的收率和物理性質(zhì)的數(shù)值如下所列。化合物5a3，5-二丙基-1H-1，2，4-三唑收率91％，沸點103-106℃/0.47Torr，熔點62℃(lit.69至70℃)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(6H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.76(4H，qt.J＝7.5Hz，CH2Me)，2.71(4H，t，J＝7.5Hz，CH2Et)元素分析C8H15N3；理論值C62.71，H9.87，N27.42；實測值C62.67，H9.97，N27.72化合物5b3，5-二異丙基-1H-1，2，4-三唑收率82％，從異丙醚中得到無色針狀結(jié)晶，熔點140℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(12H，d，J＝7.1Hz，Me)，3.08(2H，qq，J＝7.1Hz，CH2Me)元素分析C8H15N3；理論值C62.71，H9.87，N27.42；實測值C62.82，H9.90，N27.55化合物5c5-丁基-3-環(huán)丙基-1H-1，2，4-三唑收率80％，從異丙醚中得到無色針狀結(jié)晶，熔點65℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.1Hz，Me)，0.90 to 0.99(4H，m，環(huán)丙烷CH2)，1.34(2H，qt，J＝7.1Hz，CH2Me)，1.66(2H，tt，J＝7.1Hz，CH2Et)，1.98(1H，m，環(huán)丙基-H)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz，CH2Pr)元素分析C9H15N3；理論值C65.42，H9.15，N25.43；實測值C65.25，H9.07，N25.35化合物5e5-丁基3-苯基-1H-1，2，4-三唑收率52％，從異丙醚中得到無色針狀結(jié)晶，熔點85至86℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.31(2H，qt，J＝7.5Hz，CH2Me)，1.69(2H，tt，J＝7.5Hz，CH2Et)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Pr)，7.37 to 7.40(3H，m，ArH)，7.99 to8.02(2H，m，ArH)元素分析C12H15N3；理論值C71.61，H7.51，N20.88；實測值C71.56，H7.46，N21.18化合物5f5-丁基-3-(2-苯乙基)-1H-1，2，4-三唑收率97％，沸點141至144℃/0.47Torr，沸點58至60℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.38(2H，qt，J＝7.5Hz，CH2Me)，1.73(2H，tt，J＝7.5Hz，CH2Et)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Pr)，3.05(4H，s，苯乙基)，7.17 to 7.30(5H，m，ArH)元素分析C14H19N3；理論值C73.33，H8.35，N18.32；實測值C73.27，H8.43，N18.54化合物5g5-丁基-3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑收率68％，從異丙醚中得到無色針狀結(jié)晶，熔點93至94℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.39(2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.75(2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz，ArH)，8.02(2H，dd，J＝8.8，5.5Hz，ArH)元素分析C12H14N3F；理論值C65.74，H6.44，N19.16；實測值C65.84，H6.48，N19.39化合物5h5-丁基-3-(2-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑收率79％，無色的油，沸點208℃至210℃/0.9Torr，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.42(2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.78(2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz，ArH)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.41(1H，t，J＝7.7Hz，ArH)，8.19(1H，t，J＝7.7Hz，ArH)元素分析C12H14N3F；理論值C65.74，H6.44，N19.16；實測值C65.64，H6.47，N19.45化合物5i5-丁基-3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑收率55％，從異丙醚中得到無色針狀結(jié)晶，熔點108至109℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.42(2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.80(2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，8.03(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz，ArH)，8.71(2H，dd，J＝4.5，1.7Hz，ArH)，13.00(1H，brs.NH)元素分析C11H14N4；理論值C65.32，H6.98，N27.70；實測值C65.03，H6.84，N27.91化合物5j5-丁基-3-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑收率95％，從乙酸乙酯中得到片狀結(jié)晶，熔點73至74℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.38(2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.76(2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，6.51(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz，ArH)，6.99(1H，dd，J＝3.4，0.6Hz，ArH)，7.49(1H，dd，J＝1.7，0.6Hz，ArH)元素分析C10H13N3O；理論值C62.81，H6.85，N21.97；實測值C63.01，H6.87，N22.26化合物5k5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑收率74％，從異丙醚中得到片狀結(jié)晶，熔點60至61℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.37(2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.73(2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，7.08(1H，dd，J＝5.1，3.7Hz，ArH)，7.34(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz，ArH)，7.64(1H，dd，J＝3.7，1.1Hz，ArH)元素分析C10H13N3S；理論值C57.94，H6.32，N20.27；實測值C57.83，H6.42，N20.38(參照例2)合成中間體化合物7d3，5-二丁基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑在氮氣氛下將氫化鈉(60％)(96mg，2.4mmol)加入到無水DMF(5ml)中，將化合物5d(0.43g，2mmol)的無水DMF(4ml)溶液滴加至冰水浴冷卻的上述混合物中。20分鐘后，向該混合物中加入4-溴甲基-2’-氰基聯(lián)苯(化合物6)(0.82g，3ml)的無水DMF(4ml)溶液，并且除去冰水浴。將該混合物在室溫下攪拌2小時，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(10ml)，隨后用乙酸乙酯提取(60ml×2)。有機相用飽和鹽水洗滌(30ml×2)，并用硫酸鎂干燥。此后，將有機相減壓濃縮。殘余物進行柱色譜(硅膠，47g，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到無色的油性物質(zhì)7d(0.63g，85％)。
Rf＝0.47(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)， IR(純)2224cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89，0.93(每個3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.35，1.39(每個2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Et)，1.67，1.73(每個2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.96，2.70(每個2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，5.30(2H，s，N1-CH2)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3，5)，7.44(1H，td，J＝7.7Hz，ArH-4′)，7.47(1H，ddd，J＝7.7，1.2，0.5Hz，ArH-6′)，7.53(2H，d，J＝8.4，ArH-2，6)，7.64(1H，td，J＝7.7，1.4Hz，ArH-5′)，7.76(1H，ddd，J＝7.7，1.4，0.5Hz，ArH-3′)，MSm/z372(M+)，343，329，192(基礎(chǔ)峰)元素分析C24H28N4；理論值C77.38，H7.58，N15.04；實測值C77.12，H7.55，N14.92其它1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑化合物7a、7b、7c、7e、7f、7g、7h、7i、7j和7k可以按照與上述相同的方式制得。它們的收率以及物理性質(zhì)的數(shù)值如下所列。對于位置異構(gòu)體8c和8e至8k，1H-NMR光譜顯示出CH2Pr的譜峰移向低磁場(＜0.44ppm)?；衔?a3，5-二丙基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率94％，油狀物，元素分析C22H24N4理論值C76.71，H7.02，N16.27；實測值C76.76，H7.06，N16.23化合物7b3，5-二異丙基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率99％，在異丙醚中重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點71至72℃，元素分析C22H24N4理論值C76.71，H7.02，N16.27；實測值C76.62，H7.25，N16.13化合物7c5-丁基-3-環(huán)丙基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率49％(異構(gòu)體化合物7c/化合物8c的比例＝60∶40)，油，元素分析C23H24N4理論值C77.50，H6.79，N15.72；實測值C77.25，H6.82，N15.74化合物7e5-丁基-3-苯基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率58％(異構(gòu)體化合物7e/化合物8e的比例＝78∶22)，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點74至75℃，元素分析C26H24N4理論值C79.56，H6.16，N14.27；實測值C79.28，H6.12，N14.42化合物7f5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率52％(異構(gòu)體化合物7f/化合物8f的比例＝53∶46)，油，元素分析C28H28N4理論值C79.97，H6.71，N13.32；實測值C79.88，H6.72，N13.09化合物7g5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率91％(異構(gòu)體化合物7g/化合物8g的比例＝92∶8)，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點109至110℃，元素分析C26H23N4F理論值C76.08，H5.65，N13.65；實測值C75.87，H5.47，N13.35化合物7h5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率69％(異構(gòu)體化合物7h/化合物8h的比例＝89∶11)，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點81℃，元素分析C26H23N4F理論值C76.08，H5.65，N13.65；實測值C76.00，H5.48，N13.39化合物7i5-丁基-3-(吡啶-4-基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率46％，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點138至139℃，元素分析C25H23N5理論值C76.31，H5.89，N17.80；實測值C76.08，H5.83，N17.74化合物7j5-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率62％(異構(gòu)體化合物7j/化合物8j的比例＝70∶30)，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點77.5至78.5℃，元素分析C24H22N4O理論值C75.37，H5.80，N14.65；實測值C75.35，H5.59，N14.72化合物7k5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑收率86％(異構(gòu)體化合物7k/化合物8k的比例＝88∶12)，從異丙醚重結(jié)晶為針狀結(jié)晶，熔點73至74℃，元素分析C24H22N4S理論值C72.33，H5.56，N14.06；實測值C72.09，H5.32，N14.06(參照例3)合成中間體化合物9d3，5-二丁基-1-(2’-甲?；?lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑在氮氣條件下，將化合物7d(4.1g，11mmol)溶解在無水二氯甲烷(80ml)中。在攪拌和冷卻至-80℃的條件下，向該混合物中滴加二異丁基氫化鋁(iso-Bu2AlH)的0.98M己烷溶液(28ml，27mmol)，1小時后，將反應(yīng)液傾入醋酸(20ml)和冰(20g)的混合物中，隨后加入1N鹽酸(20ml)。攪拌1小時后，分離出有機相并用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×2)洗滌，進而用飽和鹽水(50ml×1)洗滌。以硫酸鎂干燥后，將有機相減壓濃縮，殘余物進行柱色譜(硅膠，90g，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到無色油性物質(zhì)9d(3.84g；收率93％)。
Rf＝0.47(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，IR(純)1773，1745cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90，0.94(每個3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.36，1.40(每個2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.67，1.74(每個2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.69，2.71(每個2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，5.32(2H，s，N1-CH2)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3，5)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz，ArH-2，6)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz，ArH-6′)，7.51(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz，ArH-4′)，7.64(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz，ArH-5′)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz，ArH-3′)，9.95(1H，s，CHO)，EI-MSm/z；375(M+)，346，333(基礎(chǔ)峰)，195，167，165，HR-MSm/z；理論值C24H29N3O(M+)375，2311；實測值375，2306從相應(yīng)的腈類化合物并利用與上述相似的還原法可以制得其它1-(2’-甲?；?lián)苯-4-基)甲基-1H-1，2，4-三唑化合物9a至9c和9e至9k，隨后進行硅膠柱色譜，以用于下步反應(yīng)。(實施例1)合成本發(fā)明化合物1d3，5-二丁基-1-[2，-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑?qū)⒒衔?d(405mg，1.08mmol)和4-甲氧基-2(5H)-吡咯烷酮(化合物10)(305mg，2.70mmol)溶解在無水乙醇(0.5ml)中，向該混合物中加入1N氫氧化鈉(4ml)。室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)液用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水洗滌后(10ml)，該液體經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物進行柱色譜(硅膠，47g，己烷/乙酸乙酯＝1∶3)，得到無色油性物質(zhì)(化合物11d)?；衔?1的物理性質(zhì)值如下所示。
Rf＝0.24(己烷/乙酸乙酯＝1∶3)， IR(純)3649，1684cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88，0.93(每個3H，t，J＝7.4Hz，Me)，1.34，1.40(每個2H，qt，J＝7.4Hz，CH2Me)，1.67，1.73(每個2H，tt，J＝7.4Hz，CH2Et)，2.67，2.70(每個2H，t，J＝7.4Hz，CH2Pr)，3.81(3H，s，OMe)，5.16(1H，sH-3″)，5.30(2H，s，N1-CH2)，6.13(1H，s，5″＝CH)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz，ArH-3，5)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz，ArH-2，6)，7.34-7.41(3H，m，ArH-4′，5′，6′)7.51(1H，d，J＝7.3Hz，ArH-3′)將化合物11d(0.95g，2.02mmol)溶解在甲醇(7ml)中，向混合物中加入47％HBr(10ml)。室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)液減壓濃縮。在殘余物中加入氯仿(40ml×3)用于提取，有機相以水(40ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，有機相被減壓濃縮，殘余物進行柱色譜(1％磷酸二氫鉀處理的硅膠，47g，己烷/乙酸乙酯＝1∶3)，得到化合物1d(0.21g，23％)，該化合物是結(jié)晶狀固體。在乙酸乙酯中重結(jié)晶該化合物，得到無色沙狀結(jié)晶，其熔點179至180℃。
Rf＝0.19(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)， IR(KBr)3437，1674，1587cm-1；(CHCl3)1758，1726，1645cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90，0.94(每個3H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.37，1.40(每個2H，qt，J＝7.5Hz，CH2Me)，1.69，1.73(每個2H，tt，J＝7.5Hz，CH2Et)，2.69，2.70(每個2H，t，J＝7.5Hz，CH2Pr)，3.13(2H，s，CH2-3″)，5.29(2H，s，N1-CH2)，6.43(1H，s，5″＝CH)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz，ArH-3，5)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz，ArH-2，6)，7.39-7.45(4H，m，ArH-3′，4′，5′，6′)，8.01(1H，s，NH).
元素分析C28H32N4O2；理論值C73.66，H7.06，N12.27；實測值C73.51，H7.05，N12.30其它1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑化合物1a、1b、1c、1e、1f、1g、1h、1i、1j和1k可以按照與上述相同的方式制得。它們的收率以及物理性質(zhì)的數(shù)值如下所列?；衔?a3，5-二丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率24％(從化合物9)，熔點179至180℃，片狀結(jié)晶(從乙醇中獲得)，元素分析C26H28N4O2；理論值C72.87，H6.59，N13.07，實測值C73.14，H6.51，N13.221H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.96，0.98(每個3H，t，J＝7.6Hz)，1.75，1.77(每個2H，qt，J＝7.6Hz)，2.67，2.68(每個2H，t，J＝7.6Hz)聯(lián)苯甲基5.30(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.48(4H，m)二氧代吡咯烷基3.12(2H，s)，6.43(1H，s)，8.10(1H，s)化合物1b3，5-二異丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率24％(從化合物9)，熔點141至142℃，沙狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H28N4O2；理論值C72.87，H6.59，N13.07，實測值C72.70，H6.30，N12.881H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 1.27，1.35(每個6H，d，J＝6.9Hz)，3.01，3.07(每個1H，qq，J＝6.9Hz)聯(lián)苯甲基5.33(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.46(4H，m)二氧代吡咯烷基3.11(2H，s)，6.42(1H，s)，8.08(1H，s)化合物1c5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率23％(從化合物9)，熔點166至168℃，片狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C27H28N4O2；理論值C73.61，H6.41，N12.72，實測值73.47，H6.33，N12.591H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基0.90，0.98(7H，m)，1.38(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.62(tt，J＝7.5Hz)，1.97-2.00(1H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5)聯(lián)苯甲基5.26(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.48(4H，m)二氧代吡咯烷基3.12(2H，s)，6.43(1H，s)，8.10(1H，s)化合物1e5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率15％(從化合物9)，熔點180至181℃，無定形固體(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H28N4O2；理論值C75.61，H5.92，N11.76，實測值C75.50，H5.75，N11.651H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.41(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.73(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，7.37-7.46(3H，m)，8.11(2H，d，J＝8.2)聯(lián)苯甲基5.41(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37-7.46(4H，m)二氧代吡咯烷基 3.12(2H，s)，6.43(1H，s)，7.99(1H，brs)化合物1f5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率32％(從化合物9)，熔點188至189℃，沙狀結(jié)晶(得自乙醇)，元素分析C32H32N4O2；理論值C76.17，H6.39，N11.10，實測值C76.27，H6.35，N11.091H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.37(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.69(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6)，2.99-3.12(4H，m)，7.14-7.47(5H，m)聯(lián)苯甲基5.28(2H，s)，7.14-7.47(8H，m)二氧代吡咯烷基 3.12(2H，s)，6.43(1H，s)，8.16(1H，s)化合物1g5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率33％(從化合物9)，熔點188至190℃，針狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H27N4O2F；理論值C72.86，H5.50，N11.33，實測值C72.77，H5.35，N11.361H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.41(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.73(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.7Hz)，8.09(2H，dd，J＝8.7，5.5Hz)聯(lián)苯甲基5.39(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39-7.44(4H，m)二氧代吡咯烷基3.12(2H，s)，6.43(1H，s)，8.10(1H，s)化合物1h5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率22％(從化合物9)，熔點169至170℃，沙狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H27N4O2F；理論值C72.86，H5.50，N11.33，實測值C72.75，H5.47，N11.341H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41(2H，qt，J＝7.4Hz)，1.73(2H，tt，J＝7.4Hz)，2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，7.13-7.47(3H，m)，8.06(1H，td，J＝7.6，2.0)聯(lián)苯甲基5.44(2H，s)，7.13-7.47(8H，m)二氧代吡咯烷基 3.11(2H，s)，6.42(1H，s)，8.10(1H，s)化合物1i5-丁基-3-(吡啶基-4-基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率13％(從化合物9)，熔點144至145℃，針狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C29H27N5O2；理論值C72.94，H5.70，N14.66，實測值C72.65，H5.80，N14.411H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.92(3H，t，J＝7.7Hz)，1.40(2H，qt，J＝7.7Hz)，1.72(2H，tt，J＝7.7Hz)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，7.99(2H，d，J＝5.3Hz)，8.68(2H，d，J＝5.3Hz)聯(lián)苯甲基5.44(2H，s)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.42(5H，m)，7.53(1H，d，J＝7.3Hz)二氧代吡咯烷基 3.80(2H，s)，6.14(1H，s)化合物1i5-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率30％(從化合物9)，熔點169至170℃，沙狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C28H26N4O3；理論值C72.08，H5.62，N12.01，實測值C72.07，H5.57，N12.131H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.72(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝3.4，0.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)聯(lián)苯甲基 5.40(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.48(4H，m)二氧代吡咯烷基3.12(2H，s)，6.42(1H，s)，8.33(1H，s)化合物1k5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率37％(從化合物9)，熔點186至187℃，沙狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C28H26N4O2S；理論值C69.69，H5.43，N11.61，實測值C69.39，H5.40，N11.681H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.39(2H，qt，J＝7.4Hz)，1.71(2H，tt，J＝7.4Hz)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝5.2，3.5Hz)，7.22-7.45(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝3.5，1.1Hz)聯(lián)苯甲基 5.38(2H，s)，7.22-7.45(8H，m)二氧代吡咯烷基3.12(2H，s)，6.42(1H，s)，8.12(1H，s)(實施例2)合成本發(fā)明化合物2d3，5-二丁基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑?qū)⒒衔?d(1.55g，4.13mmol)和4-甲氧基-2(5H)-呋喃酮(化合物12)(0.52g，4.56mmol)溶解在無水乙醇(6.5ml)中，向該溶液中加入0.1N氫氧化鋰(4ml)。隨后，將該溶液在室溫下攪拌3小時，減壓蒸除乙醇，并且在殘余物中加入乙酸乙酯(100ml×2)進行提取。提取物用水(50ml×2)洗滌，硫酸鎂干燥。隨后減壓濃縮，得到羥醛反應(yīng)產(chǎn)物(化合物13d)，該產(chǎn)物為白色固體。將化合物13d溶解在無水二氯甲烷(80ml)中。在攪拌和冷卻至-50℃的條件下，向該溶液中加入MeSO2Cl(0.33ml，4.3mmol)、二甲基氨基吡啶(0.47g，3.9mmol)和三乙胺(1.10ml，7.89mmol)，隨后在1小時內(nèi)將反應(yīng)的溫度逐漸升高至-10℃。再在反應(yīng)液中加入水(40ml)，從而分離出有機相，用飽和鹽水洗滌(50ml×2)，該混合物經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到O-甲磺?；问降幕衔?3d。將O-甲磺?；问降幕衔锶芙庠跓o水二氯甲烷(80ml)中，向該溶液中加入DBU(1.20ml，8.02mmol)，進而加熱并回流20分鐘。冷卻后，在該溶液中加入水(40ml)，分離出有機相，該有機相用飽和鹽水(50ml)和水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。1H-NMR的結(jié)果表明，在殘余物中，化合物14d相對于其(E)-異構(gòu)體的比例是92∶8。該殘余物進行柱色譜(硅膠，200g，己烷/乙酸乙酯＝2∶3)，得到白色固體14d(1.59g；82％，得自化合物9d)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無色片狀結(jié)晶，其熔點為89.5至90.5℃。化合物14d的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)如下所示。
Rf＝0.17(己烷/乙酸乙酯＝2∶3)，IR(KBr)1759cm-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88，0.94(每個3H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.35，1.40(每個2H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.66，1.74(每個2H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.70，2.72(每個2H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，3.88(3H，s，OMe)，5.24(1H，s，H-3″)，5.32(2H，s，N1-CH2)，6.18(1H，s，5″＝CH)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz，ArH-3，5)，7.28(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz，ArH-6′)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz，ArH-2，6)，7.36(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.4Hz，ArH-5′)，7.41(1H，ddd，J＝7.7，7.6，1.6Hz，ArH-4′)，8.23(1H，dd，J＝7.7，1.4Hz，ArH-3′).
化合物14d的一種(E)-異構(gòu)體的收率為7％，并且Rf＝0.27(己烷/乙酸乙酯＝2∶3)，其1H-NMR表明亞基上的氫的譜峰移向低磁場(0.4ppm)。通過對羥醛反應(yīng)產(chǎn)物(化合物13)的兩步脫水，可以得到其它的化合物14a至14c以及14e至14k的E/Z比例，如下所示化合物14a＝94∶6，化合物14b＝94∶6，化合物14c＝100∶0，化合物14e＝93∶7，化合物14f＝98∶2，化合物14g＝97∶3，化合物14h＝94∶6，化合物14i＝94∶6，化合物14j＝89∶11，化合物14k＝94∶6。
在氮氣氛下，將化合物14d(1.24g，2.63mmol)溶解在無水DMPU(6ml)中，并用冰冷卻該溶液，攪拌下加入正丙基硫化鋰(n-PrSLi)(15ml，5.40mmol)的0.36M DMPU溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌0.5小時，在用冰冷卻的條件下加入水(100ml)，隨后該液體用乙酸乙酯(50ml)洗滌。用10％鹽酸將水相調(diào)至酸性(pH＝2)，用乙酸乙酯(50ml×2)提取。該提取液用水(50ml×3)洗滌，硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得到化合物(Z)2d(0.92g，77％)，該化合物為白色固體。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色片狀結(jié)晶，其熔點為168至169℃?；衔?d的物理性質(zhì)數(shù)值如下所示。
IR(KBr)3411，1767，1601cm-1；(CHCl3)1752，1598cm-1，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70，0.90(每個3H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.20，1.35(每個2H，qt，J＝7.5Hz，CH2Me)，1.47，1.67(每個2H，tt，J＝7.5Hz，CH2Et)，2.64，2.68(每個4H，m，CH2Pr)，4.98(1H，s，H-3″)，5.33(2H，s，N1-CH2)，6.24(1H，s，5″＝CH)，7.25-7.47(7H，m，ArH-2，3，5，6，4′，5′，6′)，8.33(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz，ArH-3′).
元素分析C28H31N3O3；理論值C73.50，H6.83，N9.18；實測值C73.43，H6.73，N9.27
此外，當化合物(E)-14d按照上述方式進行O-脫甲基化時，它可以異構(gòu)化為唯一的化合物(Z)2d。
其它1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑化合物2a、2b、2c、2e、2f、2g、2h、2i、2j和2k可以按照與上述相同的方式制得。它們的收率以及物理性質(zhì)的數(shù)值如下所列?；衔?a3，5-二丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率40％(從化合物9)，熔點160至161℃，片狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H27N3O3；理論值C72.71，H6.34，N9.78，實測值C72.65，H6.21，N9.521H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.74，0.93(每個3H，t，J＝7.5Hz)，1.51，1.72(每個2H，qt，J＝7.5Hz)，2.64，2.65(每個2H，t，J＝7.5Hz)聯(lián)苯甲基5.34(2H，s)，7.28-7.47(7H，m)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)季酮酸基 4.96(1H，s)，6.21(1H，s)化合物2b3，5-二異丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率20％(從化合物9)，熔點191至193℃，片狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H27N3O3；理論值C72.71，H6.34，N9.78，實測值C72.63，H6.27，N9.731H-NMR(500MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 1.07，1.28(每個6H，d，J＝6.9Hz)，2.98，3.05(每個1H，qq，J＝6.9Hz)聯(lián)苯甲基5.37(2H，s)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)季酮酸基4.89(1H，s)，6.15(1H，s)化合物2c5-丁基-3-環(huán)丙基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率31％(從化合物9)，熔點168至170℃，片狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C27H27N3O3；理論值C73.45，H6.61，N9.52，實測值C73.35，H6.26，N9.411H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.71(3H，J＝7.4Hz)，0.95(2H，m)，1.23(2H，qt，J＝7.4Hz)，1.46(2H，tt，J＝7.4Hz)，1.90-1.97(1H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4Hz)聯(lián)苯甲基5.29(2H，s)，7.25-7.47(7H，m)，8.32(1H，d，J＝7.1Hz)季酮酸基 5.03(1H，s)，6.23(1H，s)化合物2e5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率22％(從化合物9)，熔點188至189℃，針狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H27N3O3；理論值C75.45，H5.70，N8.80，實測值C75.18，H5.78，N8.961H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.68(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(2H，qt，J＝7.4Hz)，1.49(2H，tt，J＝7.4Hz)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，7.30-7.47(3H，m)，7.91-7.95(2H，m)聯(lián)苯甲基5.44(2H，s)，7.30-7.47(7H，m)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)季酮酸基 4.91(1H，s)，6.27(1H，s)化合物2f5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率31％(從化合物9)，熔點184至185℃，沙狀結(jié)晶(得自乙醇)，元素分析C32H31N3O3；理論值C76.02，H6.18，N8.31，實測值C75.88，H6.06，N8.331H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基(P34-1)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.66(2H，tt，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，2.96-3.11(4H，m)，7.12-7.44(5H，m)聯(lián)苯甲基5.33(2H，s)，7.12-7.44(7H，m)，8.20(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)季酮酸基 5.14(1H，s)，6.24(1H，s)化合物2g5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率21％(從化合物9)，熔點175至176℃，片狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H26N3O3F；理論值C72.71，H5.29，N8.48，實測值C72.84，H5.29，N8.531H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.70(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.50(2H，tt，J＝7.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.92(2H，dd，J＝8.7，5.6Hz)聯(lián)苯甲基 5.43(2H，s)，7.47(7H，m)，8.31(1H，dd，J＝7.1，1.1Hz)季酮酸基4.92(1H，s)，6.26(1H，s)化合物2h5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率23％(從化合物9)，熔點184至185℃，針狀結(jié)晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H26N3O3F；理論值C72.71，H5.29，N8.48，實測值C72.41，H5.15，N8.561H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.70(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.52(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，7.13-7.46(3H，m)，7.85(1H，td，J＝7.4，1.5Hz)聯(lián)苯甲基 5.47(2H，s)，7.13-7.46(7H，m)，8.31(1H，dd，J＝7.1，1.1Hz)季酮酸基 4.88(1H，s)，6.24(1H，s)化合物2j5-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率10％(從化合物9)，熔點172至173℃，沙狀結(jié)晶(得自乙醇)，元素分析C28H25N3O4；理論值C71.93，H5.39，N8.99，實測值C71.79，H5.36，N9.031H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.71(2H，tt，J＝7.6Hz)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝3.5，1.6Hz)，6.94(1H，d，J＝3.5Hz)，7.53(1H，d，J＝1.6Hz)聯(lián)苯甲基 5.45(2H，s)，7.28-7.43(7H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)季酮酸基 5.14(1H，s)，6.23(1H，s)，12.01(1H，s)化合物2k5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-1，2，4-三唑收率27％(從化合物9)，熔點179至180℃，沙狀結(jié)晶(得自乙醇)，元素分析C28H25N3O3S；理論值C69.54，H5.21，N8.69，實測值C69.27，H5.22，N8.601H-NMR(300MHz，CDCl3)數(shù)據(jù)三唑的3，5-取代基 0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39(2H，qt，J＝7.6Hz)，1.69(2H，qt，J＝7.6Hz)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.2，3.6Hz)，7.27-7.43(1H，m)7.66(1H，dd，J＝3.6，1.1Hz)聯(lián)苯甲基 5.42(2H，s)，7.27-7.43(7H，m)，8.22(1H，dd，J＝7.4，1.4Hz)季酮酸基 5.14(1H，s)，6.24(1H，s)，11.90(1H，s)(參照例4)合成中間體化合物173，5-二丁基-1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4H-1，2，4-三唑在氮氣氛下，將化合物4d的氫氯化物(2.99g，18.1mmol)溶解在無水乙醇(30ml)中。在攪拌和冷卻在-10℃的條件下，將化合物3d(2.16g，18.6mmol)的無水乙醇(70ml)溶液在15分鐘內(nèi)滴加到上述溶液中，隨后將溫度升高至0℃。將該溶液封閉并在5℃下儲存3天。濾出沉淀并在減壓下濃縮。殘余物進行柱色譜(硅膠，80g，乙酸乙酯)，得到化合物15(2.90g，70％)，該化合物是白色固體。Rf＝0.21(乙酸乙酯)在氮氣氛下，將化合物15(2.01g，8.81mmol)溶解在無水乙醇(20ml)中，向該溶液中加入化合物16(1.41g，6.78mmol)，隨后在45至50℃下加熱2小時并且再在70℃下加熱21小時。減壓濃縮該反應(yīng)液，殘余物進行柱色譜(硅膠，80g，乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)，得到化合物17(2.20g，87％)，該化合物為無色且油性。
Rf＝0.23(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1) IR(純)2224cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.38(4H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.70(4H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.65(4H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，5.11(2H，s，N1-CH2)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz，ArH-3，5)，7.47(1H，td，J＝7.6，1.2Hz，ArH-4′)，7.48(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz，ArH-6′)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz，ArH-2，6)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.5Hz，ArH-5′)，7.70(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz，ArH-3′)
元素分析C24H28N4；理論值C77.38，H7.58，N15.04；實測值C77.44，H7.87，N15.28(實施例3)合成本發(fā)明化合物19a3，5-二丁基-1-[2’-[(2，4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑在氮氣氛下，將化合物17(480mg，1.29mmol)溶解在無水二氯甲烷中，隨后，在攪拌和冷卻在-80℃的條件下，向該混合物中滴加二異丁基氫化鋁(iso-Bu2AlH)(3.46ml，3.22mmol)的0.98M己烷溶液，并且于1小時后，將反應(yīng)液傾入醋酸(2.5ml)和冰(3.4g)的混合物中，再加入1N鹽酸(4.2ml)。將該混合物攪拌4小時后，分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml×2)和飽和鹽水(40ml×2)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物進行柱色譜(硅膠，16g，乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)，得到化合物18，該化合物無色且油性?；衔?8的物理性質(zhì)數(shù)值如下所示。
Rf＝0.39(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)，IR(純)1693cm-1，1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87(6H，J＝7.6Hz，Me)，1.37(4H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.70(4H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.65(4H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，5.12(2H，s，N1-CH2)，7.05(2H，d，J＝7.9Hz，ArH-3，5)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz，ArH-2，6)，7.39(1H，dd，J＝7.5，0.5Hz，ArH-6′)，7.51(1H，td，J＝7.5，0.5Hz，ArH-4′)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz，ArH-5′)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz，ArH-3′)，9.93(1H，s，CHO)用HBr對從化合物18(570mg，1.54mmol)與化合物10(440mg，3.85mmol)反應(yīng)得到的羥醛反應(yīng)產(chǎn)物進行O-脫甲基化，而化合物1d正是在這種脫甲基化反應(yīng)中從化合物9d制得。通過在乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶，得到淡黃色針狀結(jié)晶的化合物19a，其收率為33％，熔點185至186℃，Rf＝0.15(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)，
IR(KBr)3206，1682cm-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.87(6H，t，J＝7.6Hz，Me)，1.39(4H，qt，J＝7.6Hz，CH2Me)，1.71(4H，tt，J＝7.6Hz，CH2Et)，2.65(4H，t，J＝7.6Hz，CH2Pr)，3.13(2H，s，CH2-3″)，5.10(2H，s，N1-CH2)，6.39(1H，s，5″＝CH)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz，ArH-3，5)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz，ArH-2，6)，7.40-7.48(4H，m，ArH-3′，4′，5′，6′)，8.09(1H，s，NH)，元素分析C28H32N4O2；理論值C73.66，H7.06，N12.27；實測值C73.79，H6.98，N12.23(實施例4)合成本發(fā)明化合物19b3，5-二丁基-1-[2’-[(4-羥基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亞基)甲基]聯(lián)苯-4-基]甲基-4H-1，2，4-三唑利用上述從化合物9d制備化合物2d的反應(yīng)，使化合物18與化合物12進行反應(yīng)以制得化合物19b，其收率為20％。通過在乙酸乙酯/二氯甲烷中重結(jié)晶，得到其針狀結(jié)晶，熔點166至168℃，IR(KBr)1760cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.5Hz，Me)，1.34(4H，qt，J＝7.5Hz，CH2Me)，1.65(4H，tt，J＝7.5Hz，CH2Et)，2.69(4H，t，J＝7.5Hz，CH2Pr)，5.13(2H，s，N1-CH2)，5.29(1H，s，H-3″)，6.17(1H，s，5″＝CH)，7.08(2H，d，J＝8.2Hz，ArH-3，5)，7.30(1H，dd，J＝7.5，1.4Hz，ArH-6′)，7.36(1H，td，J＝7.5，1.4HZ，ArH-4′)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz，ArH-2，6)，7.43(1H，td，J＝7.5，1.5Hz，ArH-5′)，8.32(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz，ArH-3′)， 元素分析C28H31N3O3；理論值C73.50，H6.83，N9.18；實測值C73.54，H6.76，N9.98(藥物試驗例)試驗例1對血管緊張素II和血管緊張素II受體的結(jié)合抑制作用改進Cox等人(生化藥理學33，4057-4064(1984))所述的方法以進行血管緊張素II受體的結(jié)合抑制試驗。將本發(fā)明化合物(10-5M至10-9M)和3H標記的血管緊張素II(10-9M)加入到由兔的腎上腺制得的部分血管緊張素II受體膜(0.57mg/ml)中，并且在30℃下20分鐘內(nèi)使其于20mM Tris HCl緩沖液(pH7.0)中反應(yīng)，終體積為540μl，所述TrisHCl緩沖液中含有120mM氯化鈉、5mM EDTA、0.1mM PMSF和0.2％BSA。隨后，使反應(yīng)液快速通過一個濾器(Whatman GF/B)，再用4ml冰冷卻的緩沖液將該濾器洗滌3次。用液體閃爍計數(shù)器測定濾器上所捕獲的、與受體相結(jié)合的3H標記血管緊張素II的放射活性。評估本發(fā)明化合物對血管緊張素II受體的結(jié)合抑制活性，這是基于置換總量50％特異性結(jié)合的3H標記血管緊張素II時所需的濃度(IC 50)。結(jié)果如表1所示。試驗例2用豚鼠主動脈片對血管緊張素II誘發(fā)的血管狹窄的抑制作用在雄性Hartly豚鼠(350至400g)的頭部挫出傷口并自頸總動脈放出血液至其死亡。豚鼠死亡后立刻取出胸主動脈。從該主動脈上切取寬2至3mm、長20至25mm的螺旋狀樣品，并懸浮在位于Magnus管內(nèi)的4.5ml Krebs-Henseleit(K-H)液(120mM NaCl、4.7mM KCl、4.7mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、2.5mM CaCl2、25mMNaHCO3和10mM葡萄糖)中。將Magnus管內(nèi)的K-H液保持在37℃，同時將由95％O2和5％CO2組成的混合氣連續(xù)泵入溶液內(nèi)。首先，在樣品上施加1g的初始張力，隨后堅持該張力約30分鐘，并在溶液內(nèi)加入45μl的4M KCl溶液以引起收縮。當收縮達到穩(wěn)定后進行洗滌以替代K-H液。進而，在樣品靜置30分鐘后，加入45μl DMSO作為溶劑以使樣品孵育15分鐘，并且加入45μl血管緊張素II溶液(3×10-8M)以誘發(fā)收縮。重復(fù)該操作過程3次，以100％的收縮作用作為平均值。進而通過洗滌來穩(wěn)定樣品。此后，對用溶劑DMSO配制成不同濃度(3×10-5至10-7M)的各試驗化合物溶液的45μl樣品進行與上述相同的操作，以便觀察它們對于血管緊張素II收縮血管的抑制作用。收縮反應(yīng)通過等刻度壓力傳感器(TB-651T，日本光電子學)記錄在記錄儀(RTA-1100，JP光電子學)上。用IC 50評估試驗化合物的血管緊張素II抑制作用。結(jié)果列于表1中。用大鼠測定化合物對血管緊張素II引起的血壓增加的抑制作用選用雄性SD大鼠(年齡11周；310至330g)，并在仲丁硫巴比妥的麻醉下將內(nèi)置插管安放在股動脈和腔靜脈內(nèi)。將動脈內(nèi)插管與壓力傳感器連接以通過載波放大器(AP-601G日本光電子學)并利用多種波動描記器系統(tǒng)(RM-6000日本光電子學)記錄血壓。在對試驗化合物進行測定前，用規(guī)則脈插管給予100ng/kg當量的血管緊張素II(50μl取自大鼠的血清溶液)，以檢測血壓的升高反應(yīng)。30分鐘后，用規(guī)則脈插管給予1mg/kg當量的試驗化合物(50μl取自大鼠的血清溶液)，并且在隨后的5分鐘和60分鐘時同樣給予血管緊張素II，從而測出相應(yīng)的血壓升高反應(yīng)。以單獨加入血管緊張素II時產(chǎn)生的血壓升高反應(yīng)作為100％的參比值，用于測定試驗化合物的血壓升高抑制率。結(jié)果如表1所示。試驗例4利用雄性ICR小鼠的毒性試驗用表1中化合物1d和2d的懸浮液進行一次性毒理學試驗(Onetime’s toxicity test)，所述懸浮液含有0.1％羧甲基纖維素，其中，隨后將所述化合物以250mg/kg、500mg/kg和1,000mg/kg口服給予五周齡雄性ICR小鼠(體重24至32g，每組5只)，其中給藥后21天內(nèi)觀察試驗小鼠。其結(jié)果是，在各給藥組中，接受任何一種試驗化合物給藥的小鼠都未死亡。此外，所有小鼠都表現(xiàn)出生理性的體重變化，在觀察階段結(jié)束后解剖動物，小鼠未出現(xiàn)異常。(制劑例)膠囊將100mg粉化活性組分、150mg乳糖、50mg微晶纖維素和10mg硬脂酸鎂混合在一起，將混合物制粒，封裝在標準明膠膠囊內(nèi)，制得各活性組分的膠囊。片劑將100mg粉化活性組分、100mg乳糖、50mg淀粉粉末、140mg微晶纖維素和10mg硬脂酸鎂混合在一起，將混合物制粒，采用常規(guī)方法制備各活性組分的片劑。注射劑將1.0重量％粉化活性組分、10體積％丙二醇和適量的非腸道用組分溶解在注射用蒸餾水中，并且將溶液封裝在安瓿內(nèi)，從而制得各活性組分的注射劑。整個制備過程在無菌條件下進行。表1

a)NT＝?jīng)]有進行測試，+++≥70％，70％＞++≥30％，30％＞+≥10％，10％＞-
本發(fā)明化合物毒性低但安全性高?；趯ρ芫o張素II的拮抗作用，它們可以抑制血管緊張素II引起的血管狹窄和血壓升高，由此降低動物，尤其是哺乳動物，例如人、狗、猴、兔和鼠的血壓。所以，這些化合物可以作為有效治療劑用于高血壓和其它由血管緊張素II誘發(fā)的疾??；特別是用于高血壓，例如特發(fā)性高血壓、腎性高血壓或腎血管性高血壓；以及循環(huán)系統(tǒng)的疾病，包括心力衰竭。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的化合物或其鹽 其中X為下式(III)所示基團 Y是式(IV)或(V)所示基團 R1和R2獨立地表示氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳烷基或含有至少一個選自氧原子、硫原子和氮原子的環(huán)原子的雜環(huán)基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中在所述式(I)中，X是式(III)所示基團 并且Y是式(IV)所示基團
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中在所述式(I)中，X是式(III)所示基團 并且Y是式(V)所示基團
4.一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的血管緊張素II受體拮抗性化合物以及可藥用載體和/或稀釋劑，其中所述血管緊張素II受體拮抗性化合物選自權(quán)利要求1中式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物或其可藥用鹽用于制備治療循環(huán)性疾病的藥物的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述循環(huán)性疾病為高血壓。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述循環(huán)性疾病為心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的在2’－位帶有(2,4－二氧代吡咯烷－5－亞基)甲基或(2,4－二氧代四氫呋喃－5－亞基)甲基作為取代基的1－(聯(lián)苯－4－基)甲基－1H－1,2,4－三唑類和1－(聯(lián)苯－4－基)甲基－4H－1,2,4－三唑類化合物及其鹽,含有這些化合物作為活性成分的藥物。這些化合物毒性低而安全性高,并可用于作為血管緊張素II拮抗劑。
文檔編號A61P9/12GK1346830SQ0111622
公開日2002年5月1日 申請日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月18日
發(fā)明者吉井英一, 森政雄 申請人:立德化學株式會社