專利名稱：手性八面體鉬鎢配合物,它們的合成方法和在抗癌藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性八面體鉬、鎢和鉬鎢配合物，它們的合成方法及其在抗癌藥物中的用途。
發(fā)現(xiàn)鉬化合物的抗癌及抗腫瘤活性已經(jīng)有二十多年的歷史，1980年匈牙利的Jozsef在一個(gè)抗癌專利的藥方中首次使用了(NH4)6[Mo7O24]6H2O。1988年，日本的Yamase等發(fā)表了一系列論文，對(NH3pr)6[Mo7O24)3H2O(PM-8)的抗腫瘤作用進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)PM-8對于Meth-A肉瘤，MM-46腺癌，OAT肺癌，Co-4結(jié)腸癌，MX-1胸癌等均有抑制作用。例如，PM-8對鼠的Meth-A肉瘤(甲基膽蒽誘發(fā)瘤)和MM-46腺癌的抑制率達(dá)80％，對移植于裸鼠的人的胸腺癌抑制率達(dá)73％。并認(rèn)為PM-8抗腫瘤的可氧化還原機(jī)理與順鉑等抗癌物不同。1983年和1985年，美國國家腫瘤研究所雜志連續(xù)報(bào)道鉬酸鈉能抑制NSEE誘發(fā)的大鼠食管和前胃鱗癌及MNU誘發(fā)的乳腺癌，隨之國際上開始了鉬的抑癌作用研究，紛紛證實(shí)鉬酸銨中的鉬能使MBN誘發(fā)大鼠的食管腫瘤發(fā)生率顯著下降，鉬酸鈉中的鉬對由OHBBN誘發(fā)的BDH雄性小鼠的膀胱癌、MNU誘發(fā)的大鼠乳腺癌有顯著抑制作用。最近美國國家腫瘤研究中心已將鉬酸鈉作為有明顯療效的低毒抗癌藥物列為重點(diǎn)研究項(xiàng)目。1993年二茂鉬配合物具有抗癌活性并能通過Mo-O(P)鍵與小牛胸腺DNA形成Mo-DNA超分子的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，開辟了又一類鉬抗癌化合物。但上述鉬抗癌化合物目前尚未進(jìn)入醫(yī)藥臨床應(yīng)用。
最新醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，癌癥病患者的尿液中黃嘌呤含量多于正常人，而鉬酶黃嘌呤氧化酶是催化黃嘌呤羥基化，形成尿酸的關(guān)鍵所在。黃嘌呤氧化酶等鉬氧轉(zhuǎn)化酶的活性結(jié)構(gòu)因子呈現(xiàn)手性八面體鉬配位結(jié)構(gòu)特征，相類似的鎢酶也具有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)特征。
本發(fā)明的目的是提供一種具有高效的新型鉬、鎢抗癌藥物一手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物，所提出的新型抗癌及抗腫瘤藥物中已有部分對小白鼠呈現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤和抗癌活性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述配合物的方法。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是上述配合物在抗癌及抗腫瘤藥物中的用途。
該類新型手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物的通式為 其中M為鉬，鎢或者鉬鎢的混合物， 為鄰位取代芳香二酚及其取代衍生物、鄰位取代芳香二氨及其取代衍生物、鄰位取代芳香二硫酚及其取代衍生物、鄰氨基芳香酚及其取代衍生物、鄰羥基芳香硫酚及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)六員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并六員單雜環(huán)及其取代衍生物、嘌呤系列及其取代衍生物、蝶呤系列及其取代衍生物、黃素系列及其取代衍生物等。其中芳香族母體包括苯、萘、蒽、菲等芳香族化合物。與手性八面體鉬、鎢及鉬鎢配位陰離子抗衡的陽離子為質(zhì)子化乙二胺陽離子、質(zhì)子化丙二胺陽離子和季銨鹽離子如四正丁基銨等有機(jī)陽離子。該類配合物可作為高效的抗癌及抗腫瘤藥物。
手性八面體鉬、鎢配合物抗癌藥物的合成在水相和有機(jī)相中，將單核鉬、鎢與含有O、N、S等配位原子的芳香族、雜環(huán)、嘌吟、蝶呤、黃素等系列小分子有機(jī)化合物配合，其配體通過配位原子以及相鄰的C-C、C-N、C-S、C-O、N-O或N-S鍵與金屬鉬、鎢構(gòu)成四元、五元、六元環(huán)，形成手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配位陰離子，抗衡陽離子為質(zhì)子化乙二胺陽離子、質(zhì)子化丙二胺陽離子和季銨鹽離子如四正丁基銨等有機(jī)陽離子。
該合成方法包括以下步驟A、在水相中，將鎢酸鹽和/或鉬酸鹽和/或鉬鎢酸鹽與攜帶季銨基團(tuán)(R1R2R3R4N+)的化合物反應(yīng)得到配合物中間體[(R1R2R3R4N)]xMyOz；B、在有機(jī)相中，將上述配合物中間體與含有O、N、S的小分子有機(jī)化合物配合，其配體通過配位原子以及相鄰的C-C、C-N、C-S、C-O、N-O或N-S鍵與金屬鉬和/或鎢構(gòu)成四元、五元或六元環(huán)，形成手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配位陰離子；C、將上述手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配位陰離子與抗衡陽離子結(jié)合得到手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物。
其中M如上所定義。
鉬酸鹽的實(shí)例是鉬酸鈉(Na2MoO4)、鉬酸鉀(K2MoO4)、鉬酸銨((NH4)2MoO4)、鉬酸鈣(CaMoO4)等以及它們的水合物，鎢酸鹽的實(shí)例是鎢酸鈉(Na2WO4)、鎢酸鉀(K2WO4)、鎢酸銨((NH4)2WO4)、鎢酸鈣(CaWO4)等以及它們的水合物。
其中攜帶季銨基團(tuán)的化合物中的R1,R2,R3和R4是C1-C20烷基，它們可相同或不同。攜帶季銨基團(tuán)的化合物的實(shí)例是(CH3CH2CH2CH2)4NX,(CH3CH2CH2)4NX,(CH3CH2)4NX或(CH3)4NX,X為Cl-,Br-或I-。
其中含有O、N、S的小分子有機(jī)化合物選自鄰位取代芳香二酚及其取代衍生物、鄰位取代芳香二氨及其取代衍生物、鄰位取代芳香二硫酚及其取代衍生物、鄰氨基芳香酚及其取代衍生物、鄰羥基芳香硫酚及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)六員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并六員單雜環(huán)及其取代衍生物、嘌呤系列及其取代衍生物、蝶呤系列及其取代衍生物或黃素系列及其取代衍生物的一種。
其中抗衡陽離子選自質(zhì)子化乙二胺陽離子、質(zhì)子化丙二胺陽離子和季銨鹽離子如四正丁基銨等有機(jī)陽離子。
其中有機(jī)相包括1∶1的甲醇和乙腈。
手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物抗癌藥物的制備路線為 其中，M如上所定義，(R1R2R3R4)N+為攜帶季銨基團(tuán)的化合物，R1-4是可相同或不同的C1-C20烷基，m為4、5和6,n為1-4的整數(shù)，[(R4N)]xMyOz中的x、y和z是1-50的整數(shù)，它們的值隨Mo和W的成分變化而變化。 如上所定義。
以下結(jié)合實(shí)施例來更詳細(xì)地說明本發(fā)明。以下的實(shí)施例不是用來限制本發(fā)明的范圍，所有能由本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上作出的變化、增加及改進(jìn)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1將含有13g Na2MoO4·2H2O的40ml水溶液用HCl(1∶1)調(diào)節(jié)pH至3.5，再加入8g(C4H9)4NBr，攪拌一小時(shí)，過濾，得白色粉末，分別用蒸餾水和乙醚洗滌三次，自然風(fēng)干。將上述0.6克白色粉末產(chǎn)物與0.8克鄰苯二酚溶于適量15ml乙腈與15ml甲醇的混合溶液中，用乙二胺調(diào)節(jié)pH至8，室溫下攪拌6小時(shí)，過濾，將深紅色濾液用乙醚擴(kuò)散，室溫下放置一周后析出紅色塊狀晶體(稱為LU1)。
元素分析值(％)為(括號內(nèi)為理論值)C:50.50(51.62)；Hc8.19(7.98)；N:19.48(19.13)；Mo:22.23(23.09)。紅外光譜數(shù)據(jù)(cm-1)為N-H:3356m:Ar-H:3052m；C-O:1475s、1256s；Mo-O:886s、849m、848s。核磁共振數(shù)據(jù)為Ha:6.2922；Hb:3.0543；Hc:3.6936；Hd:6.105；HA:6.5972；HB:6.7576。其核磁數(shù)據(jù)分別對應(yīng)于下列各原子 NH3CH2CH2NH2a b c dX射線晶體結(jié)構(gòu)解析手性鉬八面體配合物(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2(C6H4O2)2]，分子量為431.53，正交晶系，屬Pbca空間群。晶胞參數(shù)a=1.4086(3)nm,b=1.3563(3)nm,c=2.6372(5)nm,V=5.038(3)nnm3,Z=8,Dc=1.372g/cm-3,R=0.057,Rw=0.058。手性鉬八面體配位陰離子結(jié)構(gòu)見附

圖1。
實(shí)施例2在等摩爾的12.5克Na2WO4·2H2O和6.5克Na2MoO4·2H2O的水溶液中，用HCl(1∶1)調(diào)節(jié)pH至3.5，再加入(C4H9)4NBr，攪拌1h，過濾，得黃色粉末產(chǎn)物B，過濾，自然風(fēng)干。
將0.5克上述黃色粉末產(chǎn)物與0.8克鄰苯二酚置于15ml乙腈與15ml甲醇的混合溶液中，用乙二胺調(diào)節(jié)pH至8，室溫下攪拌6h后將紅色母液濾入試管中，用乙醚分層擴(kuò)散，室溫下靜置一周后析出紅色塊狀晶體(稱為LU2)。
元素分析值(％)為(括號內(nèi)為理論值)C:46.32(46.93)；H:5.45(4.97)；N:13.51(14.04)；Mo:11.56(11.95)；W:22.16(22.86)。紅外光譜數(shù)據(jù)(cm-1)為N-H:3348m；Ar-H:3041m；C-O:1478s、1252s；M-O(M=Mo和W):905s、874m、851s、803s。核磁共振數(shù)據(jù)為Ha:6.2970；Hb:3.0871；Hc:3.7632；Hd:6.1125；HA:6.5951 HB6.7585。其核磁數(shù)據(jù)分別對應(yīng)于下列各原子 NH3CH2CH2NH2
a b c dX射線晶體結(jié)構(gòu)解析手性鉬鎢八面體配合物(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2(C6H4O2)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2(C6H4O2)2]，屬正交晶系，Pna21空間群，晶胞參數(shù)a=1.0243(2)nm,b=2.3348(5)nm,c=1.6433(3)nm,V=3.930(2)nm3,Z=4,Dx=1.711Kg/m3R=0.072,Rw=0.078。手性鉬鎢八面體配位陰離子結(jié)構(gòu)見附圖2。
實(shí)施例3將含有25g Na2WO4·2H2O的40ml水溶液用HCl(1∶1)調(diào)節(jié)pH至3.5，再加入8g(C4H9)4NBr，攪拌一小時(shí)，過濾，得白色粉末，分別用蒸餾水和乙醚洗滌三次，自然風(fēng)干。
將0.4克上述白色粉末產(chǎn)物與0.8克鄰苯二酚溶于15ml乙睛與15ml甲醇的混合溶液中，用乙二胺調(diào)節(jié)pH至8，室溫下攪拌6小時(shí)，過濾，將橘紅色濾液用乙醚擴(kuò)散，室溫下放置一周后析出黃色塊狀晶體(稱為LU3)。
元素分析值(％)為(括號內(nèi)為理論值)C:41.81(42.25)；H:6.20(5.89)；N:14.34(15.12)；W:37.65(38.16)。紅外光譜數(shù)據(jù)(cm-1)為N-H:3323m；Ar-H:3063m；C-O:1479s、1252s；W-O:908s、875m、836s、804s。核磁共振數(shù)據(jù)為Ha:6.3681；Hb:3.6946；Hc:3.0028；Hd:6.2081；He:6.1791；HA:6.5864；HB:6.7337。其核磁數(shù)據(jù)分別對應(yīng)于下列各原子 NH3CH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2ab c d eX射線晶體結(jié)構(gòu)解析手性鎢八面體配合物(NH3CH2CH2NH2)2[WO2(C6H4O2)2](NH2CH2CH2NH2)，分子量為488.36，單斜晶系，屬P21/c空間群。晶胞參數(shù)a=0.7114(1)nm,b=3.0758(6)nm,c=0.9755(2)nm,β=102.69(3),V=2.083(3)nm3,Z=4,Dc=1.857g/cm-3,R=0.037,Rw=0.039。手性鎢八面體配位陰離子結(jié)構(gòu)見附圖3。
實(shí)施例4使用與實(shí)施例1相同的工序，只是使用嘌呤代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2(C5H4N4)2]。
實(shí)施例5使用與實(shí)施例2相同的工序，只是使用嘌呤代替鄰苯二酚。得到(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2(C5H4N4)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2(C5H4N4)2]。
實(shí)施例6
使用與實(shí)施例3相同的工序，只是使用嘌呤代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)2[WO2(C5H4N4)2](NH2CH2CH2NH2)。
實(shí)施例7使用與實(shí)施例1相同的工序，只是使用喋啶代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2(C6H3N4)2]。
實(shí)施例8使用與實(shí)施例2相同的工序，只是使用喋啶代替鄰苯二酚。得到(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2(C6H3N4)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2(C6H3N4)2]。
實(shí)施例9使用與實(shí)施例3相同的工序，只是使用喋啶代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)2[WO2(C6H3N4)2](NH2CH2CH2NH2)。
實(shí)施例10使用與實(shí)施例1相同的工序，只是使用吡啶代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2(C5H6N)2]。
實(shí)施例11使用與實(shí)施例2相同的工序，只是使用吡啶代替鄰苯二酚。得到(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2(C5H6N)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2(C5H6N)2]。
實(shí)施例12使用與實(shí)施例3相同的工序，只是使用吡啶代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)2[WO2(C5H6N)2](NH2CH2CH2NH2)。
實(shí)施例13使用與實(shí)施例1相同的工序，只是使用吡咯代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2((CH:CH)2:NH)2]。
實(shí)施例14使用與實(shí)施例2相同的工序，只是使用吡咯代替鄰苯二酚。得到(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2((CH:CH)2:NH)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2((CH:CH)2:NH)2]。
實(shí)施例15使用與實(shí)施例3相同的工序，只是使用吡咯代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)2[WO2((CH:CH)2:NH)2](NH2CH2CH2NH2)。
實(shí)施例16使用與實(shí)施例1相同的工序，只是使用黃素(用F表示)代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)3[MoO2(F)2]。
實(shí)施例17使用與實(shí)施例2相同的工序，只是使用黃素(用F表示)代替鄰苯二酚。得到(H2NCH2CH2NH3)3[Mo(Ⅴ)O2(F)2]·(NH3CH2CH2NH3)W(Ⅵ)O2(F)2]。
實(shí)施例18使用與實(shí)施例3相同的工序，只是使用黃素(用F表示)代替鄰苯二酚。得到(NH3CH2CH2NH2)2[WO2(F)2](NH2CH2CH2NH2)。
實(shí)施例19與實(shí)施例1相同，只是使用(NH4)2MoO4代替Na2MoO4·2H2O，得到了與實(shí)施例1相同的配合物。
實(shí)施例20與實(shí)施例2相同，只是使用(NH4)2MoO4和(NH4)2WO4代替Na2MoO4·2H2O和Na2WO4·2H2O，得到了與實(shí)施例2相同的配合物。
實(shí)施例21與實(shí)施例3相同，只是使用(NH4)2WO4代替Na2WO4·2H2O，得到了與實(shí)施例3相同的配合物。
手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物抗癌藥物的藥效和毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例22LU1對小鼠肉瘤S180的抑制作用:昆明種小鼠10只為一組，從小鼠腹腔內(nèi)取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)處理后將細(xì)胞稀釋為5×106/ml，在無菌條件下，按0.2ml/只接種于小鼠左前肢腋下，接種24小時(shí)后，分組給藥，每天腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。第12天剝瘤稱重，計(jì)算每組平均瘤重，標(biāo)準(zhǔn)差為P值。環(huán)磷酰胺為陽性對照組。LU1100mg/kg,50mg/kg和陽性對照對小鼠肉瘤S180均有抑制作用，抑制率分別為80.8(P＜0.01),38.1(P＜0.01),64.5(0.01)。
實(shí)施例23LU2對小鼠肝癌H22的抑制作用昆明種小鼠10只為一組，從小鼠腹腔內(nèi)取肝癌細(xì)胞，經(jīng)處理后將細(xì)胞稀釋為5×106/ml，在無菌條件下，按0.2ml/只接種于小鼠左前肢腋下，接種24小時(shí)后，分組給藥，每天腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。第12天剝瘤稱重，計(jì)算每組平均瘤重，標(biāo)準(zhǔn)差為P值。環(huán)磷酰胺為陽性對照組。LU2100mg/kg,50mg/kg和陽性對照對小鼠肝癌H22均有抑制作用，抑制率分別為43.94(P＜0.01)，10.59(P＜0.01),67.1(0.01)(進(jìn)一步純化樣品，其抑制率將會(huì)隨之增加)。
實(shí)施例24LU3對小鼠肉瘤S180的抑制作用昆明種小鼠10只為一組，從小鼠腹腔內(nèi)取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)處理后將細(xì)胞稀釋為5×106/ml，在無菌條件下，按0.2ml/只接種于小鼠左前肢腋下，接種24小時(shí)后，分組給藥，每天腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。第12天剝瘤稱重，計(jì)算每組平均瘤重，標(biāo)準(zhǔn)差為P值。環(huán)磷酰胺為陽性對照組。LU3100mg/kg,50mg/kg和陽性對照對小鼠肉瘤180均有抑制作用，抑制率分別為43.96(P＜0.01),10.62(P＜0.01),64.58(0.01)(進(jìn)一步純化樣品，其抑制率將會(huì)隨之增加)。
實(shí)施例25LU1對小鼠的毒性LD50的測定取昆明種小鼠50只，每組10只，共5組。分別腹腔注射不同濃度的LU1，給藥后觀察小鼠一般表現(xiàn)及死亡情況，連續(xù)觀察7-10天，測得LD50為330.4mg/kg,95％可信限為330.4±14.78mg/kg。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
1、手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物抗癌藥物的合成，原料易得，成本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高。
2、已所得的部分手性八面體鉬、鎢配合物抗癌藥物在自然狀態(tài)下能穩(wěn)定存在。
3、已所得的部分手性八面體鉬、鎢配合物抗癌藥物具有良好的水溶性和脂溶性。
4、已所得的部分手性八面體鉬、鎢配合物抗癌藥物對肉瘤S180和肝癌H22已呈現(xiàn)出優(yōu)良的抑制作用。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的手性八面體鉬、鎢及鉬鎢配合物 其中的M為鉬、鎢或者鉬鎢的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的配合物，其中 選自鄰位取代芳香二酚及其取代衍生物、鄰位取代芳香二氨及其取代衍生物、鄰位取代芳香二硫酚及其取代衍生物、鄰氨基芳香酚及其取代衍生物、鄰羥基芳香硫酚及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)六員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并六員單雜環(huán)及其取代衍生物、嘌呤系列及其取代衍生物、蝶呤系列及其取代衍生物和黃素系列及其取代衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的配合物，其中與手性八面體鉬、鎢及鉬鎢配位陰離子抗衡的陽離子選自質(zhì)子化乙二胺陽離子、質(zhì)子化丙二胺陽離子和季銨鹽離子。
4.合成權(quán)利要求1的配合物的方法，包括A、在水相中，將鎢酸鹽和/或鉬酸鹽和/或鉬鎢酸鹽與攜帶季銨基團(tuán)R1R2R3R4N+的化合物反應(yīng)，得到配合物中間體[(R1R2R3R4N)]xMyOz；B、在有機(jī)相中，將上述配合物中間體與含有O、N、S的小分子有機(jī)化合物配合，其配體通過配位原子以及相鄰的C-C、C-N、C-S、C-O、N-O或N-S鍵與金屬鉬和/或鎢構(gòu)成四元、五元或六元環(huán)，形成手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配位陰離子；C、將上述手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配位陰離子與抗衡陽離子結(jié)合得到手性八面體鉬、鎢以及鉬鎢配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的鉬酸鹽是鉬酸鈉(Na2MoO4)、鉬酸鉀(K2MoO4)、鉬酸銨((NH4)2MoO4)、鉬酸鈣(CaMoO4)和它們的水合物，鎢酸鹽是鎢酸鈉(Na2WO4)、鎢酸鉀(K2WO4)、鎢酸銨((NH4)2WO4)、鎢酸鈣(CaWO4)和它們的水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的攜帶季銨基團(tuán)的化合物是(CH3CH2CH2CH2)4NX,(CH3CH2CH2)4NX,(CH3CH2)4NX或(CH3)4NX,X為Cl-,Br-或I-。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟A所設(shè)定的反應(yīng)體系的pH值是2-5。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟B的有機(jī)相是甲醇和乙腈的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟B所設(shè)定的反應(yīng)體系的pH值是7-11。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中抗衡陽離子選自質(zhì)子化乙二胺陽離子、質(zhì)子化丙二胺陽離子和季銨鹽離子。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的含有O、N、S的小分子有機(jī)化合物選自鄰位取代芳香二酚及其取代衍生物、鄰位取代芳香二氨及其取代衍生物、鄰位取代芳香二硫酚及其取代衍生物、鄰氨基芳香酚及其取代衍生物、鄰羥基芳香硫酚及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)六員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并五員單雜環(huán)及其取代衍生物、α-取代(為羥基、氨基和巰基取代)苯并六員單雜環(huán)及其取代衍生物、嘌呤系列及其取代衍生物、蝶呤系列及其取代衍生物或黃素系列及其取代衍生物的一種。
12.合成權(quán)利要求1的配合物的中間體[(R1R2R3R4N)]xMyOz，其中季銨基團(tuán)中的R1,R2,R3和R4是C1-C20烷基，它們可相同或不同；M是鉬、鎢或鉬鎢的混合物；x、y和z是1-50的整數(shù)，它們的值隨M的成分變化而變化。
13.權(quán)利要求1的手性八面體鉬、鎢及鉬鎢配合物在抗癌及抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了手性八面體鉬、鎢和鉬鎢配合物,它們的合成方法及其在抗癌藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK1321644SQ01110359
公開日2001年11月14日 申請日期2001年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月6日
發(fā)明者魯曉明, 劉順誠, 崔景榮, 盧景芬 申請人:魯曉明, 劉順誠, 崔景榮, 盧景芬