專利名稱：產(chǎn)生至少一個(gè)定時(shí)脈沖的控釋藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及產(chǎn)生至少一個(gè)定時(shí)脈沖的控釋劑型，該劑型可以在給藥后固定的時(shí)間快速和完全地釋放藥物。
多數(shù)口服藥物以常規(guī)的立即釋放或快速釋放的形式提供。因此，如果藥物快速釋放和吸收，則活性物質(zhì)在血液或其他身體隔室中的濃度時(shí)間特征取決于分子從體內(nèi)排除的動(dòng)力學(xué)，以及分子在不同隔室和組織中的分布和分布的動(dòng)力學(xué)。
這就限制了藥物在體內(nèi)各部位停留的時(shí)間，因而限制了藥物的作用時(shí)間。因此，為了增加藥物的駐留時(shí)間，使用延續(xù)釋放劑型，以減少給藥頻率。過去，對于大多數(shù)藥物經(jīng)常要考慮的是最佳血漿水平，因此最佳的制劑是血漿濃度特征能夠盡可能接近恒定、并可以減少給藥頻率的制劑。
然而，這種血漿水平恒定的釋放模式不總是最佳的。
生理學(xué)過程實(shí)際上在大多數(shù)時(shí)間不是隨時(shí)間恒定不變的，并且?guī)缀跛械纳眢w功能以及某些疾病的癥狀均顯示二十四小時(shí)節(jié)奏變化。
例如，心肌梗塞和局部缺血以及心絞痛經(jīng)常是在早晨6-12點(diǎn)發(fā)作，尤其是在醒來后的4小時(shí)內(nèi)發(fā)生。因此，對這些疾病的治療優(yōu)選是確保藥物在這一時(shí)間段的血液水平較高。例如，在晚上2100給藥可以使其在給藥后約7-10小時(shí)增加釋放速率。
其他顯示24小時(shí)生理節(jié)奏的疾病和癥狀的實(shí)例是炎性疾病、夜間氣喘、偏頭痛、潰瘍包括穿孔性潰瘍、頑固性疼痛和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。
因此，產(chǎn)生定時(shí)脈沖的控釋劑型特別適用于上述疾病及其癥狀的治療。換句話說，它們可用于相應(yīng)的按時(shí)治療。
還已知藥物以脈沖的方式、而非穩(wěn)恒緩慢釋放的方式釋放可以減少可飽和的首過效應(yīng)的損失，例如左旋多巴(levadopa)或丙氧芬。此外，某些受體因延續(xù)的刺激而滅活，但是脈沖或開關(guān)式的釋放可以克服該影響。
定時(shí)釋放的另一優(yōu)點(diǎn)是使藥物靶向釋放到胃腸道的指定部位，特別是結(jié)腸。這取決于藥物劑型通過小腸的近似恒定的運(yùn)送時(shí)間。藥物在結(jié)腸中快速釋放的優(yōu)點(diǎn)是局部濃度高并改善吸收，因?yàn)樵S多藥物的吸收非常緩慢，并且在結(jié)腸中的吸收比在小腸中更不完全，而且吸收、而不是從劑型中釋放可能成為限制速率的步驟。
因此很顯然，如上所述，產(chǎn)生定時(shí)脈沖的制劑適用于例如獲得產(chǎn)治療目的相容并且最佳的非恒定血漿濃度特征，或者適用于補(bǔ)償速度的差別和在胃腸道不同部分吸收的程度，由此在整個(gè)給藥期間使血液水平的波動(dòng)最小。
產(chǎn)生至少一個(gè)定時(shí)脈沖的控釋劑型還適于作為。例如，初始活性物質(zhì)的作用，可以因?yàn)樵诤袃煞N活性物質(zhì)的劑型給藥后的固定時(shí)間釋放出第二種活性物質(zhì)，而被迅速地抑制或完成。
到目前為止，實(shí)現(xiàn)單一蓋侖制劑定時(shí)脈沖釋放的一種已知方法包括，用含有至少一種或多種含季銨基的甲基丙烯酸酯共聚物的聚合物包衣將含有活性物質(zhì)的芯包衣。這些聚合物被稱作甲基丙烯酸銨(ammonio methacrylate)共聚物。
由上面所述的這些包衣芯制備的劑型可以產(chǎn)生乙狀釋放特征、而不是真正的定時(shí)脈沖方式。換句話說，其所實(shí)現(xiàn)的釋放速度經(jīng)常是不夠快。該技術(shù)的另一缺點(diǎn)是大量藥物不能從包衣芯中釋放出來。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是定時(shí)脈沖釋放的藥物劑型，因此在固定的時(shí)間內(nèi)釋放速度為零或非常低，之后在該劑型中含有的所有藥物快速釋放。
實(shí)際上，本申請人意外地發(fā)現(xiàn)，在含有活性物質(zhì)的芯中加入少量表面活性劑、然后用至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物將芯包衣，產(chǎn)生了延遲的加速脈沖，并且藥物基本上更完全地釋放出來。
在全部說明書中，術(shù)語″顆?！灏ㄋ猩w侖制劑，如已知的小丸、珠、粒劑或球。
芯可以是片或顆粒，并且劑型可以是整體的，即單一片，或是多顆粒的，即幾個(gè)片或是許多顆粒。多種顆粒可以在一個(gè)膠囊中。或者許多顆?？梢詨褐瞥稍诤黧w中崩解以釋放顆粒的片劑。。
為了簡單化，在整個(gè)說明書中，所得到的顆?；蚱瑒┍环Q作″延遲釋放顆粒″或″延遲釋放片劑″或者更通常稱作″延遲釋放包衣芯″。
因此本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供延遲釋放包衣芯，其在芯中含有活性物質(zhì)并含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物，其特征在于該芯含有至少一種表面活性劑。
本發(fā)明還提供了整體的或多顆粒的藥物劑型，其中含有該延遲釋放包衣芯，以產(chǎn)生一種獨(dú)特的定時(shí)脈沖。
本發(fā)明還提供了該延遲釋放包衣芯和含有這些包衣芯的藥物劑型的制備方法。
甲基丙烯酸銨可以是兩種類型的，即A和B型。例如由RhmPharma分別以商品名EudragitRS和EudragitRL出售的。A型，如EudragitRS相對來說是水不滲透性的并且是小分子，而EudragitRL則相對來說是滲透性的。
按照本發(fā)明，藥物制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的其他聚合物和藥物輔劑也可摻入包衣中。聚合物可以包括纖維素衍生物例如乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(ou hypromellose)，而其他輔劑是增塑劑如二乙?；瘑嗡岣视王セ驒幟仕崛阴ヒ约胺勒持鴦┤缁?br> 按照本發(fā)明，其他表面活性劑是陽離子的或兩性的和/或兩性離子的。
事實(shí)上，另外的表面活性劑擴(kuò)散到聚合物包衣中，并在確定的水平上引起膜性質(zhì)的意外改變。
該陽離子表面活性劑的實(shí)例是丙酸三甲基-二肉豆蔻酰-銨、溴化二甲基-二十八基-銨、溴化三甲基-鯨蠟基-銨(CTAB)、溴化二甲基-二月桂基-銨(DDAB(12))、氯芐烷銨、氯化十六烷基吡啶鎓或溴化十六烷基三甲銨。
上述陽離子表面活性劑的其他鹽可以同樣地使用。
優(yōu)選的陽離子表面活性劑的實(shí)例是氯芐烷銨和氯化十六烷基吡啶鎓。
兩性離子表面活性劑的實(shí)例是N-烷基甜菜堿、C-烷基甜菜堿、N-烷基酰胺甜菜堿例如椰油酰胺基丙基甜菜堿；N-烷基甘氨酸和磷脂酰膽堿或卵磷脂。
本發(fā)明還擴(kuò)大到使用陽離子和/或兩性離子表面活性劑，特別是前面提及的表面活性劑的混合物。
合適的活性物質(zhì)可以選自例如激素、多糖、多肽、甾族化合物、安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、精神興奮藥、鎮(zhèn)定藥、抗驚厥藥、肌肉弛緩藥、抗帕金森藥、止痛藥、抗炎藥、肌肉收縮藥、擬交感神經(jīng)藥、能夠引起生理學(xué)反應(yīng)的多肽和蛋白質(zhì)、利尿劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗雄激素劑、抗腫瘤劑、降血糖藥、抗腸炎劑和診斷試劑。
適用于本發(fā)明的活性物質(zhì)的實(shí)例包括地爾硫卓、茶堿、非洛地平、異搏定、可樂定、醋丁洛爾、阿普洛爾、倍他洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡托普利、依那普利、福辛普利、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、嗎多明(molsidamine)、消炎痛、舒林酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、雙氯芬酸、噻洛芬酸、萘普生、咪唑斯汀、特布他林、沙丁胺醇、倍他米松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisone)、地塞米松、潑尼松龍、舒馬曲坦、那拉曲坦、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奧美拉唑(omeprozole)、嗎啡、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、甲滅酸、阿夫唑嗪、哌唑嗪、坦洛新、左旋多巴和甲基多巴，其鹽和藥物活性酯。
在有益的具體實(shí)施方案中，可以配制成不依賴于pH的定時(shí)脈沖釋放的劑型。對于堿性藥物，實(shí)現(xiàn)該釋放的優(yōu)選方式是，按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，向劑型中加入可藥用有機(jī)酸。這樣的劑型是優(yōu)選的。
這些可藥用有機(jī)酸可以選自例如馬來酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸或琥珀酸及其鹽(如果存在的話)，可以是外消旋體或異構(gòu)體(如果存在的話)。按照本發(fā)明，酸特別優(yōu)選的是酒石酸、富馬酸、檸檬酸和琥珀酸及其酸性鹽。
可用于本發(fā)明的陽離子或兩性離子表面活性劑的量可以有所不同，但是優(yōu)選為相對于包衣中甲基丙烯酸銨共聚物的量的10-50％。
本發(fā)明的劑型包括膠囊、片劑、多包衣片、顆粒。
下面描述了各種制劑，這些制劑不是限制本發(fā)明的范圍，而是說明本發(fā)明的第一個(gè)目的，即產(chǎn)生一種獨(dú)特的定時(shí)脈沖的藥物劑型(1)含有藥物的延遲釋放顆粒這些是直徑為例如0.2-2mm的顆粒，除了藥物之外，其在芯中含有至少一種陽離子表面活性劑并含有聚合物包衣，所述聚合物包衣含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物。
該顆粒可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的任何一種方法制備在高速中制粒，然后通過成球化(spheronisation)擠出，逐漸用含有藥物等的混合物將糖球包衣。該糖球可以由任何常用的藥物物質(zhì)、蔗糖、蔗糖和淀粉、甘露糖醇、微晶纖維素組成。
該顆粒用含有一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物的包衣進(jìn)行包衣，以使其延遲釋放。此外，包衣可以含有一種或多種其他水和藥物分子不能通過的聚合物，例如乙基纖維素、醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯。包衣還可以含有一種或多種水可滲透的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素。
對該混合物的組成和包衣的用量進(jìn)行調(diào)節(jié)以使膜逐漸水合，并獲得延遲釋放特性。
芯可以含有其他必須的物質(zhì)，特別是有機(jī)酸以保持顆粒內(nèi)部的pH恒定。在本發(fā)明有益的具體實(shí)施方案中，芯與外面的包衣被一個(gè)水溶性聚合物層隔離，所述水溶性聚合物是例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
顆?？梢蕴畛涞姜?dú)特的劑型、如明膠膠囊中。
(2)延遲釋放片劑，其在芯中含有藥物和至少一種陽離子表面活性劑，以及聚合物包衣，所述聚合物包衣含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物。
這些制劑是按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法制備的。
除了藥物和陽離子表面活性劑之外，它們可以含有惰性藥物賦形劑，包括一種或多種稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、淀粉；并且可以含有其他賦形劑。
這些制劑可以包括一種或多種粘合劑例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚維酮，潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸甘油酯和二十二烷酸甘油酯，崩解劑例如聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素，助流劑例如滑石和膠態(tài)二氧化硅。特別是可以加入可藥用酸以確保堿性活性物質(zhì)不依賴于外部介質(zhì)的pH而釋放。
通過壓制簡單混合物或顆粒、然后用聚合物溶液包衣，可以制備片劑。
微片也包括在本發(fā)明中，它們是直徑為3mm或小于3mm的片。它們可用于制備定時(shí)脈沖釋放的劑型。這些微片可使用上述同樣的成分制備。
與上述多顆粒系統(tǒng)相似，該延遲釋放片劑可以用聚合物包衣層包衣。但是對于微片制劑，不同的是，需要對包衣進(jìn)行一些改變，因?yàn)閯┬偷谋砻娣e不同。
在片劑上通常需要施加比顆粒厚的包衣，因此在包衣組成中可能需要更高比率的水滲透性的聚合物。芯與外面的包衣還可以被一個(gè)水溶性聚合物層隔離，所述水溶性聚合物是例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
該延遲釋放片劑或微片可以單獨(dú)使用。也可以將微片裝入膜如硬明膠膠囊中。
此外，本發(fā)明的另一目的包括所有含結(jié)合在一起的本發(fā)明延遲釋放包衣芯的劑型，以產(chǎn)生″分步(stepped)″釋放特性，或者與其他蓋侖制劑結(jié)合的劑型。其他的蓋侖制劑可以是例如即時(shí)釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)。
如上所述，這些其他的劑型還可用于例如按時(shí)治療，以克服首過效應(yīng)，或者改善胃腸道指定部位的吸收。
其他蓋侖制劑可以含有同樣的延遲釋放形式的活性物質(zhì)或者不同的活性物質(zhì)。實(shí)際上，當(dāng)含有兩種不同的活性物質(zhì)時(shí)，可以配制劑型以例如獲得對上述治療的補(bǔ)充。
尤其是，本發(fā)明的目的涉及定時(shí)雙重釋放的藥物組合物，從而使第一個(gè)釋放脈沖立即發(fā)生、而第二個(gè)釋放脈沖延遲到固定的時(shí)間發(fā)生。
通過將本發(fā)明制劑與其他蓋侖制劑結(jié)合可以得到具有不同類型特性的實(shí)例，如

圖1所示。
下面的制劑說明了本發(fā)明的其他目的，即含結(jié)合在一起的本發(fā)明延遲釋放包衣芯的劑型，以產(chǎn)生″分步(stepped)″釋放特性，或者與其他蓋侖制劑結(jié)合的劑型(1)含有本發(fā)明延遲釋放顆粒或微片和即時(shí)釋放和/或持續(xù)釋放制劑的膠囊在所需大小的硬明膠膠囊中，將所需量的本發(fā)明延遲釋放顆粒或微片與下列一種或兩種制劑結(jié)合(i)即時(shí)釋放(未包衣的)顆?；蛭⑵蚣磿r(shí)釋放粒劑或粉末，(ii)持續(xù)釋放顆?；蛭⑵?包衣的緩釋制劑)。
也可以將具有不同延遲釋放特性的顆?；蛭⑵Y(jié)合以獲得″分步″釋放特性。
(2)含有包埋在快速崩解基質(zhì)中的本發(fā)明延遲釋放顆粒的片劑。
基質(zhì)還可以含有藥物物質(zhì)。除了延遲釋放顆粒之外，可以包括持續(xù)(緩慢)釋放的顆粒。
或者，該片劑可以由延遲釋放顆粒與含有活性物質(zhì)(包埋在不含藥物的基質(zhì)中)的即時(shí)釋放的未包衣顆粒的混合物組成。
或者，還可以用含有藥物和其他賦形劑的包衣層將延遲釋放顆粒進(jìn)一步包衣，以使藥物從包埋在不含藥物的基質(zhì)中的包衣層中即時(shí)釋放。
或者，延遲釋放片劑可以由含延遲釋放顆粒(其中含有包埋在不含藥物的基質(zhì)中的藥物)的一層或多層和含有在即時(shí)釋放基質(zhì)中的藥物的一層或多層組成。
優(yōu)選配制顆粒周圍的基質(zhì)，使其壓制成片時(shí)不影響小丸周圍膜的整體性。一旦與液體接觸，片劑即崩解，藥物快速從基質(zhì)、或者即時(shí)釋放小丸、或者即時(shí)釋放顆粒包衣、或者即時(shí)釋放層中釋放出來，然后在固定的時(shí)間間隔后，從延遲釋放顆粒中釋放出藥物。
對于堿性藥物，可以用可藥用有機(jī)酸配制該顆粒，以使藥物在中性pH條件下釋放的過程中保持顆粒的微-pH環(huán)境。
基質(zhì)可以由惰性藥用物質(zhì)、如藥物制劑領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的那些組成。這些基質(zhì)尤其可以包括一種或多種稀釋劑如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、淀粉和一種多火種崩解劑例如聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素。其他賦形劑還可以包括潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸甘油酯和二十二烷酸甘油酯，粘合劑例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚維酮，助流劑例如滑石和膠態(tài)二氧化硅。
(3)含有一種或多種即時(shí)釋放片劑和一種或多種延遲釋放片劑的膠囊。
如上所述制備延遲釋放片劑。可以以完全相同的方式制備即時(shí)釋放片劑，不同的是它們不包衣，不需要陽離子表面活性劑，并且通常不需要加入酸。在該制劑中可以包括一種或多種持續(xù)(緩慢)釋放的片劑代替即時(shí)釋放制劑或者與即時(shí)釋放制劑同時(shí)存在。
(4)多包衣片如上所述制備延遲釋放片劑，并用即時(shí)釋放的可溶性或可崩解性包衣進(jìn)行包衣。
附圖列表圖1示出了體外釋放特性的實(shí)例，其中完整的曲線表示延遲釋放特性(TR)，破折號(hào)曲線表示即時(shí)釋放與延遲釋放結(jié)合的特性(IR+TR)，點(diǎn)線表示即時(shí)釋放和持續(xù)釋放特性與延遲釋放特性的結(jié)合(IR+SR+TR)。
圖2示出了含實(shí)施例1鹽酸阿夫唑嗪的包衣丸的體外溶解特性。
圖3示出了含比較實(shí)施例1鹽酸阿夫唑嗪的包衣丸的體外溶解特性。
圖4示出了含實(shí)施例2鹽酸阿夫唑嗪的包衣丸的體外溶解特性。
圖5示出了含實(shí)施例3鹽酸阿夫唑嗪的包衣丸的體外溶解特性。
圖6示出了含比較實(shí)施例3鹽酸阿夫唑嗪的包衣丸的體外溶解特性。
下列實(shí)施例用于說明、而非限制本發(fā)明實(shí)施例1含有鹽酸阿夫唑嗪和氯化十六烷基吡啶鎓的膠囊-在長時(shí)間間隔后緩慢釋放通過在GPCG3流化床包衣器-干燥器上，用下述條件的懸浮液包衣，使鹽酸阿夫唑嗪載于3325g 16/18目極品(non-pareil)珠上。
1Mowiol 5-88由Chimidis Hoechst出售然后在GPCG1流化床包衣器-干燥器上，用下述組成的懸浮液將1100g這些阿夫唑嗪包衣的珠包衣
2Pharmacoat 603由Shin-Etsu出售最后用下列組成的聚合物溶液將1000g上述珠包衣
3EudragitRS100由Rohm Pharma出售4EudragitRL100由Rohm Pharma出售5Eastman 9-45由Eastman出售采用歐洲藥典所述方法，用螺旋槳裝置，以100rpm的轉(zhuǎn)速，測量珠的溶解作用。溶解基質(zhì)是500mL 0.01M鹽酸，37℃±0.5℃。使用自外光譜，在330nm測量阿夫唑嗪的溶解量。所得到的溶解曲線示于圖2中。
比較實(shí)施例1含有鹽酸阿夫唑嗪(不含氯化十六烷基吡啶鎓)的膠囊使用下述組成的懸浮液將按照實(shí)施例1所述制備的1100g阿夫唑嗪包衣的珠包衣
1Pharmacoat 603由Shin-Etsu出售最后用實(shí)施例1所述的聚合物溶液將1000g上述珠包衣。
測定小丸的溶解特性。溶解方法如實(shí)施例1所述。所得溶解曲線示于圖3中。
實(shí)施例2包衣小丸含有鹽酸阿夫唑嗪、酒石酸和氯化十六烷基吡啶鎓以及陽離子表面活性劑的延遲釋放小丸。用組成如下的懸浮液將1000g 16/18目極品珠包衣
1Pharmacoat 603由Shin-Etsu出售然后在GPCG1流化床包衣器-干燥器中，用下述溶液包衣，使鹽酸阿夫唑嗪載于小丸上
2Kollidon由BASF出售最后用下列組成的聚合物溶液將1000g上述小丸包衣
3EudragitRS100由Rohm Pharma出售4EudragitRL100由Rohm Pharma出售采用實(shí)施例1所述方法，在0.01M鹽酸中測量小丸的溶解作用。所得到的溶解曲線示于圖4中。
實(shí)施例3包衣小丸含有鹽酸阿夫唑嗪、琥珀酸和椰油酰胺基丙基甜菜堿兩性離子表面活性劑的延遲釋放小丸。用組成如下的懸浮液將1000g 16/18目極品珠包衣
1Pharmacoat 603由Shin-Etsu出售2Amonyl380LC由Seppic出售然后如實(shí)施例2所述使鹽酸阿夫唑嗪載于小丸上最后用下列組成的聚合物溶液將1000g上述小丸包衣
3EudragitRS100由Rohm Pharma出售4EudragitRL100由Rohm Pharma出售在通風(fēng)爐中干燥后，采用實(shí)施例1所述方法，在30℃，于0.01M鹽酸中測量小丸的溶解作用24小時(shí)。所得到的溶解曲線示于圖5中。
比較實(shí)施例3不含表面活性劑的包衣小丸用組成如下的懸浮液將1000g 16/18目極品珠包衣
1Pharmacoat 603由Shin-Etsu出售然后按照實(shí)施例1將鹽酸阿夫唑嗪在于珠上，最后采用與實(shí)施例3所述相同的方法和組成，用聚合物將其包衣。如實(shí)施例1所述測量小丸的溶解特性。結(jié)果示于圖6中。
權(quán)利要求
1.延遲釋放包衣芯，其在芯中含有活性物質(zhì)并含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物，其特征在于該芯含有至少一種表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的延遲釋放包衣芯，其特征在于表面活性劑是陽離子或兩性離子型。
3.權(quán)利要求1或2的延遲釋放包衣芯，其特征在于甲基丙烯酸銨共聚物是A型或B型。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于陽離子表面活性劑選自丙酸三甲基-二肉豆蔻酰-銨、溴化二甲基-二十八基-銨、溴化三甲基-鯨蠟基-銨、溴化二甲基-二月桂基-銨、氯芐烷銨、氯化十六烷基吡啶鎓和溴化十六烷基三甲銨。
5.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于兩性離子表面活性劑選自N-烷基甜菜堿、C-烷基甜菜堿、N-烷基酰胺甜菜堿、N-烷基甘氨酸、磷脂酰膽堿或卵磷脂。
6.權(quán)利要求5的延遲釋放包衣芯，其特征在于兩性離子表面活性劑是椰油酰胺基丙基甜菜堿。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于活性物質(zhì)選自地爾硫卓、茶堿、非洛地平、異搏定、可樂定、醋丁洛爾、阿普洛爾、倍他洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡托普利、依那普利、福辛普利、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、嗎多明、消炎痛、舒林酸、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、雙氯芬酸、噻洛芬酸、萘普生、咪唑斯汀、特布他林、沙丁胺醇、倍他米松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松、潑尼松龍、舒馬曲坦、那拉曲坦、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、嗎啡、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、甲滅酸、阿夫唑嗪、哌唑嗪、坦洛新、左旋多巴和甲基多巴，其鹽和藥物活性酯。
8.權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于它是直徑為0.3-3mm的顆粒、小丸、珠、粒劑或球。
9.權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于它是片劑。
10.權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于它是微片。
11.權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯，其特征在于芯與聚合物包衣被水溶性聚合物層隔離。
12.權(quán)利要求11的延遲釋放包衣芯，其特征在于所述水溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.含有至少一種權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的延遲釋放包衣芯的藥物劑型。
14.權(quán)利要求13的藥物劑型，其特征在于為片劑、多層片劑、多包衣片劑或膠囊。
15.權(quán)利要求13或14的藥物劑型，其特征在于將不同延遲釋放時(shí)間的包衣芯結(jié)合在一起，以產(chǎn)生“分步”釋放特性。
16.權(quán)利要求13或14的藥物劑型，其特征在于將一種或多種所述釋放包衣芯與其他即時(shí)釋放或持續(xù)釋放的一種或多種蓋侖制劑結(jié)合。
17.權(quán)利要求16的藥物劑型，其特征在于其他一種或多種蓋侖制劑含有與一種或多種釋放包衣芯中不同的活性物質(zhì)。
18.權(quán)利要求16的藥物劑型，其特征在于第一個(gè)釋放脈沖立即發(fā)生，而第二個(gè)釋放脈沖延遲到固定的時(shí)間發(fā)生。
19.權(quán)利要求16的膠囊，其特征在于含有權(quán)利要求8或10的延遲釋放包衣芯以及選自下列的即時(shí)和/或持續(xù)釋放制劑(i)即時(shí)釋放顆?；蛭⑵蚣磿r(shí)釋放粒劑或粉末，(ii)控釋顆?；蛭⑵?。
20.權(quán)利要求16的片劑，其特征在于含有包埋在快速崩解基質(zhì)中的權(quán)利要求8的延遲釋放包衣芯，并且其中(i)基質(zhì)中不含活性物質(zhì)，(ii)基質(zhì)中也含活性物質(zhì)，(iii)持續(xù)釋放顆粒與延遲釋放顆粒混合，(iv)即時(shí)釋放顆粒與延遲釋放包衣顆粒混合，(v)延遲釋放顆粒進(jìn)一步用含有活性物質(zhì)的層包衣，以使其即時(shí)釋放，(vi)該片劑由含有在快速崩解基質(zhì)中的延遲釋放顆粒的一層或多層和含有在即時(shí)釋放基質(zhì)中的活性物質(zhì)的一層或多層組成。
21.權(quán)利要求16的膠囊，其特征在于含有一種或多種即時(shí)釋放片劑和一種或多種權(quán)利要求9的延遲釋放片劑。
22.權(quán)利要求16的多包衣片劑，其特征在于該片劑用即時(shí)釋放的可溶性或可崩解性包衣進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及延遲釋放包衣芯,其在芯中含有活性物質(zhì)并含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物,其特征在于該芯含有至少一種表面活性劑;本發(fā)明還涉及整體的或多顆粒的藥物劑型,其中含有該延遲釋放包衣芯,以及這些藥物劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1358088SQ00809565
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月28日
發(fā)明者F·安德烈, G·劉易斯, J·米龍內(nèi)奧, A·里巴爾迪雷 申請人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司