專利名稱：不溶于胃液的微粒、其制備方法和藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及除奧美拉唑之外的胃質(zhì)子泵抑制劑的藥物制劑。這種制劑是整個過程中具有改善的穩(wěn)定性的不溶于胃液的微粒形式。
本發(fā)明另外還涉及制備所述微粒的方法和含有它們的藥物制劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑是除奧美拉唑之外的苯并咪唑或噻奧咪唑(thienoimidazole)衍生物及其可藥用鹽。
本發(fā)明范圍之內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑特別包括蘭索拉唑、泮托帕唑、派帕唑(perprazole)、帕里帕唑(pariprazole)、雷米諾帕唑(leminoprazole)、噻莫拉唑和它們的藥物上可接受的鹽。
質(zhì)子泵抑制劑已知用于涉及到胃酸過量分泌，例如食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的治療和預(yù)防。
這些化合物也可用于抗艾滋病治療之后的病人以及患有胃食管反流和促胃泌素瘤病人。
最后，這些化合物在牛皮癬和螺桿菌屬(Helicobacter)引起的感染的治療中有用。
本發(fā)明的苯并咪唑衍生物是能夠在酸性或中性介質(zhì)中分解的化合物，其結(jié)果是含有它們的制劑必須是-腸溶的，以便活性成分到達小腸，和-較小程度上耐熱、耐濕、抗有機溶劑和防光。
本發(fā)明涉及含有至少兩種疏水性物質(zhì)的質(zhì)子泵抑制劑的一種不溶于胃液的新型制劑，它的作用是改善制劑貯藏的穩(wěn)定性。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有含有苯并咪唑衍生物和疏水性物質(zhì)的制劑，但是這種制劑不能特別用于增加制劑的穩(wěn)定性。此外，這些制劑含有堿性化合物和/或離子表面活性劑。
WO96/01624公開了由含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微粒制備的片劑。本發(fā)明公開的目的是制備微粒，它可以壓片，而無需改變它們腸溶層的性質(zhì)。為了達到希望的機械性能，腸溶層必需含有增塑劑，例如聚山梨醇酯、PEGs和鯨蠟醇。腸溶層例如是，由74-80％的甲基丙烯酸共聚物、16-23％的枸櫞酸三乙酯和1-3％的甘油單酯/甘油二酯混合物。WO96/01624公開了用于改善顆粒可壓片性的特定的增塑劑在腸溶層中的使用。此外，公開的組合物含有離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或堿性鹽，例如磷酸鈣。
WO97/12581公開了不含有任何堿化化合物的穩(wěn)定的奧美拉唑顆粒。常規(guī)地，腸溶層包括增塑劑，例如枸椽酸三乙酯。這種顆粒可含有顯示疏水性的潤滑劑。此外，具有堿性性質(zhì)的離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，或聚乙烯聚吡咯烷酮，與活性成分結(jié)合。
WO98/19668公開了奧美拉唑顆粒，它的穩(wěn)定性通過在腸溶衣和活性成分之間插入屏障層而被改善。屏障層用于保護活性成分，使之免于周圍環(huán)境的水分和具有酸性性質(zhì)的腸溶聚合物的破壞。該文獻沒有建議在屏障層采用疏水性物質(zhì)，但是它可含有質(zhì)量比為0.4％的Simethicone(二甲基硅油)，以活性成分重量計。在腸溶衣中采用Myvacet作為增塑劑。這種顆粒由可包括鎂、鈣或鋁氫氧化物或氧化物、磷酸三鈉或三硅酸鎂的堿性核組成。
涉及到希望增強穩(wěn)定性的質(zhì)子泵抑制劑固體口服制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻公開了含有疏水性物質(zhì)的制劑，但是這些文獻并未教導這些疏水性物質(zhì)用于增強貯存的穩(wěn)定性。相反地，在這些文獻中，疏水性物質(zhì)習慣上用作腸溶層的增塑劑(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，潤滑劑(WO97/12581)或粘合劑(WO98/19668)。此外，它們公開的組合物包括堿性化合物或離子表面活性劑。
為了提高不溶于胃液、含有質(zhì)子泵抑制劑的制劑的貯存穩(wěn)定性的持續(xù)時間，在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提出了一項向這種制劑中引入堿性物質(zhì)和疏水性物質(zhì)的提議。
WO98/52564公開了苯并咪唑顆粒，包含由活性成分與堿性物質(zhì)相結(jié)合的層，由疏水性物質(zhì)組成的屏障層，和腸溶層包衣的惰性核。疏水性物質(zhì)是聚烷基硅氧烷、礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸或鯨蠟醇。堿性物質(zhì)是，例如，氨水、氫氧化銨或碳酸銨。
WO98/52564通過在活性成分和腸溶衣之間插入疏水膜以及通過采用堿性物質(zhì)與活性成分結(jié)合，來改善苯并咪唑顆粒穩(wěn)定性。
現(xiàn)有技術(shù)中也有兩篇文獻，它們涉及不溶于胃液、非微粒形式并含有疏水性物質(zhì)的質(zhì)子泵抑制劑制劑。
WO96/31213涉及適于獸醫(yī)用途或適用于吞咽困難的病人的質(zhì)子泵抑制劑的糊狀口服制劑。這種制劑長期貯存穩(wěn)定。它包括疏水油狀液體載體和疏水性增稠劑。油狀載體是，例如，Miglyol 810。增稠劑是鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、液體石蠟或氫化蓖麻油。這種制劑也包括堿化劑，例如山梨酸鉀或三乙醇胺。本文獻特別教授了半固體制劑。
EP769938公開了含有對水分、氧化和胃液不穩(wěn)定的活性成分的延長釋藥軟膠囊。
常規(guī)的軟膠囊主要由許多水合明膠物和證明與活性成分不相容的各種助劑組成。EP769938通過將活性成分與明膠殼體隔開，確保含有水分-敏感的活性成分的軟膠囊的穩(wěn)定性。EP769938的軟膠囊如下組成—含有活性成分和70％硅氧烷的核，—以明膠、山梨醇和甘油組成的第一層包衣，—以硅氧烷膜包衣。
EP769938的教導局限于不溶于胃液的軟膠囊。
現(xiàn)有技術(shù)不存在由含有苯并咪唑衍生物的微粒制成的不溶于胃液的制劑，所述制劑貯存穩(wěn)定、不含有堿性物質(zhì)并且在活性層和腸溶層都含有疏水性物質(zhì)。
本發(fā)明的目的是提供由除奧美拉唑之外的胃質(zhì)子泵抑制劑微粒制備的不溶于胃液的制劑，這種制劑貯存上具有改善的長期穩(wěn)定性、另外還顯示希望的治療性能，換言之，一定程度的抗酸性介質(zhì)溶解性和在中性介質(zhì)中的迅速溶解性。
本發(fā)明涉及到除奧美拉唑之外的質(zhì)子泵抑制劑的一種不溶于胃液的新型制劑，它含有幾種選擇的疏水性物質(zhì)以便在獲得希望的溶解曲線的同時增強活性成分的穩(wěn)定性。
作為本發(fā)明主題的微粒最好是·不具有堿性化合物，即，其pH超過或等于7，例如氨基堿，例如銨或三乙醇胺；羧酸鹽，例如枸椽酸鈉或山梨酸鉀；鈉、鋁、鉀、鎂或鈣的碳酸鹽、磷酸鹽、氫氧化物或氧化物；三硅酸鎂；三(羥甲基)氨基甲烷；天然粘土，例如蒙脫石；甘油磷酸鈉；硼酸鈉；有機緩沖劑；或聚乙烯聚吡咯烷酮；·不具有離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鹽，和·不具有痕量的有機溶劑。
按照本發(fā)明的微粒含有除了奧美拉唑之外的質(zhì)子泵抑制劑，每個包括含活性成分的活性層和胃液防護外層。它們的特征在于活性層和胃液防護層各包含至少一種選擇的疏水性物質(zhì)，以增強微粒貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明的微粒不含有堿性化合物和離子表面活性劑。
選擇不與活性成分起化學反應(yīng)、在制備期間易于加工和與使用的賦形劑相容的疏水性物質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“疏水性物質(zhì)”理解成能夠增強微粒貯存穩(wěn)定性的任何物質(zhì)，特別是顯示小于15的HLB、或不吸濕的、或事實上不溶于水、或形成水蒸汽不能滲透的膜的任何物質(zhì)。
在活性層中，疏水性物質(zhì)以活性成分重量計優(yōu)選表示為5和40％之間。最好選自硅油。
在活性層中以活性成分重量計，包含5至15％的非離子表面活性劑也是可行的，非離子表面活性劑優(yōu)選聚山梨醇酯(Montanox 80或Montane 20-60)。
活性層有益地含有選自藥學上可接受的粘合劑的粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素，質(zhì)量比例優(yōu)選相當于活性成分重量的30至50％。
胃液防護外層有益地由在胃液中起保護作用的成膜劑、疏水性物質(zhì)和親水性增塑劑組成。
有益地，存在于胃液防護層中的疏水性物質(zhì)選自制藥工業(yè)常用的蠟、油和它們的混合物，優(yōu)選甘油酯，例如Gélucire，比例為成膜劑的干燥釉料的5至20％。
增塑劑選自藥學上可接受的增塑劑，例如PEGs、鯨蠟醇或枸櫞酸三乙酯。
增塑劑相當于成膜劑的干燥釉料重量的5至20％，有益地為10％。
不溶于胃液的成膜劑有益地是甲基丙烯酸的共聚物，例如Eudragit L30D，以微粒的質(zhì)量計干燥聚合物沉積物比例為15至60％。
為了加強胃液防護層的耐濕性，選擇性地采用選自藥學上可接受的潤滑劑的潤滑劑，有益地為滑石。
胃液防護層有益地由90至95％的成膜劑和等量的增塑劑和疏水性物質(zhì)組成。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，至少一層中間層被插入活性層和胃液防護層之間。中間層也可含有疏水性物質(zhì)，它優(yōu)選活性成分重量的5和40％之間。
中間層可包括稀釋物或結(jié)合疏水性增塑劑的包衣劑。
按照優(yōu)選的實施方案，按照本發(fā)明的微粒包括·活性成分層，含有活性成分、選自藥學上可接受的粘合劑的粘合劑、疏水物質(zhì)和非離子表面活性劑，·第一保護層，含有一種或多種藥學上可接受的疏水性稀釋物和選自藥學上可接受的粘合劑的粘合劑，·第二疏水性保護層，含有包衣劑和疏水性增塑劑，·胃液防護層，含有腸溶成膜劑、親水性增塑劑和疏水性物質(zhì)。
第一中間保護層有益地包括甘露糖醇(它是不吸濕的)，質(zhì)量比例相當于活性成分重量的100至300％，優(yōu)選200％。
該層也包括選自藥學上可接受的粘合劑的粘合劑，有益地為羥丙基甲基纖維素，比例相當于甘露糖醇重量的10至30％，優(yōu)選20％。
在這種保護層中可選擇性地包括選自藥學上可接受的潤滑劑的潤滑劑，這種情形下是以活性成分重量計比例小于100％的滑石(它是不吸濕的)。
第二保護層由選自藥學上可接受的成膜劑的水溶性包衣劑組成，有益地為羥丙基甲基纖維素，比例相當于涂敷第一保護層之后所得的微粒重量的1至10％，優(yōu)選為5％。
第二保護層中可有益地采用疏水性增塑劑，例如Myvacet，比例相當于采用的包衣劑的干燥釉料的10至30％。
第二保護層可包含選自藥學上可接受的潤滑劑的潤滑劑，例如滑石，比例相當于使用的包衣劑干燥釉料重量的10至50％，優(yōu)選為15％。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，活性層涂敷在例如由蔗糖和淀粉組成的中性核上，中性核的直徑在200和900微米之間。
按照本發(fā)明的微粒優(yōu)選具有0.3和3mm之間的粒度，更優(yōu)選在0.4和2mm之間。
按照優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的微粒含有—35至45％的中性物質(zhì)，—15至25％的甘露糖醇，—5至15％的活性成分，—8至15％的羥丙基甲基纖維素，—15至60％的甲基丙烯酸共聚物，—0.5至1.5％的硅油，—0.5至1.5％的非離子表面活性劑，—1至6％的增塑劑，—1至6％的甘油酯，—1至2％的滑石，百分比表示以重量計。
本發(fā)明的另一項主題是按照本發(fā)明的微粒制劑的制備方法。這種方法特征在于它是在未采用任何有機溶劑的含水介質(zhì)中進行。
本發(fā)明公開的微粒借助于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的適于制備和包衣微粒的任何設(shè)備和，以及特別借助于常規(guī)鍋、穿孔鍋或流化空氣床類型的設(shè)備，可制得本發(fā)明公開的微粒。
按照優(yōu)選的實施方案，按照本發(fā)明的微粒通過由以下物質(zhì)連續(xù)的噴霧，涂敷在中性核上制備，優(yōu)選在流化空氣床中進行·活性成分的水懸浮液和疏水性物質(zhì)的水懸浮液，·選擇性地稀釋物質(zhì)的水懸浮液，·選擇性地包衣劑的水懸浮液和疏水性增塑劑的水懸浮液，和·胃液防護劑，也被稱為腸溶成膜劑的水懸浮液。
按照非常有價值的實施方案，按照本發(fā)明的微粒在流化空氣床中通過以下物質(zhì)連續(xù)的噴霧，涂敷在中性核上·活性成分的水懸浮液和硅油的水懸浮液，·甘露糖醇的水懸浮液，·羥丙基甲基纖維素的水懸浮液，·胃液防護劑的水懸浮液。
每個噴霧階段之后最好進行篩選，并且在所述階段以低于沉淀在微粒組合物中的每個化合物熔點的溫度干燥。
按照這種方法所得的微粒有益地含有以重量計小于1.5％、優(yōu)選為0.5％的水。
本發(fā)明的最后一項主題是含有按照本發(fā)明能夠通過以上介紹的方法制備的微粒的藥物制劑；這些制劑最好是大約含有5至60mg的活性成分的硬明膠膠囊形式。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點根據(jù)以下的實施例會變得明顯。
實施例微粒在Ohlman型流化空氣床設(shè)備中制備，這些微粒具有下列成分
a)成分的應(yīng)用攪拌純凈水并相繼加入Pharmacoat 603(Seppic生產(chǎn))、Polysorbate80(Seppic生產(chǎn))、Dimethicone(Lamber et Rivière生產(chǎn))和活性成分。
在涂敷置于流化空氣床上的中性核期間，保持懸浮液攪拌。
隨后篩選包衣過的中性物質(zhì)并在大約50℃干燥四小時。
b)Pharmacoat/甘露糖醇預(yù)涂敷制備由4％重量的Pharmacoat 603、20％重量的Mannitol 25(甘露糖醇)(均由Roquette生產(chǎn))和76％的純凈水組成的預(yù)涂敷的懸浮液。
以預(yù)涂敷的懸浮液對以上得到的包衣和干燥過的中性物質(zhì)噴霧。
隨后篩選預(yù)涂敷過的中性物質(zhì)，接著在大約50℃干燥一至四小時。
c)Pharmacoat/Myvacet預(yù)涂敷這種預(yù)涂敷階段在與Pharmacoat/甘露糖醇預(yù)涂敷階段相同的條件下進行。
在階段a)、b)和c)的過程中，懸浮液噴霧期間顆粒的溫度維持在26和28℃之間。
d)Eudragit L30D/Gélucire包衣制備含有Eudragit L30D、枸櫞酸三乙酯和Gélucire 50/13的含水包衣懸浮液，加入的Gélucire(Gattefoss é制備)在50℃熔化。
隨后篩選包衣過的微粒并在大約45℃下干燥四小時，然后以滑石潤滑。
a)至d)階段的每個末期，在95℃下15分鐘之后，微粒的干燥損失在0.5至1％級。
所得的微粒具有下列性質(zhì)
按照歐洲藥典，以轉(zhuǎn)速為100回轉(zhuǎn)/分鐘的漿式裝置，在750ml的水中于37℃±0.5℃和pH＝1.2的條件下進行體外溶出試驗，2小時之后加入pH＝12.5的250mlNa3PO4水溶液，以獲得1 l的pH＝6.8的溶液。
權(quán)利要求
1.含有除奧美拉唑之外的胃質(zhì)子泵抑制劑的微粒，包括含有活性成分的活性層和胃液防護外層，其特征在于活性層和胃液防護層每層包含至少一種選擇的疏水性物質(zhì)，以便增強微粒貯存穩(wěn)定性，并且其特征還在于這種微粒不含堿性化合物和離子表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1的微粒，其特征在于存在于活性層中的疏水性物質(zhì)相當于活性成分重量的5至40％。
3.如權(quán)利要求1或2的微粒，其特征在于存在于活性層的疏水性物質(zhì)選自硅油。
4.如權(quán)利要求1至3之一的微粒，其特征在于活性層含有相當于活性成分重量的5至15％的非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯。
5.如權(quán)利要求1至4之一的微粒，其特征在于活性層包含粘合劑，例如羥丙基甲基纖維素。
6.如前面的權(quán)利要求之一的微粒，其特征在于胃液防護層由90至95％的成膜劑和等量的增塑劑和疏水性物質(zhì)組成。
7.如前面的權(quán)利要求之一的微粒，其特征在于胃液防護層中的疏水性物質(zhì)選自甘油酯。
8.如權(quán)利要求6或7之一的微粒，其特征在于增塑劑相當于成膜劑的干燥釉料重量的5至20％。
9.如權(quán)利要求6至8之一的微粒，其特征在于成膜劑含有相當于微粒質(zhì)量的15至60％的干燥聚合物沉積。
10.如權(quán)利要求6至9之一的微粒，其特征在于成膜劑是甲基丙烯酸的共聚物，例如Eudragit L30D。
11.如前面的權(quán)利要求之一的微粒，其特征在于至少一種中間層被插入活性層和胃液防護層之間。
12.如權(quán)利要求11的微粒，其特征在于每個微粒包括·活性成分層，含有活性成分、選自藥學上可接受的粘合劑的粘合劑、疏水性物質(zhì)和非離子表面活性劑，·第一保護層，含有一種或多種藥學上可接受的疏水性稀釋物和的粘合劑，·第二疏水性保護層，含有包衣劑和疏水性增塑劑，·胃液防護層，含有腸溶成膜劑、親水性增塑劑和疏水性物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求12的微粒，其特征在于第一保護層含有甘露糖醇作為稀釋物。
14.如權(quán)利要求12或13的微粒，其特征在于第二保護層是由水溶性包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素，和疏水性增塑劑，例如Myvacet，組成。
15.如前面的權(quán)利要求之一的微粒，其特征在于活性層被涂敷至中性核上，并且微粒的粒度在0.3和3mm之間。
16.如前面的權(quán)利要求之一的微粒，其特征在于它含有—35至45％的中性物質(zhì)，—15至25％的甘露糖醇，—5至15％的活性成分，—8至15％的羥丙基甲基纖維素，—15至60％的甲基丙烯酸共聚物，—0.5至1.5％的硅油，—0.5至1.5％的非離子表面活性劑，—1至6％的增塑劑，—1至6％的甘油酯，—1至2％的滑石，百分比表示以重量計。
17.如前面的權(quán)利要求之一的微粒的制備方法，其特征在于它在含水介質(zhì)中進行。
18.如權(quán)利要求17的方法，其特征在于涂敷在流化空氣床上進行。
19.含有如權(quán)利要求1至16之一，或者按照權(quán)利要求17或18的方法制備的微粒的藥物制劑，含有大約5至60mg的活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有除了奧美拉唑之外的胃質(zhì)子泵抑制劑的不溶于胃液的微粒,這種微粒每個包括含有活性成分的活性層以及提供在胃液中的不溶性的外層。本發(fā)明特征在于活性層和提供在胃液中的不溶性的層各含有選擇的增強微粒貯存穩(wěn)定性的疏水性物質(zhì),并且特征還在于這種微粒不含任何堿性化合物和任何離子表面活性劑。
文檔編號A61K47/32GK1351494SQ0080790
公開日2002年5月29日 申請日期2000年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者B·克利勒, P·蘇普勒, P·歐瑞 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室