使用人乳寡糖用于調(diào)節(jié)炎癥的營(yíng)養(yǎng)制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】使用人乳寡糖用于調(diào)節(jié)炎癥的營(yíng)養(yǎng)制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用 本申請(qǐng)要求2012年12月20日提交的第61/739, 923號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)和任何 權(quán)益，其整體內(nèi)容以它的整體通過(guò)引用并入。
[0002] 公開(kāi)領(lǐng)域 本公開(kāi)涉及用于調(diào)節(jié)或減少需要其的成人或老年個(gè)體中的炎癥的營(yíng)養(yǎng)組合物。更特別 地，在一些方面中，營(yíng)養(yǎng)組合物通過(guò)減少血小板嗜中性粒細(xì)胞復(fù)合物（PNC)形成減少炎癥 和炎性疾病的發(fā)病率。在一些方面中，營(yíng)養(yǎng)組合物包含中性人乳寡糖。
[0003] 公開(kāi)背景 炎性反應(yīng)是身體在感染物侵襲、抗原攻擊或物理、化學(xué)或創(chuàng)傷性損傷后試圖恢復(fù)和維 持動(dòng)態(tài)平衡。雖然炎性反應(yīng)一般視為對(duì)損傷所作出的有益健康的反應(yīng)，但如果免疫系統(tǒng)未 得到適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)則其可能會(huì)出現(xiàn)不良生理反應(yīng)。特別地，例如，未調(diào)節(jié)的氧化和相關(guān)炎癥是 成人和老年人，腫瘤患者中的組織損傷和臨床嚴(yán)重疾病的主要原因。
[0004] 包含HMOs的母乳與嬰兒呼吸、胃腸和免疫系統(tǒng)的發(fā)育增強(qiáng)及生長(zhǎng)和成熟平衡相 關(guān)，由此保護(hù)嬰兒免于感染和炎性疾病。除外源性抗氧化劑如維生素 A、C、E和硒外，母乳似 乎還含有內(nèi)源性抗氧化劑，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和觸酶，或其他非酶抗 氧化劑，如谷胱甘肽、乳鐵蛋白和多酚。此外，母乳包括HM〇s，其不僅充當(dāng)病原體受體類似 物，而且活化免疫因子。這些充當(dāng)抗氧化劑和免疫調(diào)節(jié)劑的母乳組分的功能不僅包括保護(hù) 母乳脂質(zhì)免于過(guò)氧化，而且可有助于調(diào)節(jié)針對(duì)感染或其他損傷的炎性反應(yīng)。
[0005] 目前沒(méi)有疫苗可用于炎性疾病的最小化。因此，安全和有效的預(yù)防性或治療性方 法的發(fā)展將是有益的，尤其是對(duì)于成人和老年人。因此，期望提供可產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)益處包括提高 的免疫系統(tǒng)支持和反應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)組合物且特別地成人營(yíng)養(yǎng)組合物配方產(chǎn)品。此外，如果營(yíng)養(yǎng) 組合物可調(diào)節(jié)炎癥并且增強(qiáng)對(duì)微生物感染，包括細(xì)菌和病毒感染以及其他炎性疾病的免疫 力將是有益的。
[0006] 公開(kāi)概沐 在一個(gè)方面中，本公開(kāi)涉及用于調(diào)節(jié)或減少需要其的成人或老年個(gè)體中的炎癥的營(yíng)養(yǎng) 組合物，所述營(yíng)養(yǎng)組合物包含濃度為約0.001 mg/mL至約25 mg/mL的中性人乳寡糖。特 別適用于營(yíng)養(yǎng)組合物的中性HMOs包含下列的至少一種：2'_巖藻糖基乳糖（2'FL)和乳 酰-N-新四糖（LNnT)，且特別地，2' FL和3-巖藻糖基乳糖（3FL)的組合，以及3FL和LNnT 的組合。
[0007] 附圖簡(jiǎn)沐 圖1.證實(shí)2' FL和FL混合物顯著減少PNC形成。15分鐘孵育是最佳的。
[0008] 公開(kāi)詳沐 術(shù)語(yǔ)"蒸煮包裝"和"蒸煮滅菌"在本文可交換地使用，并且除非另外規(guī)定，是指如下常 用操作：使用營(yíng)養(yǎng)液體填充容器，最通常地金屬罐或其他類似包裝，然后使液體填充的包裝 進(jìn)行必要的熱滅菌步驟以形成經(jīng)滅菌、蒸煮包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品。
[0009] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"無(wú)菌包裝"是指不依靠上述蒸煮包裝步驟 來(lái)制造包裝產(chǎn)品，其中營(yíng)養(yǎng)液和包裝在填充之前分別進(jìn)行滅菌，然后在滅菌或無(wú)菌處理?xiàng)l 件下組合以形成經(jīng)滅菌、無(wú)菌包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品。
[0010] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"脂肪"和"油"可互換用于指來(lái)源于植物或 動(dòng)物或由植物或動(dòng)物加工的脂質(zhì)物質(zhì)。這些術(shù)語(yǔ)也包括合成脂質(zhì)物質(zhì)，只要這些合成物質(zhì) 適于口服給予人類。
[0011] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"人乳寡糖"或"ΗΜ0" 一般是指存在于人母 乳中的許多復(fù)雜碳水化合物，其可呈酸性或中性形式，以及是指其前體。示例性非限制性中 性人乳寡糖包括3-巖藻糖基乳糖、2'-巖藻糖基乳糖和乳酰-N-新四糖（LNnT)。示例性人 乳寡糖前體包括乳糖、巖藻糖或其任意組合。"中性人乳寡糖"通常是指由單糖組成的在生 理學(xué)PH下不帶電的中性寡糖，即不包含唾液酸（N-乙?；?神經(jīng)氨酸或N-羥乙酰基-神 經(jīng)氨酸）的殘基或部分并且還缺乏葡萄糖胺（即，非乙?；咸烟前罚?。中性HMOs的濃 度范圍可為約0.001 mg/mL至約25 mg/mL。因此，2'-巖藻糖基乳糖的重量范圍的實(shí)例可 為約 0· 001 mg/mL 至約 25 mg/mL ;且 LNnT 可為約 0· 001 mg/mL 至約 25 mg/mL。
[0012] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"貯存穩(wěn)定"是指營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品，其經(jīng)包裝然后在 18-24°C下儲(chǔ)存至少3個(gè)月（包括約6個(gè)月至約24個(gè)月，并且也包括約12個(gè)月至約18個(gè) 月）后保持商業(yè)穩(wěn)定。
[0013] 如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)制劑"或"營(yíng)養(yǎng)組合物"可互換使用且除非另外規(guī)定， 是指合成配方產(chǎn)品，包括營(yíng)養(yǎng)液、營(yíng)養(yǎng)粉、營(yíng)養(yǎng)固體、營(yíng)養(yǎng)半固體、營(yíng)養(yǎng)半液體、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 和如本領(lǐng)域中已知的任何其他營(yíng)養(yǎng)食品。營(yíng)養(yǎng)粉可重構(gòu)形成營(yíng)養(yǎng)液，其均包含脂肪、蛋白質(zhì) 和碳水化合物的一種或多種，并且適合人口服食用。術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)制劑"或"營(yíng)養(yǎng)組合物"不 包括人母乳。
[0014] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)液"是指呈即飲型液體形式、濃縮形式 的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品，和通過(guò)在使用之前重構(gòu)本文所述的營(yíng)養(yǎng)粉所制得的營(yíng)養(yǎng)液。
[0015] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)粉"是指呈可流動(dòng)或可圉取形式的營(yíng) 養(yǎng)產(chǎn)品，其可在食用之前用水或另一水性液體重構(gòu)且包括噴霧干燥和干混/干摻的粉末。
[0016] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)半固體"是指性質(zhì)（如剛性）介于固 體與液體之間的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品。一些半固體實(shí)例包括布丁、明膠和面團(tuán)。
[0017] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)半液體"是指性質(zhì)（如流動(dòng)性質(zhì)）介 于液體與固體之間的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品。一些半液體實(shí)例包括奶昔（thick shakes)和液體凝膠。
[0018] 如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"成人"是指成人和兒童，其為約12歲和更大。
[0019] 如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"老年個(gè)體"是指年齡為至少45歲，包括年齡為至少50歲、 年齡為至少55歲、年齡為至少60歲、年齡為至少65歲、年齡為至少70歲、年齡為至少75 歲，并且包括年齡為至少80歲或更大的個(gè)體。術(shù)語(yǔ)"老年人"還包括年齡為約45歲至年齡 為約95歲的組，和年齡為約55歲至年齡為約80歲的組。
[0020] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，關(guān)于誘導(dǎo)產(chǎn)生來(lái)源于單核細(xì)胞的細(xì)胞因子的術(shù) 語(yǔ)"病毒不存在（absence of a virus)"或"不存在病毒（absent a virus)"是指?jìng)€(gè)體無(wú) 病毒或所具有的病毒量小于引起免疫反應(yīng)所需的量；即，該量小于身體天然免疫反應(yīng)增加 細(xì)胞因子及其他免疫因子產(chǎn)生所需的量。
[0021] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"炎性疾病"或"炎性疾病狀態(tài)"是指特征為 炎癥的任何疾病、病癥或疾病狀態(tài)。除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"感染介導(dǎo)性炎性 疾病"是指與微生物感染（包括病毒和細(xì)菌感染）相關(guān)或由其誘導(dǎo)的炎性疾病。
[0022] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"易患"和"處于風(fēng)險(xiǎn)中"意指對(duì)某種疾病狀 態(tài)或疾病具有極小抗性，包括具有該疾病狀態(tài)或疾病的遺傳傾向、具有其家族史和/或具 有其癥狀。
[0023] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)（modulating) "或"調(diào)節(jié) (modulation) "或"調(diào)節(jié)（modulate) "是指對(duì)所選特征的目標(biāo)動(dòng)作。
[0024] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"改善"意指消除、延遲或降低與疾病狀態(tài)有 關(guān)的癥狀的患病率或嚴(yán)重程度。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"有效量"意圖限制HMO的量，其實(shí)現(xiàn)降低患者遭受不良健康事件的風(fēng)險(xiǎn)的目 標(biāo)，同時(shí)避免不利副作用如通常與替代療法有關(guān)的那些。有效量可在一個(gè)或多個(gè)劑量中給 予。
[0026] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"治療（treating) "和"治療（treatment) "， 包括延遲疾病狀態(tài)的發(fā)作、降低疾病狀態(tài)的癥狀的嚴(yán)重程度，或消除疾病狀態(tài)的一些或所 有癥狀。
[0027] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"病毒生長(zhǎng)"或"細(xì)菌生長(zhǎng)"是指病毒或細(xì)菌 的產(chǎn)生、增殖或復(fù)制。
[0028] 如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"食品"是指包含脂肪、氨基氮和碳水化合物的一種或多種 并且以推薦的每日量提供患者一些或所有營(yíng)養(yǎng)支持的遞送介質(zhì)。頻繁地，食品包含維生素、 礦物質(zhì)、痕量礦物質(zhì)等以提供正餐替代品、醫(yī)療食品、補(bǔ)充劑平衡的營(yíng)養(yǎng)。食品可為任何典 型形式如飲料、粉末、棒、果汁、充氣飲料、瓶裝水。
[0029] 除非另外規(guī)定，如本文中所使用，所有百分?jǐn)?shù)、份數(shù)和比例均以總組合物的重量 計(jì)。除非另外規(guī)定，所有此類重量在其關(guān)于所列成分時(shí)是指基于活性物水平且因此不包括 可包括于市售物質(zhì)中的溶劑或副產(chǎn)物。
[0030] 如本文中所使用，數(shù)值范圍意圖包括該范圍內(nèi)的每一數(shù)目和數(shù)目的子集，無(wú)論是 否特定地公開(kāi)。此外，這些數(shù)值范圍應(yīng)視為對(duì)針對(duì)該范圍內(nèi)的任何數(shù)目或數(shù)目的子集的主 張?zhí)峁┲С?。例如?至10的公開(kāi)應(yīng)視為支持2至8、3至7、5至6、1至9、3. 6至4. 6、3. 5 至9. 9等范圍。
[0031] 除非另外規(guī)定或所提及的上下文相反地清楚暗示，所有對(duì)本公開(kāi)單數(shù)特征或限制 的提及均應(yīng)包括相應(yīng)復(fù)數(shù)特征或限制，反之亦然。
[0032] 除非另外規(guī)定或提及組合的上下文相反地清楚暗示，如本文中所使用，方法或過(guò) 程步驟的所有組合均可以任何順序進(jìn)行。
[0033] PNC(血小板嗜中性粒細(xì)胞復(fù)合物）形成的減少表示炎癥的減少?，F(xiàn)有文獻(xiàn)顯示酸 性寡糖的合并混合物減少PNC形成?，F(xiàn)有文獻(xiàn)還顯示中性寡糖的合并混合物并不減少PNC 形成，或減少CDl Ib表達(dá)。與現(xiàn)有結(jié)果相反，本文提供的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示單獨(dú)地或結(jié)合3-巖藻 糖基乳糖（3FL)的單個(gè)中性人乳寡糖2'-巖藻糖基乳糖（2'FL)和乳酰-N-新四糖（LNnT) 減少PNC形成。此外，單獨(dú)的3FL并不減少PNC形成。與現(xiàn)有結(jié)果進(jìn)一步相反并且與中性 寡糖的結(jié)果相反，本文提供的結(jié)果顯示酸性HMOs 3' -唾液酸乳糖（3' SL)和6' -唾液酸乳 糖（6' SL)并不減少PNC形成；并且酸性HMO前體唾液酸（SL)也不減少PNC形成。
[0034] 發(fā)現(xiàn)特定中性HMOs如2' -巖藻糖基乳糖和乳酰-N-新四糖，以及2' -和3-巖藻 糖基乳糖的組合對(duì)抑制通常在成人中的炎癥，并且特別地抑制病毒誘導(dǎo)的炎癥，包括呼吸 道合胞體病毒、人類副流感病毒和甲型流感高度有效，其通過(guò)減少?gòu)娜嗣庖呒?xì)胞產(chǎn)生一些 關(guān)鍵細(xì)胞因子而不增加病毒載量起作用，這可導(dǎo)致從感染的更快恢復(fù)。
[0035] PNC形成（血小板-嗜中性粒細(xì)胞復(fù)合物）增加，因此炎癥增加并且其