專利名稱：含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng) 用，具體是一種含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和作為藥物、細 胞載體及組織工程支架方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
聚合物自組裝納米粒是由帶有親水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的兩親性共聚 物在水中自發(fā)形成的具有疏水內(nèi)核、親水外殼結(jié)構(gòu)的納米粒，組裝過程類似于表面活性劑 膠束化，因此，也稱為聚合物自組裝膠束。但不同于表面活性劑膠束的是嵌段共聚物的兩個 嵌段的分子量較大(幾千 幾萬)，具有極低的臨界膠束濃度(CMC)，且核內(nèi)疏水嵌段相互 纏結(jié)并處于動力學(xué)凍結(jié)狀態(tài)，而水溶性的PEG伸向水中形成的親水保護層有較大的空間阻 力，避免粒子間的聚并，所以聚合物膠束在水中穩(wěn)定存在且稀釋時不會解體。兩親性聚合物自組裝膠束型納米粒自20世紀末開始被用于包裹疏水性藥物，為 解決疏水性藥物溶解性這一藥劑學(xué)難題提供了有效的手段，大大提高了這類藥物的生物利 用度，引起了廣泛的關(guān)注。尤其是以PEG為親水段的嵌段共聚物，作為難溶藥物納米載體， 具有防止蛋白質(zhì)吸附、逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和巨噬細胞吞噬的性能，可以攜帶藥物較長時間 在體內(nèi)循環(huán)，大大延長了藥物的半衰期，降低了毒副作用，提高了療效，呈現(xiàn)出很好的應(yīng)用 前景。因此，兩親性可降解聚合物具有多方面的應(yīng)用領(lǐng)域，發(fā)展前景較好。此外，由兩親性 聚合物或其納米粒形成的原位凝膠(in situ gel)也呈現(xiàn)特有的應(yīng)用性能。不同于傳統(tǒng)的 親水凝膠，原位凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交 聯(lián)的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，同 時，獨特的溶膠_凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織 親和力強、滯留時間長等優(yōu)點，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠給藥系統(tǒng) 已成為藥劑學(xué)和組織工程領(lǐng)域的一個研究熱點。原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對 外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶膠向 凝膠的轉(zhuǎn)化過程。相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強度或PH敏感等類型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制 備方法和應(yīng)用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性嵌段共聚物，即含 環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物，這類兩親性共聚物由含環(huán)醚側(cè)基的疏水性聚酯 嵌段和親水性聚乙二醇嵌段組成，可以包載疏水性藥物形成藥物納米制劑，其水分散液或 其與各種水狀液形成的組合物具有溫敏原位凝膠性質(zhì)，在溫度升高或降低的過程中，能夠 發(fā)生溶膠_凝膠相轉(zhuǎn)變，從而為藥物的注射定位給藥制劑和藥物的控制釋放提供適宜的給 藥系統(tǒng)和給藥方法，也可為酶固定、細胞培養(yǎng)、組織工程等提供凝膠基質(zhì)和有效手段，以及為食品、保健品等領(lǐng)域的各種水分散液或水狀液體系的凝膠化提供適宜的材料和技術(shù)。
本發(fā)明含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物中，所述的嵌段共聚物是由含 環(huán)醚側(cè)基的疏水性聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B組成的ABA型兩親性嵌段共聚物， 其中，聚酯嵌段是含有1，4，8-三氧雜螺[4. 6]-9-十一烷酮結(jié)構(gòu)單元的聚酯，平均相對分子 質(zhì)量為200至30000，聚乙二醇嵌段的平均相對分子質(zhì)量為200至30000 ；聚酯嵌段的質(zhì)量 百分含量為30%至80%，聚乙二醇嵌段的質(zhì)量百分含量為20%至70%。本發(fā)明中的聚酯嵌段A指1，4，8_三氧雜螺[4. 6]_9_十一烷酮(1，4， 8-Trioxaspiro[4. 6]-9-undecanone，簡稱T0SU0)與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯及其混合物 的無規(guī)共聚物，其中，TOSUO的結(jié)構(gòu)式如式I所示，在聚酯嵌段中的質(zhì)量百分含量為1 %至 100%。 本發(fā)明中的聚乙二醇嵌段指具有不同相對分子質(zhì)量的聚乙二醇、聚氧乙烯與聚氧 丙烯嵌段共聚物。本發(fā)明所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物的制備方法是以聚乙 二醇為起始劑，辛酸亞錫為催化劑，TOSUO與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物為 單體進行開環(huán)聚合；具體是將聚乙二醇加入反應(yīng)器，加熱使聚乙二醇熔融，抽真空除水后 自然冷卻；依次加入己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物、TOSUO和辛酸亞錫，每加入 一種反應(yīng)物后抽真空、充氮氣，最后真空密封，在磁力攪拌下于120°c 160°C下反應(yīng)3h 24h ；待反應(yīng)結(jié)束后，打開反應(yīng)器，加入二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己烷中沉 淀，放入冰箱中，冷凍，抽濾，真空干燥，得到含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物。本發(fā)明所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物可以在水中自組裝形 成納米粒，納米粒內(nèi)核疏水，外殼親水，可用于制備疏水性藥物納米粒及其凍干粉，納米粒 的凍干粉具有可再分散性，平均粒徑小于500nm ；所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性 嵌段共聚物納米粒的應(yīng)用，其特征是所述納米粒用于包載藥物、蛋白質(zhì)、多肽、多糖等藥物， 制備藥物納米制劑，用于藥物的緩控釋給藥、檢測和免疫制劑。本發(fā)明所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物具有溫度敏感性，能夠 形成溫度敏感型原位凝膠，即共聚物或其納米粒(或其凍干粉)與水狀液形成的組合物在 較低溫度下是可流動的液體，但升高到一定溫度時能原位形成凝膠。這種含環(huán)醚側(cè)基的可 生物降解兩親性嵌段共聚物或其納米粒與水狀液形成的溫敏原位凝膠體系中共聚物的質(zhì) 量百分含量為10% 50%;水的質(zhì)量百分含量為50% 90%;所述的水狀液是含水的液態(tài) 物質(zhì)，包括純水，各種有機、無機物的水溶液、水乳液或水分散液，組織液，血液、動物或人 體的體液；所述溫敏原位凝膠系統(tǒng)的溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度范圍為10°C 60°C ；可在液 體狀態(tài)下自由加載各種性質(zhì)的物質(zhì)，如藥物、蛋白質(zhì)、多肽、多糖、酶、細胞等，形成液體狀態(tài) 組合物，通過溫度變化形成凝膠，用于控制藥物、酶及所含物質(zhì)的釋放，或酶的固定、細胞的 體內(nèi)外培養(yǎng)，用于腫瘤的定位、介入給藥治療或可注射性細胞或組織生長支架等方面?？傊景l(fā)明是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性嵌段共聚物， 即含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物，這類兩親性共聚物由含環(huán)醚側(cè)基的疏水性聚酯嵌段和親水性聚乙二醇嵌段組成，可以包載疏水性藥物形成藥物納米制劑，其水分散液或其與各種水狀液形成的組合物具有溫敏原位凝膠性質(zhì)，在溫度升高或降低的過程中， 能夠發(fā)生溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變，從而為藥物的注射定位給藥制劑和藥物的控制釋放提供適宜 的給藥系統(tǒng)和給藥方法，也可為酶固定、細胞培養(yǎng)、組織工程等提供凝膠基質(zhì)和有效手段， 以及為食品、保健品等領(lǐng)域的各種水分散液或水狀液體系的凝膠化提供適宜的材料和技 術(shù)。


圖1含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2的核磁共振譜圖，圖中出 現(xiàn)了分子結(jié)構(gòu)中存在的各種氫質(zhì)子的核磁共振峰，證明了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)組成與所設(shè)計共聚物 的結(jié)構(gòu)組成相同。圖2含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2的紅外譜圖，圖中出現(xiàn)了 聚合物官能團的特征峰。圖3含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米粒水分散液的照片， 從照片可以看出，P-4-2納米粒水分散液在20°C時為流動態(tài)(A)，37°C時為凝膠態(tài)(B)。圖4含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米粒分散液的相5載有紫杉醇的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米粒 原位凝膠的釋放曲線，可見該凝膠能很好的控制疏水性藥物的釋放。圖6載有1 % 5-氟尿嘧啶的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納 米粒原位凝膠的釋放曲線，可見該凝膠對5-氟尿嘧啶有較好的控制釋放。圖7載有水楊酸鈉的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米 粒原位凝膠的釋放曲線，可見該凝膠能很好的控制水楊酸鈉的釋放，也就是說該凝膠具有 能夠長時間控制低分子量水溶性藥物釋放的性能。圖8含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米粒分散液 (0. 50wt % )的溫度敏感性結(jié)果，由圖可以看出，在一定溫度范圍內(nèi)，隨著溫度的升高，納米 粒的平均粒徑增大，粒徑分布變寬。圖9含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物P-4-2納米粒的細胞毒性，可以 看出，在10 200 μ g/mL范圍內(nèi)，p-4-2納米粒對L929無細胞毒性。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1 將相對分子質(zhì)量1500的聚乙二醇(1. 50g)加入反應(yīng)器，加熱使聚乙二醇熔融，抽 真空除水后自然冷卻；依次加入己內(nèi)酯(3. 23g) ,TOSUO(0. 98g)和辛酸亞錫(14mg)，每加入 一種反應(yīng)物后抽真空、充氮氣，最后真空密封，在磁力攪拌下于120°C下反應(yīng)24h ；反應(yīng)結(jié)束 后，用二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷凍，抽濾，干燥， 得到含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物；采用核磁共振和紅外等方法表征聚合物 結(jié)構(gòu)并計算相對分子質(zhì)量，核磁譜圖示例如圖1，紅外譜圖如圖2所示。實施例2
裝置與操作同實施例1，將相對分子質(zhì)量1500的聚乙二醇(1. 50g)加入反應(yīng)器， 加熱使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入己內(nèi)酯(3. 23g)、TOSUO(0.98g) 和辛酸亞錫(14mg)，每加入一種反應(yīng)物后抽真空、充氮氣，最后真空密封，在磁力攪拌下于 140°C下反應(yīng)9h ；反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放 入冰箱中，冷凍，抽濾，干燥，得到含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物。實施例3 裝置與操作同實施例1，將相對分子質(zhì)量1500的聚乙二醇(1. 50g)加入反應(yīng)器， 加熱使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入己內(nèi)酯(3. 23g)、TOSUO(0.98g) 和辛酸亞錫(14mg)，每加入一種反應(yīng)物后抽真空、充氮氣，最后真空密封，在磁力攪拌下于 160°C下反應(yīng)3h ；反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放 入冰箱中，冷凍，抽濾，干燥，得到含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物。實施例4 裝置與操作同實施例1，只是用聚環(huán)氧乙烯/聚環(huán)氧丙烯嵌段共聚物代替聚乙二醇。實施例5:裝置與操作同實施例1，只是將聚乙二醇的相對分子質(zhì)量以及單體間的比例改為 表1中的數(shù)據(jù)，按表1所示的原料組成投料，制備出表1中的其它嵌段共聚物。表1含環(huán)醚側(cè)基可生物降解兩親性嵌段共聚物 Mb代表聚乙二醇嵌段的相對分子質(zhì)量；MA代表疏水性聚酯嵌段的相對分子質(zhì)量；T 代表單體T0SU0或其在共聚物中的結(jié)構(gòu)單元;mT代表T0SU0單元占聚酯嵌段的質(zhì)量百分含 量;mA 代表疏水性聚酯嵌段占嵌段共聚物的質(zhì)量百分含量。CL代表己內(nèi)酯；LA代表丙交 酯；GA代表乙交酯a聚乙二醇的用量為Imol ；b單體T0SU0占共聚單體總量的摩爾百分數(shù)；實施例6 稱取表1中的嵌段共聚物0. Sg,用5mL四氫呋喃溶解，磁力攪拌下于室溫加入 20mL雙蒸水，繼續(xù)攪拌，蒸發(fā)除去四氫呋喃后得到嵌段共聚物納米粒分散液，納米粒的平均 粒徑均小于500nm ；將嵌段共聚物納米粒分散液冷凍干燥得到嵌段共聚物納米粒凍干粉， 該凍干粉可在水中再分散。實施例7:裝置與操作同實施例6，只是將少于0. 24g的疏水性藥物如紫杉醇加入嵌段共聚 物的四氫呋喃溶液中，最后得到載藥嵌段共聚物納米粒分散液或載藥嵌段共聚物納米粒凍 于粉。實施例8 在小瓶中用水狀液配制濃度在10% 50%范圍的系列嵌段共聚物P-4-2納米粒 分散液；將小瓶置于恒溫水浴中緩慢升溫，升溫步長l°c，每一溫度點恒溫2min，翻轉(zhuǎn)小瓶， 觀察小瓶中P-4-2納米粒分散液的流動性；小瓶中P-4-2納米粒分散液由可流動狀態(tài)轉(zhuǎn)變 為凝膠狀態(tài)的溫度即為該樣品的Sol-Gel相轉(zhuǎn)變溫度；繼續(xù)升溫，小瓶中聚合物由凝膠狀 態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭闪鲃訝顟B(tài)的溫度即為該樣品的Gel-Sol相轉(zhuǎn)變溫度，不同溫度條件下P-4-2納 米粒分散液的形態(tài)如圖3所示，連接不同濃度P-4-2納米粒分散液的相轉(zhuǎn)變溫度得到如圖4 所示的相圖，凝膠窗口溫度范圍為25°C 45°C ；上述水狀液是指含水的液態(tài)物質(zhì)，包括純 水，各種有機、無機物的水溶液、水乳液或水分散液，組織液，血液、動物或人體的體液。實施例9 裝置與操作同實施例8，只是用表1中的嵌段共聚物代替P-4-2，研究含環(huán)醚側(cè)基 兩親性嵌段共聚物納米粒分散液的原位凝膠行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該溫敏原位凝膠系統(tǒng)的凝膠窗 口溫度范圍為10°c 60°C，包含了體溫，結(jié)果如表2所示。表2含環(huán)醚側(cè)基兩親性嵌段共聚物納米粒及其與水組合形成的溫敏原位凝膠體 系 實施例10將載藥嵌段共聚物P-4-2納米粒凍干粉分散于水中，配制濃度為25襯％的載藥納 米粒分散液；取Ig載藥納米粒分散液裝入試管，在37°C水浴中恒溫IOmin后，向每只試管 中加入IOmL磷酸鹽緩沖液(PBS，pH 7. 4)，置于恒溫振蕩器中(37°C，70r/min)進行釋放， 每隔一定時間間隔，取出5mL釋放液，并補充5mL新鮮的PBS ；采用高效液相色譜檢測釋放 液中紫杉醇的濃度，累積釋放量按式II計算，得到如圖5所示的累積釋放曲線。ρ 式中Er 藥物累積釋放量，％ ;Ve =PBS的置換體積，5mL ；V0 釋放液PBS的體積， IOmL而第i次置換取樣時釋放液中藥的濃度，μ g/mL ;mdrug 用于釋放的載藥膠束中紫杉 醇的質(zhì)量，μ g ;n 置換PBS的次數(shù)。實施例11 將嵌段共聚物P-4-2納米粒凍干粉分散于水中，將5-氟尿嘧啶加入該分散液，配 制成共聚物濃度為25wt%、載藥量為1襯％的納米粒分散液；取Ig載藥的納米粒分散液裝 入試管，在37°C水浴中恒溫IOmin后，向每只試管中加入IOmL PBS (pH 7. 4)，置于恒溫振蕩 器中(37°C，70r/min)進行釋放；每隔一定時間間隔，取出5mL釋放液，并補充5mL新鮮的 PBS，采用高效液相色譜檢測釋放液中5-氟尿嘧啶的濃度，按照式II計算累積釋放量，結(jié)果 如圖6所示。實施例12 裝置與操作同實施例11，只是用水楊酸鈉代替了 5-氟尿嘧啶，結(jié)果如圖7所示。實施例13 配制濃度為0. 50襯％的P-4-2納米粒分散液，采用動態(tài)光散射法測試納米粒的溫 敏性，測定溫度為20°C 50°C，散射角為90°，掃描波長為532nm，升溫步長為5°C或10°C， 在每一個溫度點平衡30min，測試結(jié)果如圖8所示，隨著溫度的升高，平均粒徑增大，粒徑分 布變寬。實施例14
MTT比色法測定聚合物P-4-2的細胞毒性；以含10%胎牛血清(FBS ；Biochrom Ag，Germany)的DEME (Sigma-Aldrich，USA)為基礎(chǔ)培養(yǎng)液，將小鼠成纖維細胞(L929，天 津市醫(yī)藥科學(xué)研究所)以1\105個/!^細胞濃度接種于96孔板中，置于371、5%0)2、飽 和濕度條件下培養(yǎng)；P-4-2納米粒水分散液經(jīng)紫外輻射后，用DEME稀釋，得到濃度在10 200 μ g/mL的溶液； 取100 μ L各濃度的上述溶液分別加到接種過L929細胞的孔板中替代 原培養(yǎng)液，以培養(yǎng)在DEME中的L929細胞作為對照組；24h后，取出培養(yǎng)板，每孔加入20 μ L 的MTT液，4h后，倒出原液后加入DMSO(100 μ L/孔)，室溫15 20min，振蕩培養(yǎng)板均勻 染色，用酶聯(lián)檢測儀在570nm波長檢測光吸收值(OD)，按下式計算細胞相對增殖百分率 RGR (Relative Growth Rate)，結(jié)構(gòu)如圖 9 所示。
權(quán)利要求
一種含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物，其特征在于它是由含環(huán)醚側(cè)基的疏水性聚酯嵌段A與親水性聚乙二醇嵌段B組成的ABA型兩親性嵌段共聚物，其中，聚酯嵌段是含有1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)結(jié)構(gòu)單元的聚酯，平均相對分子質(zhì)量為200至30000，聚乙二醇嵌段的平均相對分子質(zhì)量為200至30000；聚酯嵌段的質(zhì)量百分含量為30％至80％，聚乙二醇嵌段的質(zhì)量百分含量為20％至70％。
2.按權(quán)利要求1所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述 的聚酯嵌段A為TOSUO與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物的共聚物，其中，TOSUO 占聚酯嵌段的的質(zhì)量百分含量為至100%。
3.按權(quán)利要求1所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物，其特征在于所述 的聚乙二醇嵌段來自于聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烯與聚環(huán)氧丙烯嵌段共聚物。
4.按權(quán)利要求1所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物的制備方法， 其特征在于經(jīng)過的步驟以聚乙二醇為起始劑，辛酸亞錫為催化劑，1，4，8_三氧雜螺 [4. 6]-9_十一烷酮與己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物為單體進行開環(huán)聚合；具 體是將聚乙二醇加入反應(yīng)器，加熱使聚乙二醇熔融，抽真空除水后自然冷卻；依次加入己 內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物、TOSUO和辛酸亞錫，每加入一種反應(yīng)物后抽真空、 充氮氣，最后真空密封，在磁力攪拌下于120-16(TC下反應(yīng)3-24h;待反應(yīng)結(jié)束后，打開反應(yīng) 器，加入二氯甲烷溶解聚合物，將聚合物倒入冷正己烷中沉淀，放入冰箱中，冷凍，抽濾，真 空干燥，得到含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物。
5.一種權(quán)利要求1所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物納米粒，其特征 在于該共聚物可以在水中自組裝成納米粒，可用來制備負載疏水性藥物納米粒或納米粒凍 干粉，納米粒凍干粉具有可再分散性，平均粒徑小于500nm。
6.一種權(quán)利要求1所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物納米粒溫敏原 位凝膠體系，其特征在于它是所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物納米粒與 水狀液形成的組合物或其凍于粉與水狀液形成的組合物，體系中兩親性嵌段共聚物的質(zhì)量 含量為10% 50%;水的質(zhì)量含量為50% 90%;所述的水狀液是含水的液態(tài)物質(zhì)，包括 純水，各種有機物、無機物的水溶液、水乳液或水分散液，組織液，血液、動物或人體的體液； 所述溫敏原位凝膠體系的的凝膠窗口溫度范圍為10°C 60°C，包含了體溫。
7.權(quán)利要求5所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物納米粒的應(yīng)用，其特 征在于所述納米粒用于包載藥物、蛋白質(zhì)、多肽、多糖等藥物，制備藥物納米制劑，用于藥物 的緩控釋給藥、檢測和免疫制劑。
8.權(quán)利要求6所述的含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物納米粒溫敏原位凝 膠體系的應(yīng)用，其特征在于所述水凝膠體系與藥物、蛋白質(zhì)、多肽、多糖、酶、細胞組合形成 液體狀態(tài)組合物，通過溫度變化形成凝膠，用于控制藥物、酶及所含物質(zhì)的釋放，或細胞、酶 的固定、培養(yǎng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含環(huán)醚側(cè)基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用，這種嵌段共聚物是以聚乙二醇為起始劑，引發(fā)己內(nèi)酯或丙交酯或乙交酯或它們的混合物與1，4，8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮進行開環(huán)聚合而形成的；這種嵌段共聚物可以在水中自組裝形成納米粒，可用來制備疏水性藥物納米?；蚣{米粒凍干粉；濃度在10％～50％的納米粒水分散液在10℃～60℃迅速形成水凝膠，且該凝膠過程是可逆的；該原位凝膠在體內(nèi)可生物降解，降解產(chǎn)物無毒無害，具有吸水性、通透性和生物相容性，操作簡單方便，具有廣泛的生物醫(yī)學(xué)和其它方面的用途。
文檔編號C12N5/00GK101864065SQ201010200249
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者劉莎莎, 董岸杰, 鄧聯(lián)東, 郭術(shù)濤 申請人:天津大學(xué)