專利名稱：3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該申請涉及一種通過以過氧鑰氧化配合物為媒將肟氧化而制備硝基-取代的化合物的新方法。更具體地，本發(fā)明提供通過相應(yīng)肟的直接氧化而制備包含不飽和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
背景技術(shù)：
凝血酶已知在不同細(xì)胞類型中具有各種活性和凝血酶受體已知作為人血小板，血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖細(xì)胞而存在于這些細(xì)胞類型中。因此，凝血酶受體拮抗劑預(yù)期可用于治療血栓形成，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血酶和其受體起著病理學(xué)作用的其他病癥。基于包括凝血酶受體上的氨基酸的取代的結(jié)構(gòu)-活性研究，凝血酶受體拮抗劑月太已得到確認(rèn)。在 Bernatowicz 等人,J. Med. Chem. , 39, p. 4879-4887 (1996)中，四-和五肽被公開為有效的凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-肉桂酰基-P-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2 和 N-反式-肉桂?；?_p_ 氟 Phe-p-胍基 Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公開于WO 94/03479 (1994年2月17日出版)。喜巴辛，哌啶堿化物，已被確認(rèn)為毒蕈堿受體拮抗劑。(+)-喜巴辛的總合成公開于Chackalamannil 等人，J. Am. Chem Soc, 118, p. 9812-9813 (1996)。凝血酶受體拮抗劑是本領(lǐng)域已知的。這些化合物的例子公開于U. S.專利6，063，847，在此作為參考并入本發(fā)明，凝血酶受體拮抗劑可用于治療血栓形成，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血酶和其受體其中病理作用的其他病癥。本領(lǐng)域描述了各種用于制備喜巴辛類似物的方法。除了公開于US6，063，847的那些，描述制備喜巴辛類似物的方法的其他待審申請包括US專利申請系列Nos. 11/331，324，11/330，935，11/330，936，和11/330，521，所有四項(xiàng)申請都在2006年I月12日遞交，和在此作為參考并入本發(fā)明。如下方案VII所示，公開于那些申請的一種方法采用化合物3-(5-硝基環(huán)己-I-烯基)丙烯酸(6)作為工藝中的中間體用于制備口服生物可得凝血酶受體拮抗劑(11)。每一待審 US 專利申請 Nos. 11/331,324，(' 324 申請)和 11/330，936 (' 936 申請)還公開了采用3-(5-硝基環(huán)己-I-烯基)丙烯酸作為中間體用于制備喜巴辛類似物的方法。一種預(yù)備方案的一個(gè)例子是描述于'324申請的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6)用于得到喜巴辛類似化合物11。方案VII-用于制備化合物11的硝基_ ,嗯唑路徑
權(quán)利要求
1.一種由肟形成含硝基的化合物的方法，包括將肟用鑰酸鈉和過氧化氫氧化。
2.權(quán)利要求I的方法，其中肟化合物還包含至少一個(gè)選自碳-碳雙鍵和氧化敏感官能團(tuán)的部分。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中鑰酸鈉以催化量存在。
4.一種用于制備下式化合物的方法R-GH2-N02 (V) 其中R是H、直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無的取代基選自鏈烯基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳基烷基、燒基芳基、雜芳基燒基、雜環(huán)燒基、視需要取代的雜環(huán)鏈稀基燒基、芳基環(huán)燒基、和芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代，其中可有可無的取代基選自鏈烯基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、視需要取代的雜環(huán)鏈稀基燒基、芳基環(huán)燒基、和芳基雜環(huán)燒基、齒代、苯基、氛基、輕基、燒基、芳基、環(huán)燒基、氰基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)0-烷基中的一種或多種， 該方法包括將下式肟 R-HG = N-OH (IB) 其中R定義如上，用鑰酸鈉在過氧化氫中在溶劑存在下氧化。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中溶劑是乙腈或丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)在pH為約pH6. 7至約pH 7. 5下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R是烷基、視需要取代的烷基、環(huán)鏈烯基、視需要取代的環(huán)鏈烯基、芳基和視需要取代的芳基。
8.—種通過以鑰VI/VII過氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入還包含不飽和度和/或氧官能度位的化合物的方法，該方法包括 (a)提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物； 結(jié)構(gòu)式I
9.權(quán)利要求8的方法，其中鑰氧化配合物包含過氧化氫和選自鑰酸鈉和鑰酸鉀的鑰酸鹽的混合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中鑰氧化配合物包含陰離子鑰過氧化物配合物。
全文摘要
本申請公開了3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成。本申請公開了一種通過以鉬VI/VII過氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入也不飽和度和/或氧官能度位的化合物的方法，該方法包括(a)提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R1和R2獨(dú)立地選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán)狀鏈烯基基團(tuán)，視需要取代的，前提是，至少一個(gè)R1或R2包含碳/碳雙鍵；和(b)將所述具有結(jié)構(gòu)式I的底物與鉬氧化配合物接觸，這樣將所述肟官能團(tuán)氧化成硝基官能團(tuán)，得到具有結(jié)構(gòu)式III的結(jié)構(gòu)，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R1和R2定義如上。
文檔編號C07C201/06GK102675117SQ20121013701
公開日2012年9月19日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者J·S·趙, J·廖, T·K·蒂魯文加達(dá)姆, T·王 申請人:先靈公司