104名患者（51名患者接受氯維地平并且53名患者接受S0C)并進行治 療，其構(gòu)成安全性群組。在該安全性群組中，19名患者（7名接受氯維地平，12名接受S0C) 未達(dá)到證實AHF的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，15名患者（7名接受氯維地平，8名接受S0C)缺乏肺充血證據(jù)， 并且4名患者（0名接受氯維地平，4名接受SOC)背離方案，例如之前使用抗高血壓藥或癥 狀不足。這得到85名患者（44名接受氯維地平，41名接受S0C)的AHF群體。表1描述研 宄群體，其顯示對于安全性群組和AHF群組，人口統(tǒng)計學(xué)、醫(yī)療史和基線特征是相似的，并 且基于治療分配組間無差異（表1)?？傮w而言，平均基線VAS評分為65mm。
[0077] 表1.患者群體特征和收縮壓目標(biāo)。
[0078]
[0079]
[0080] a=報舌為平均值L標(biāo)準(zhǔn)差」
[0081] b=對于安全性群體：接受氯維地平的患者，n=26;接受SOC的患者，n=26
[0082] 對于AHF群體：接受氯維地平的患者，n=23;接受SOC的患者，n=22
[0083] C0PD=慢性阻塞性肺疾??；BUN =血尿素氮；cTnT=心肌肌鈣蛋白T
[0084] AHF的初步臨床診斷在給藥所研宄藥物后通過胸部X射線和/或利鈉肽評估來證 實。記錄歷史射血分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)（當(dāng)可得到時）。此外，與靜脈內(nèi)S0C相比，延長的氯維地平輸 注（每個方案長達(dá)96小時）的安全性通過實驗室參數(shù)、隨機分派后7天期間或到出院時 (以先發(fā)生的那一個計）的不良事件以及隨機分配后30天期間的嚴(yán)重不良事件進行評估。
[0085] 表2示出了在前30分鐘期間以及此后的所研宄藥物的給藥。向大多數(shù)（86.8%) 接受SOC的安全性患者給藥硝酸甘油（56. 6% )或尼卡地平（30. 2% )(表2)。對于接受氯 維地平和SOC的患者，入院到研宄藥物時間的平均值[標(biāo)準(zhǔn)差（SD)]分別為3.2h[1.9h]和 2. 7h[l. 8h] (p = 0? 243)。
[0086] 與用SOC治療的患者（15/41，36. 6 % )相比，用氯維地平治療的患者 (31/44, 70. 5% )更可靠地達(dá)到目標(biāo)血壓范圍（p = 0. 002)。對于其中達(dá)到目標(biāo)血壓范圍 的患者，用氯維地平治療的那些患者達(dá)到這個目標(biāo)的中值時間為15min(四分位距（IQR)為 12-18min)，相比之下，用S0C治療的那些患者的中值時間為18min(IQR為9-27min) (p = 0? 0006)(參見圖 1)。
[0087] 表2.靜脈內(nèi)抗高血壓研宄藥物給藥（安全性群體）
[0088]
[0090] ISDN =硝酸異山梨酯
[0091] 另外，用氯維地平治療的患者更少需要額外的抗高血壓藥（15.9%相對于 51. 2%，p = 0. 0005)。兩組中的大多數(shù)接受利尿藥（75%的患者接受氯維地平，83%的患 者接受SOC)，但在給藥呋塞米的患者（75%的患者接受氯維地平，76%的患者接受SOC)中， 接受氯維地平的患者給藥較低劑量（58. 2mg相對于78. lmg，p = 0. 006)。
[0092] 接受氯維地平的患者和接受SOC的患者在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)但不低于目標(biāo)血壓范 圍的比率類似（分別為45. 5%相對于51. 2% ;p = 0. 059)。在研宄的前30分鐘中，沒有患 者的SBP低于102mmHg?？傮w而言，16名患者超過其目標(biāo)血壓范圍的下限；15名接受氯維 地平的患者和1名接受SOC的患者（p〈0. 001)分別平均超過所述下限8. 7mmHg和13mmHg。 然而，沒有患者在服用研宄藥物時發(fā)生灌注不足的體征或癥狀。
[0093] 對于這項研宄的其余部分，在以下患者中發(fā)生SBP〈90mmHg :3名接受氯維地平 的患者（5. 9% )，持續(xù)中值（IQR)時間為3. 3分鐘（1. 3,6. 6)，以及1名接受SOC的患者 (1.9% )，持續(xù)13分鐘。對于接受氯維地平的患者和接受SOC的患者，服用研宄藥物時 58卩〈90臟1^的時間的比例分別為2.5%和1.1%& = 0.510)。在氯維地平的給藥終止后 3. 5小時，在1名接受氯維地平的患者中發(fā)生癥狀性低血壓。與射血分?jǐn)?shù)有關(guān)的血壓反應(yīng)無 差異。
[0094] 最后，接受氯維地平的患者（2. 6bpm[10. 6bpm])與接受SOC的患者 (1. lbpm[8. 4bpm])的從基線到30分鐘的平均[SD]心率變化類似（p = 0? 424)。
[0095] 與用SOC治療的患者相比，用氯維地平治療的患者的目標(biāo)血壓以外的曲線下面 積（AUC)更小（中值為379mmHgXmin/h并且IQR為192-608mmHgXmin/h相對于中值為 755mmHgXmin/h 并且 IQR 為 374-1172mmHgXmin/h) (p = 0? 002)。與接受 SOC 的患者相 比，接受氯維地平的患者的高于目標(biāo)血壓的AUC也更小，對于給藥氯維地平的患者，中值為 327mmHgXmin/h并且IQR為169-608mmHgXmin/h，相比之下，對于給藥SOC的患者，中值 為 755臟取\1^11/11并且101?為 368-1172臟取\111111/11& = 0.0007)。另一方面，用氯維 地平治療的患者與用SOC治療的患者相比，低于目標(biāo)血壓的AUC更大，對于二者，中值均為 OmmHgXmin/h，并且 IQR 分別為 〇-42mmHgXmin/h 和 〇-〇mmHgXmin/h (p = 0? 003)。
[0096] 僅1名接受SOC的患者需要氣管內(nèi)插管。5名患者在治療30天內(nèi)斷氣（3名患 者接受氯維地平，2名患者接受SOC ;p = 0. 615)，并且在所研宄藥物的給藥期間沒有患者 斷氣。這些事件中沒有一個事件被研宄者或數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)測委員會（Data and Safety Monitoring Board)(其獨立地監(jiān)測整個研宄過程中患者的安全性）認(rèn)為是與所研宄藥物 相關(guān)的。接受氯維地平的患者和接受S0C的患者具有類似的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率（分 別為23. 5%相對于18. 9% ;p = 0. 561)和與藥物相關(guān)的治療突發(fā)不良事件（TEAE)的發(fā)生 率（分別為9. 8%相對于13. 2% ;p = 0. 587)(參見表3)。輕度到中度的頭痛是最常見的 TEAE，其主要在接受S0C的患者中發(fā)生。治療組之間TEAE的頻率沒有臨床顯著性差異。
[0097] 表3.與研宄藥物相關(guān)的治療突發(fā)不良事件（安全性群體）
[0098]
[0099] 盡管接受氯維地平的患者和接受SOC的患者具有類似的診斷程序率（分別為14 名患者（27. 5% )和12名患者（22. 6% ) (p = 0.571)，但接受氯維地平的患者具有更少 的診斷程序（0名患者（0%)相對于9名患者（17 %)) (p = 0.003)，所述診斷程序定義 為動脈管路、插管術(shù)、心臟除顫、起搏器放置、透析、冠狀動脈重建術(shù)和/或外科手術(shù)。接受 氯維地平的患者在以下方面也具有非顯著的趨勢：更少的住院（90. 2%相對于98. 1% ) (p =〇? 083)，更少的ICU住院（22. 9%相對于26. 9% ) (p = 0? 644)，更短的中值住院期（4. 0 天相對于5. 0天）（p = 0. 235)，更少的30天所有原因的急診科/再住院（14. 9 %相對于 16. 7% ) (p = 0. 813)以及更長的再住院之前的醫(yī)院外時期（11. 0天相對于5. 0天）（p = 0? 092)。
[0100] 這些結(jié)果表明，氯維地平的使用在高血壓AHF患者中是安全和有效的。另外，AUC 結(jié)果表明，與接受S0C的患者相比，接受氯維地平的患者中的血壓控制更好。
[0101] 實施例2.氯維地平改善與急性心力衰竭有關(guān)的呼吸困難
[0102] 氯維地平對呼吸困難的效果在實施例1中所述的患者中進行評估。呼吸困難通過 100mm VAS進行評估，其中0分是"無呼吸困難"并且100分表示"最壞可能的呼吸困難"。 呼吸困難在即將給藥所研宄藥物之前以及在此后15、30、45、60、120、360和720分鐘進行評 估。另外，在坐位和仰臥位置進行急性充血性心力衰竭的管理中的血管舒張（VMAC)量表 (相對7分Likert評分）和誘發(fā)性呼吸困難評估（PDA) (Pang等人，Eur Heart J 2008,29)， 并記錄。
[0103] 在給藥所研宄藥物后的前30分鐘中，兩組中伴隨血壓降低均有明顯的呼吸困難 改善（比較圖2A和2C)。在45分鐘，與接受S0C的患者相比，用氯維地平治療的患者的從 基線的平均[SD]VAS 下降更大（37. 1mm[20. 9mm]相對于 27. 9mm[7. 1mm]) (p = 0. 02)。給藥 氯維地平的患者中的對呼吸困難的更大的效果保持到3小時。例如，對于氯維地平和SOC患 者，在給藥所研宄藥物后1小時，VAS呼吸困難評分分別為21. 7 [18. 79]mm和33. 4[24. 93] mm(p = 0. 0203)，并且在給藥所研宄藥物后2小時，VAS呼吸困難評分分別為17. 8[16. 0]mm 和 31. 8[25. 5]mm(p = 0? 0152)。
[0104] 隨著時間的推移，與SOC相比，用氯維地平時，VAS呼吸困難評分從基線下降更大 (治療X時間效果，p= 0. 037)，并且VMAC和PDA評分具有用氯維地平比用S0C改善更大 的非顯著性趨勢。
[0105] 還對SOC的硝酸甘油和尼卡地平亞類的VAS和SBP隨時間的降低進行評估（圖2B 和2D)。尼卡地平以與氯維地平類似的方式降低SBP，但硝酸甘油和尼卡地平均不如氯維地 平那樣快速地改善VAS。
[0106] 與氯維地平類似，尼卡地平是L型鈣通道阻滯藥，并且在與氯維地平相同的藥劑 的藥理學(xué)分類中，但氯維地平對呼吸困難的效果顯著大于尼卡地平對呼吸困難的效果。不 希望受限于理論，這表明氯維地平可能對減輕呼吸困難具有獨特的效果。
[0107] 這些結(jié)果表明，與SOC療法相比，氯維地平實現(xiàn)對患有心力衰竭的患者的呼吸困 難的更快速和更明顯的改善。此外，結(jié)果表明，氯維地平可以特別作為呼吸困難減輕藥起作 用。
[0108] 實施例3.氯維地平可改善SBP低于160mmHg的急性心力衰竭患者的呼吸困難。
[0109] 在患有AHF、SBP彡120mmHg并且具有中度到嚴(yán)重的呼吸困難（定義為根據(jù)100mm 自報告VAS，彡50mm)的患者中，進行與安慰劑或SOC相比氯維地平的效果的對照研宄。
[0110] 研宄分為兩個階段：第1階段，其為比較氯維地平和安慰劑的效果的雙盲研宄，以 及第2階段，其為比較氯維地平與S0C的效果的開