用于在心力衰竭中控制血壓和減輕呼吸困難的方法
【專利說明】用于在心力衰竭中控制血壓和減輕呼吸困難的方法
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求于2012年10月26日提交的第61/719, 127號美國臨時申請的權(quán)益， 所述申請的內(nèi)容以其整體并且用于所有目的援引加入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及對患有或易患急性心力衰竭的患者的療法。特別地，本發(fā)明涉及在患 有或易患急性心力衰竭的患者中控制、保持或降低血壓的方法以及治療、預(yù)防或減輕癥狀 的方法。本發(fā)明還涉及用于這樣的方法中的藥物組合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 急性心力衰竭（AHF)或急性失代償性心力衰竭（ADHF)代表由通常包括呼吸困難 (短氣）、水腫（液體潴留）和疲勞的體征和癥狀的逐漸或快速變化限定，并且需要快速干 預(yù)的病癥的異質(zhì)組（Gheorghiade等人，Circulation 2005, 112,3958)。這些癥狀主要是由 于升高的左心室（LV)充盈壓引起的嚴(yán)重肺充血的結(jié)果，所述升高的左心室（LV)充盈壓可 能是或可能不是低心排出量的結(jié)果，因此，AHF的診斷并不明確。盡管AHF通常用于描述沒 有心力衰竭病史的患者的心力衰竭，但AHF經(jīng)常在先前發(fā)生心肌功能障礙（心臟收縮或心 臟舒張）（例如充血性心力衰竭）的患者中發(fā)生，以及在一段相對穩(wěn)定的時期后突然呈現(xiàn)癥 狀或體征的惡化的患者中發(fā)生（Allen等人，Can. Med. Assoc. J. 2007, 176, 797)。盡管如此， 該病癥的高患病率以及與其有關(guān)的高發(fā)病率和死亡率促使研發(fā)新的治療選擇。圍繞治療的 困難首先是對疾病的基本病理生理學(xué)缺乏明確的定義以及認(rèn)識不足。很少有可用于改善 AHF的臨床結(jié)果的有效的治療（Mebazaa等人，Crit. Care Med. 2008,36，S129)。長時間以 來，一直使用利尿藥和血管擴(kuò)張藥來成功地穩(wěn)定AHF患者。然而，目前的療法在AHF患者中 缺乏長期益處的證據(jù)，特別是在降低其死亡率上。而且，目前的療法伴隨有嚴(yán)重的副作用， 例如心律失常、腎損害和由其血管擴(kuò)張作用引起的低血壓。
[0006] 呼吸困難以及心肺充血的其它癥狀和體征是主要的AHF表現(xiàn)（Kirk等人，Clin. Courier 2006, 23,第56期），并且需要主治醫(yī)師的立即注意。因此，除終末器官灌注和 功能以外，使用治療的主要目標(biāo)是減輕呼吸困難（Majure等人，Curr. Treatment Options Cardiovasc. Med. 2011，13, 570)。目前，呼吸困難的減輕是在III期AHF研宄中對于政府 機(jī)構(gòu)監(jiān)管部門批準(zhǔn)可接受的主要功效終點。除了是AHF的主要癥狀以外，呼吸困難也是 患者住院的主要原因。呼吸困難經(jīng)常伴隨液體過剩的體征，其包括肺充血和/或外周充 血(Gheorghiade&Pang, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, 557 publication Committee for the VMAC Investigators, JAMA 2002, 287, 1531;McMurray 等人，JAMA 2007, 298, 2009 ; Gheorghiade等人，JAM 2007,297, 1332)。呼吸困難的減輕和患者的穩(wěn)定是在進(jìn)入醫(yī)療保 健設(shè)施的前數(shù)小時內(nèi)AHF療法的主要目標(biāo)。據(jù)認(rèn)為，實現(xiàn)該目標(biāo)對患者的生活質(zhì)量具有直 接影響。
[0007] AHF可以呈現(xiàn)從低到極大（severe)的不同程度的收縮壓（SBP)，各自具有獨特的 治療建議（Kirk 等人，Crit. Pathways in Cardiol. 2008, 7, 103)。在 AHF 背景下的高血壓 (定義為至少140mmHg的SBP)在大于50%的到醫(yī)院接受治療的AHF患者中發(fā)生。主要癥 狀是表現(xiàn)為經(jīng)常嚴(yán)重呼吸困難的嚴(yán)重呼吸窘迫。另一組AHF患者也可在中度到嚴(yán)重呼吸困 難下住院，但SBP為llOmmHg至140mmHg。盡管其SBP表面上正常，但這些患者病情嚴(yán)重，并 且需要緊急治療其肺充血，以減輕其呼吸困難并恢復(fù)其正常的動脈血氧水平。
[0008] 盡管AHF是65歲以上群體住院的最普遍原因這一事實，但在過去多于25年 中世界上沒有新的療法被批準(zhǔn)和接受（Metra等人，Eur. J. Heart Fail. 2010, 12, 1130 ; Dickstein 等人，Eur. J. Heart Fail. 2008 ; 10, 933 ;Gheorghiade&Pang，J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, 557 ;Hunt 等人，J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, el ;Metra 等人，Eur. J. Heart Fail. 2007, 9, 684)。如在最近的AHF臨床研宄中表明，在入院后的頭些天在僅 40-60%的患者中產(chǎn)生中度到顯著的呼吸困難減輕（O' Connor等人，J. Card. Fail. 2005 ; 11，200 ;Yancy 等人，J. Am. Coll. Cardiol. 2006 ;47, 76 ;Fonarow 等人，J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 49, 1943 ;Cotter 等人，J. Card. Fail. 2008, 14, 631 ;Mebazaa 等人，Eur. Heart J. 2010, 31, 832 ；Hogg&McMurray, Eur. Heart J. 2010, 31, 771) 〇 此外，10-20 % 的AHF患者在入院后的前些天產(chǎn)生復(fù)發(fā)癥狀和惡化的心力衰竭或死亡（Weatherley等 人，F(xiàn)undam. Clin. Pharmacol. 2009, 23, 633 ;Cotter 等人，Cardiology 2009, 115, 29 ; Torre-Amione等人，J. Card. Fail. 2009, 15, 639)。AHF患者的住院，包括在重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU)中花費的時間代表衛(wèi)生保健費用的增加的總體負(fù)擔(dān)。
[0009] 因此，就在患者中提供功效、精度（劑量滴定性（titratability))和安全性的最 佳平衡的抗高血壓藥而言，仍然需要用于高血壓AHF的新型療法。事后亞組分析報告，氯維 地平（來自二氫吡啶分子家族的鈣通道阻滯藥）在特定患者群體中可用于治療患有嚴(yán)重高 血壓（>180mmHg)的 AHF 患者。Peacock 等人，Congest. Heart Fail. 2010, 16, 55-9。然而， 在該亞組分析中觀察的患者的相對較少的數(shù)量阻礙得到廣泛的結(jié)論。同上，第55頁。例如， 所述分析沒有論述使用氯維地平來治療所述患者群體之外的患者的呼吸困難。此外，二氫 吡啶鈣通道阻滯藥可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用并加劇心力衰竭，這表明心力衰竭患者在用這樣的 藥劑治療時應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)地監(jiān)測（參見CleviprexK標(biāo)簽（2011年12月8日），第5頁）。因 此，仍然需要進(jìn)一步研宄和研發(fā)新的方法，以在不造成低血壓病況下減輕中度高血壓或正 常血壓的AHF患者的呼吸困難。
[0010] 發(fā)明概沐
[0011] 本發(fā)明提供用于患有或易患AHF的患者的療法。特別地，本發(fā)明涉及例如氯維地 平的短效二氫吡啶化合物在患有或易患AHF的患者中用于控制、保持或降低血壓以及用于 治療、預(yù)防或減輕例如呼吸困難的癥狀的用途。所述患者的SBP可為約160mmHg或更高 (例如嚴(yán)重高血壓），約140mmHg至約160mmHg (例如中度高血壓），或者為約120mmHg至約 140mmHg(例如正常血壓）。本發(fā)明還涉及包含例如氯維地平的短效二氫吡啶化合物的藥物 組合物以及制備所述藥物組合物的方法。
[0012] 因此，在一個方面中，本發(fā)明提供控制、保持或降低患有或易患AHF的患者的血壓 的方法。該方法包括向所述患者給藥有效量的包含例如氯維地平的短效二氫吡啶化合物的 藥物組合物，以將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)和/或?qū)⒒颊叩难獕航档偷侥?標(biāo)血壓范圍內(nèi)。
[0013] 在另一方面中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或減輕患有或易患AHF的患者的癥狀的方 法。該方法包括向所述患者給藥有效量的包含例如氯維地平的短效二氫P比啶化合物的藥物 組合物?；加谢蛞谆糀HF的患者的癥狀可包括呼吸困難、水腫和疲勞。
[0014] 本文中所述的各方法還可包括以初始劑量給藥所述藥物組合物，并且如果血壓未 被控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)或者降低到目標(biāo)血壓范圍內(nèi)，則滴定（titrate)所述劑量 以達(dá)到在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的血壓。滴定可需要多次劑量調(diào)整，并且各劑量調(diào)整之間的時間 間隔可為約1分鐘至約10分鐘。各劑量調(diào)整可使之前的劑量加倍或小于加倍。在一些情 況下，可下調(diào)劑量，以將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)。
[0015] 在某些實施方案中，可將所述藥物組合物靜脈內(nèi)給藥。例如，可將所述藥物組合物 以推注，以連續(xù)輸注，或者以推注和連續(xù)輸注的組合的形式給藥。
[0016] 在特定實施方案中，本發(fā)明涉及減輕有需要的患者的呼吸困難的方法，所述患者 患有AHF，并且所述患者或者基線（在給藥所述藥物組合物之前）SBP為約120mmHg至小于 160mmHg，或者血壓正常（如通過所述患者的基線SBP所測定）。所述方法可包括向所述患 者給藥包含氯維地平的藥物組合物。使用100mm直觀類比標(biāo)度（VAS)，所述患者的基線呼吸 困難評分可為至少約50mm，并且呼吸困難的減輕可通過使用VAS的呼吸困難評分的降低來 測定。所述藥物組合物可以靜脈輸注劑的形式以約lmg/h至約32mg/h氯維地平的速率持 續(xù)給藥約30分鐘至約72小時。在一些實施方案中，所述靜脈輸注劑可以約2mg/h氯維地 平的初始速率給藥，并且該初始速率可保持至少約90秒。所述方法還可包括將靜脈輸注劑 滴定到使患者的SBP保持不低于約llOmmHg的速率。所述方法還可控制、保持或降低患者 的SBP。在其中患者血壓正常的情況下，患者的基線SBP可為約120mmHg至約140mmHg。
[0017] 本發(fā)明的另一方面涉及用于本發(fā)明的方法的包含有效量的短效二氫吡啶化合物 的藥物組合物，所述方法包括在患有或易患AHF的患者中控制、保持或降低血壓以及治療、 預(yù)防或減輕例如呼吸困難的癥狀。所述藥物組合物可以是乳劑，并且在一些實施方案中， 可以包含約2%至約30% (w/v)的脂質(zhì)和約0? 2mg/ml至約20mg/ml的乳化劑。所述藥物 組合物還可包含一種或多種選自抗微生物劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和輔助乳化劑的物質(zhì)。 在其中短效二氫吡啶是氯維地平的實施方案中，氯維地平在所述藥物組合物中的量可為約 0? 001mg/ml 至約 20mg/ml。
[0018] 本發(fā)明的另一方面涉及制備本發(fā)明的藥物組