專利名稱：具有金屬肽酶(ace/nep)抑制活性的巰基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有金屬肽酶抑制活性的巰基衍生物，更具體而言，涉及能用于治療心血管疾病的N-巰基?；彼嵫苌?。
研究金屬肽酶抑制分子的藥理學(xué)興趣源于該酶對(duì)心循環(huán)系統(tǒng)水平所起的作用。
事實(shí)上人們熟知，具有血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制活性的化合物主要能用于治療高血壓、心力衰竭和梗塞后疾病，原因是它們抑制血管緊張肽II的形成，血管緊張肽II是一種具有幾種效應(yīng)的物質(zhì)，其中包括血壓升高。
具有內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制活性的化合物能用作抗血管收縮藥，原因在于它們抑制內(nèi)皮肽的形成，內(nèi)皮肽是一種具有血管收縮活性的21個(gè)氨基酸的肽。
而具有中性內(nèi)肽酶(NEP)也稱之為腦啡肽酶的抑制活性的化合物能用作血管舒張藥，原因在于NEP酶不僅使內(nèi)源性腦啡肽失活而且也使一些利鈉因子失活，例如其中的心鈉素(ANF)一種由心臟分泌的激素，它能增強(qiáng)血管舒張，并且在腎水平上增加利尿和鈉尿排泄。
因此，即使它們以不同的作用機(jī)理作用于心血管系統(tǒng)，通常也是將這些具有金屬肽酶抑制活性的化合物單獨(dú)用于或結(jié)合用于治療高血壓、腎衰竭、充血性心力衰竭和缺血性心臟病。
在金屬肽酶的巰基衍生物抑制劑中，由Roques等人在Nature(自然)，Vol.288，第286-288頁，(1980)中第一次描述的Thiorphan〔(DL-(3-巰基-2-芐基丙酰)甘氨酸〕和巰甲丙脯酸(Captopril)(The Merck Index，第XI版，No.1773，第267頁)被認(rèn)為分別是NEP抑制劑和ACE抑制劑的母體化合物。
文獻(xiàn)中描述了具有金屬肽酶抑制活性的含巰基結(jié)構(gòu)的其它分子。
S.R.Bertenshaw等人在Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊)，10，1953-1958，1993中描述了具有ECE抑制活性的N-巰基?；?，具體而言為色氨酸的N-巰基酰基衍生物。
US專利No.4,401,677(E.R.Squibb & Sons，Inc.)描述了具有腦啡肽酶抑制活性的巰基鏈烷酰氨基酸。
US專利No.4,199,512(E.R.Squibb & Sons.Inc.)描述了具有ACE抑制活性的巰基鏈烷酰氨基酸。
歐洲專利申請(qǐng)No.0566157(Schering Corporation)描述了具有NEP抑制活性的丙氨酸的N-巰基酰基衍生物。
歐洲專利申請(qǐng)No.0449523(E.R.Squibb & Sons，Inc.)描述了具有NEP抑制活性的巰基或酰硫基三氟甲酰胺。
歐洲專利申請(qǐng)No.0524553[Institut National de la Sante et de laRecherche Medicale(INSERM)]描述了具有中性內(nèi)肽酶和肽基肽酶A抑制活性的?；鶐€基鏈烷酰二肽。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/08162[Rhone-Poulenc Rorer S.A.-InstitutNational de la Sante et de la Recherche Medicale(INSERM)]描述了具有ACE/NEP混合抑制活性的β，β-雙取代的α-巰基甲基丙酰胺。
歐洲專利申請(qǐng)No.0419327(Societe Civile Bioproject)描述了具有腦啡肽酶和ACE抑制活性的氨基酸衍生物，例如苯丙氨酸、組氨酸和色氨酸的N-巰基?；苌?。
S.S Bhagwat等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)通訊)，7，735-738，1995中還描述了具有ACE-抑制活性和NEP-抑制活性的α-巰基?；?。
在最后這篇文獻(xiàn)中，作者得出結(jié)論，盡管聯(lián)苯基甲基的存在可使含α-巰基?；慕Y(jié)構(gòu)的分子具有所需的ACE/NEP混合抑制活性，但使用如α-或β-萘基這類基團(tuán)取代聯(lián)苯基會(huì)導(dǎo)致活性的顯著喪失。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶具有顯著抑制活性(ACE/NEP雙重抑制活性)的N-巰基酰基丙氨酸衍生物，使得它們能特別用于心血管疾病的治療中。
因此，本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽，
其中R是巰基或可在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為巰基的R4COS基團(tuán)；R1是直鏈或支鏈C2-C4烷基或芳基或烷基部分有1至6個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳基是苯基或具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6員芳雜環(huán)，任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基相同或不同，選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基部分有1至6個(gè)碳原子的烷基磺?；蛲檠趸驶?、含1個(gè)或多個(gè)氟原子的C1-C3烷基、羧基、硝基、氨基或氨基羰基、酰氨基、氨基磺酰基、烷基部分有1至6個(gè)碳原子的單或二烷基氨基或者單或二烷基氨基羰基；R2是氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基或芐基；R3是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5員或6員芳雜環(huán)，任選地被苯基取代，該苯基和雜環(huán)基任選地被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、烷基、烷氧基、烷基部分有1個(gè)至3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基羰基；R4是直鏈或支鏈C1-C4烷基或苯基；標(biāo)有星號(hào)的碳原子是立體異構(gòu)中心；條件是R3不是咪唑基或吲哚基。
式I化合物含有兩個(gè)立體異構(gòu)中心，由此能以立體異構(gòu)體的形式存在。
因此，本發(fā)明的目的是呈立體異構(gòu)混合物形式和呈單一立體異構(gòu)體形式的式I化合物。
本發(fā)明目的的式I化合物具有ACE/NEP雙重抑制活性，能用于治療心血管疾病。
本說明書中，除非另有說明，術(shù)語直鏈或支鏈烷基指諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、叔戊基、正己基和異己基這類烷基；術(shù)語直鏈或支鏈烷氧基指諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基這些烷氧基；術(shù)語鹵原子指氟、氯、溴或碘原子；術(shù)語酰基指由脂族或芳族羧酸如乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸衍生的酰基；術(shù)語具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5員或6員芳雜環(huán)指諸如噻唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪和呋喃，任選地與苯稠合。
式I化合物可藥用鹽的例子有與堿金屬或堿土金屬形成的鹽以及與藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿形成的鹽。
優(yōu)選的式I化合物為其中R3是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5員或6員芳雜環(huán)基的化合物。
更為優(yōu)選的這類化合物是其中R1為苯基烷基的式I化合物，其中苯基烷基任選地被一或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、羥基、烷基、或烷氧基的取代基取代。
優(yōu)選的式I化合物可藥用鹽的例子是與堿金屬如鈉、鋰和鉀形成的鹽。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，其中R是在生物體中可轉(zhuǎn)化為巰基的R4COS基團(tuán)的式I化合物和其中R2為烷基或芐基的式I化合物為其中R是巰基(R＝SH)或R2是氫原子(R2＝H)的相應(yīng)的式I化合物的生物前體(前藥)。
本發(fā)明具體優(yōu)選的式I化合物的例子為N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-噻吩基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(4-噻唑基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-吡啶基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(3-吡啶基)-丙氨酸甲酯；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-呋喃基)-丙氨酸甲酯；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(2-噻吩基)-丙氨酸；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(4-噻唑基)-丙氨酸；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(2-吡啶基)-丙氨酸；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(3-吡啶基)-丙氨酸；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙酰基)-(2-呋喃基)-丙氨酸。
本發(fā)明式I化合物的制備通過合成法進(jìn)行，該方法包括式II化合物和式III的丙氨酸衍生物間的反應(yīng)，
其中R和R1含義同上；
其中R2和R3含義同上。
根據(jù)肽化學(xué)常規(guī)方法進(jìn)行縮合反應(yīng)。
在進(jìn)行反應(yīng)之前，將能干擾反應(yīng)的選擇性官能團(tuán)進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)是有用的。
根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行選擇性保護(hù)。
在這方面，優(yōu)選將其中R為R4COS基團(tuán)的化合物用作式II的中間體，由此獲得其中R＝R4COS的相應(yīng)式I化合物，通過水解可由它得到其中R＝SH的式I化合物。
根據(jù)所進(jìn)行的反應(yīng)及要保護(hù)的官能團(tuán)，對(duì)選擇性保護(hù)作用的有利性的評(píng)估和對(duì)采納的保護(hù)種類的選擇均屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的知識(shí)。
根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行選擇性保護(hù)基的脫除。
針對(duì)有機(jī)化學(xué)中保護(hù)基的使用的綜述性參考文獻(xiàn)參見Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，John Wiley & Sons，Inc.，第II版，1991。
式II和式III化合物是已知的，或可根據(jù)常規(guī)方法輕易制備。
例如，可按照E.R.Squibb & Sons Inc.的英國(guó)專利NO.1576161所述方法制備式II化合物。
通過立體有擇合成或通過根據(jù)常規(guī)方法分離立體異構(gòu)混合物來制備呈單一立體異構(gòu)體形式的式I化合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是按照常規(guī)方法制備式I化合物的鹽。
式I化合物作為本發(fā)明的目的，具有ACE/NEP雙重抑制活性，能用于治療心血管疾病。
通過體外試驗(yàn)評(píng)估式I化合物的抑制活性。
特別將式I化合物與前述的Thiorphan和巰甲丙脯酸進(jìn)行比較來評(píng)估式I化合物的抑制活性。
以IC50值表示的式I化合物的體外抑制活性是藥理顯著性的，因?yàn)樗蕁M濃度。
所述活性就其ACE抑制活性而言可與巰甲丙脯酸相比，就其NEP抑制活性而言可與Thiorphan相比。
實(shí)際應(yīng)用于治療中時(shí)，可將式I化合物配制成適于口服或腸胃外給藥的固體或液體藥物組合物。
因此，含治療有效量的式I化合物及一種藥用載體的藥物組合物是本發(fā)明的另一目的。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物的具體例子為適于口服的片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、溶液和懸液，適于腸胃外給藥的溶液和懸液。
根據(jù)常規(guī)方法制備本發(fā)明目的的藥物組合物。
式I化合物或相應(yīng)前藥的日劑量取決于幾個(gè)因素如疾病的嚴(yán)重性、患者的個(gè)體反應(yīng)或制劑種類，但通常為每公斤體重0.1mg-10mg，分成單劑量或多個(gè)日劑量。
為說明本發(fā)明現(xiàn)給出以下實(shí)施例。
除非另有說明，使用Baker公司(編號(hào)7024-00)的快速色譜硅膠來進(jìn)行快速色譜。
實(shí)施例1N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯(化合物1)的制備在0℃攪拌條件下向3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酸(2.78g；9.25mmol)、(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯(2.40g；9.25mmol)、三乙胺(2.58ml；18.5mmol)以及四氫呋喃(25ml)和二氯甲烷(40ml)形成的混合物中添加羥基苯并三唑(1.25g；9.25mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液，隨后添加二環(huán)己基碳二亞胺(1.81g；9.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，這里(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯是通過用甲醇和亞硫酰氯處理N-叔丁氧羰基-(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯(由Sinthetech Inc.，Oregon提供)而獲得的。
在室溫?cái)嚢钘l件下將反應(yīng)混合物保持20小時(shí)，然后濾出二環(huán)己基脲，并減壓蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯收集殘余物，溶液用20％氯化鈉、5％碳酸氫鈉和再次用20％氯化鈉水溶液洗滌。
相分離并蒸發(fā)掉有機(jī)相后，通過快速色譜(硅膠，洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，氮壓0.1大氣壓)純化所得固體，由此獲得呈油狀物的N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯(3.85g；收率88％)。
用乙醚和己烷處理該油狀物，隨后過濾，得到固體狀目的產(chǎn)物(2.2g；立體異構(gòu)比2S∶2R＝85∶15)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.67-3.30(m，7H，CH2-CH-CH2，CH2-噻唑基)；3.60(s，3H，OCH3)；4.77-4.89(m，1H，CONH-CH)；6.53(s，1H，NH)；7.15-7.90(m，10H，苯基)；6.92-8.51(m，2H，噻唑基)。
從母液中分離出另一部分的化合物1(1.5g；立體異物比2S∶2R＝65∶35)，呈油狀物。
以類似的方法制備出下面的化合物N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯(化合物2)熔點(diǎn)68-70℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.65-3.40(m，7H，CH2-CH-CH2，CH2-噻吩基)；3.61和3.62(2s，3H，OCH3)；4.70-4.90(2m，1H，CONH-CH)；5.85-5.90和5.95-6.02(2m，1H，NH)；6.60-7.05(m，3H，噻吩基)；7.10-8.00(m，10H，苯基)；N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯(化合物3)熔點(diǎn)84-86℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.70-3.30(m，7H，CH2-CH-CH2，CH2-吡啶基)；3.59(s，3H，OCH3)；4.71-4.92(m，1H，CONH-CH)；6.90-8.28(m，15H，NH，苯基，吡啶基)。
實(shí)施例2N-(2-苯基甲基-3-巰基丙酰基)-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(化合物4)的制備將按照實(shí)施例1所述制備的N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯(1.20g；2.56mmol)懸浮于乙醇(30ml)中，通過吹入氮?dú)馀艢庖郧宄酢?br> 在0℃氮?dú)鈼l件下向該懸浮液中滴加脫過氣的氫氧化鈉水溶液1N(7.68ml)。
攪拌條件下將反應(yīng)混合物保持于室溫4小時(shí)，然后在0℃下冷卻，以預(yù)先脫氣的10％鹽酸(5ml)和水(5ml)的溶液酸化。
減壓蒸發(fā)混合物至干燥，殘余物用乙腈收集并再次蒸發(fā)至干燥。
用甲醇∶二氯甲烷＝1∶1混合物(15ml)收集殘余物，將該殘余物過濾以除去無機(jī)鹽，減壓蒸發(fā)溶液至干燥。
然后用含鹽酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)的水收集殘余物。
分離兩相，有機(jī)相減壓蒸發(fā)至干燥，獲得殘余物(0.81g)；用叔丁醚處理、過濾并干燥，得到N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(0.52g；收率58％；立體異構(gòu)比2S∶2R＝90∶10)。
熔點(diǎn)145-147℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.53(t，1H，JHH＝8.4Hz，SH)；2.51-2.98(m，5H，CH2-CH-CH2)；3.39-3.51(ABX，2H，Jab＝14.7Hz，Jax＝3.4Hz，Jbx＝5.9Hz，CH2-噻唑基)；4.63-4.71(m，1H，CHCOO)；6.51(d，1H，JHH＝5.8Hz，CONH)；7.09-7.30[m，6H，苯基，CH(噻唑基)]；8.85[d，1H，JHH＝2.0Hz，CH(噻唑基)]。
用類似方法制備下面的化合物N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(化合物5)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40-1.61(m，1H，SH)；2.47-3.46(m，7H，CH2-CH-CH2，CH2-CH-COO)；4.78-4.91(m，1H，CHCOO)；6.00-6.06(m，1H，CONH)；6.40-7.33(m，8H，芳香族)；7.50(bs，1H，COOH)；N-(2-苯基甲基-3-巰基丙?；?-(2-吡啶基)-L-丙氨酸(化合物6)熔點(diǎn)164-166℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.78-1.86(m，1H，SH)；2.20-2.89(m，5H，CH2-CH-CH2)；2.95-3.26(m，2H，CH2-吡啶基)；4.64-4.75(m，1H，CHCOO)；8.33(d，1H，JHH＝8.1Hz，NH)；7.10-8.47(m，9H，芳族)；12.7(bs，1H，COOH)。
實(shí)施例3體外藥理活性的評(píng)估a)NEP-抑制活性評(píng)估在根據(jù)T.Maeda等人在Biochim，Biophys.Acta 1983(生物化學(xué)生物物理雜志)，731(1)，115-120中所描述的方法制備的大鼠腎皮質(zhì)膜中的NEP-抑制活性。
從重約300g的雄性Sprague-Dawley大鼠上切除腎，并保存于4℃。
仔細(xì)剝下腎皮質(zhì)，細(xì)細(xì)切碎并以1∶15重量/體積的比例懸浮于均質(zhì)化緩沖液中(含1mM MgCl2、30mM NaCl、0.02％NaN3的pH7.4的10mM磷酸鈉)。
然后使用Ultra-Turrax勻漿器將組織冷勻化30秒。
約10ml的組織勻漿在10ml蔗糖(41％重量/體積)上分層，并在一固定角度的轉(zhuǎn)子中4℃下以31200rpm離心30分鐘。
從緩沖液/蔗糖界面收集膜，用50mM TRIS/HCl緩沖液(pH7.4)洗滌兩次，再懸浮于相同緩沖液中用于-80℃下保存等分試樣，直至使用。
根據(jù)C.Llorens等人在Eur.J.Pharmacol.(歐洲藥理雜志)，69，(1981)，113-116中所述方法來評(píng)估NEP抑制活性，如下面所述。
在30℃下氨肽酶抑制劑(Bestatin-1mM)存在下將按上述制備分的膜懸浮液等分試樣(蛋白濃度5μg/ml)預(yù)溫育10分鐘。
添加〔3H〕〔Leu5〕-腦啡肽(15nM)和緩沖液TRIS/HClpH7.4(50mM)以獲得100μl的終體積。
在30℃溫育20分鐘后，通過加入HCl 0.1M(100μl)終止酶反應(yīng)。
在聚苯乙烯柱(Porapak Q)上色譜分離未反應(yīng)的底物之后，通過液體閃爍測(cè)定相對(duì)放射性來定量代謝產(chǎn)物〔3H〕Tyr-Gly-Gly的形成。
相對(duì)于未處理的膜制品，將使用式I化合物和使用對(duì)比化合物處理的膜制品中代謝產(chǎn)物形成的抑制百分?jǐn)?shù)表示為IC50(nM)值。
b)ACE-抑制活性根據(jù)B.Holmquist等人在Analytical Biochemistry 95(分析生物化學(xué))，540-548(1979)中所報(bào)道的方法來評(píng)估ACE抑制活性。
在恒溫槽中37℃下將50μM ACE(從家兔肺(lung rabbit)中純化，250mU/ml，EC 3.4，15.1 SIGMA)與50μl式I化合物或50μl對(duì)比化合物或相關(guān)載體一起預(yù)溫育。
通過添加500μl呋喃基丙烯酰苯基丙氨酰甘氨酰甘氨酸0.8mM(FAPGG-SIGMA)起始反應(yīng)。
同時(shí)，通過使用一個(gè)提供有用于計(jì)算酶動(dòng)力學(xué)曲線的ΔA/分鐘和回歸系數(shù)的程序的Beckman DU-50分光光度計(jì)，連續(xù)記錄340nm下的吸光度5分鐘。
相對(duì)于與載體一起溫育的制品，與式I化合物或與對(duì)比化合物一起溫育的制品中的抑制百分?jǐn)?shù)被表示為IC50(nM)值。
下面表1中我們報(bào)道了有關(guān)化合物4、5和6及對(duì)比化合物Thiorphan和巰甲丙脯酸的ACE抑制活性和NEP抑制活性的IC50(nM)值。
表1化合物4、化合物5、化合物6、Thiorphan和巰甲丙脯酸的ACE抑制活性和NEP抑制活性，以IC50(nM)表示<
表1所報(bào)道的數(shù)據(jù)表明，作為本發(fā)明目的的化合物I具有顯著的ACE/NEP雙重抑制活性。所述活性就其ACE抑制活性而言可與巰甲丙脯酸相比，就其NEP抑制活性而言可與Thiorphan相比。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽，
其中R是巰基或可在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為巰基的R4COS基團(tuán)；R1是直鏈或支鏈C2-C4烷基或芳基或烷基部分有1至6個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳基是苯基或具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5或6員芳雜環(huán)，任選地被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基相同或不同，選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基部分有1至6個(gè)碳原子的烷基磺?；蛲檠趸驶⒑?個(gè)或多個(gè)氟原子的C1-C3烷基、羧基、硝基、氨基或氨基羰基、酰氨基、氨基磺?；⑼榛糠钟?至6個(gè)碳原子的單或二烷基氨基或者單或二烷基氨基羰基；R2是氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基或芐基；R3是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5員或6員芳雜環(huán)，任選地被苯基取代，該苯基和雜環(huán)基任選地被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、烷基、烷氧基、烷基部分有1個(gè)至3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基羰基；R4是直鏈或支鏈C1-C4烷基或苯基；標(biāo)有星號(hào)的碳原子是立體異構(gòu)中心；條件是R3不是咪唑基或吲哚基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R3是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5員或6員芳雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是苯基烷基，該基團(tuán)任選地被1個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、羥基、烷基或烷氧基的取代基取代。
4.與選自鈉、鋰和鉀的堿金屬形成的鹽形式的權(quán)利要求1的式I化合物。
5.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括式II化合物和式III丙氨酸衍生物間的反應(yīng)
其中R和R1含義同權(quán)利要求1所述；
其中R2和R3含義同權(quán)利要求1所述。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物及一種可藥用載體。
7.用于治療心血管疾病的權(quán)利要求6的藥物組合物。
8.一種治療心血管疾病的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(4-噻唑基)-L-丙氨酸甲酯。
10.N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙?；?-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯。
11.N-(3-苯基羰基硫基-2-苯基甲基丙酰基)-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯。
12.N-(2-苯基甲基-3-巰基丙酰基)-(4-噻唑基)-L-丙氨酸。
13.N-(2-苯基甲基-3-巰基丙酰基)-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。
14.N-(2-苯基甲基-3-巰基丙酰基)-(2-吡啶基)-L-丙氨酸。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了式(Ⅰ)化合物、其制備方法和含這些化合物作為活性成分的藥物組合物,其中R、R
文檔編號(hào)C07D277/30GK1268945SQ96199355
公開日2000年10月4日 申請(qǐng)日期1996年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者F·皮拉西尼, S·羅馬格納諾, G·諾西尼, F·薩坦格洛, C·塞米拉洛 申請(qǐng)人:薩寶集團(tuán)公司