合物的方法。所述方法可包括將例如 氯維地平的短效二氫吡啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。所述方法還可包括 將短效二氫吡啶化合物與脂質(zhì)、乳化劑和水混合，并且還可包括加入抗微生物劑、張力調(diào)節(jié) 劑、抗氧化劑和/或輔助乳化劑。所述方法可另外包括將混合物的pH調(diào)整到約6. 0至約 8. 8,和/或?qū)⑺幬锝M合物置于無(wú)菌的載藥注射器中。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 下文的詳細(xì)描述以舉例的方式給出，但不意圖將本發(fā)明僅限制于所描述的具體實(shí) 施方案，其最好結(jié)合附圖來(lái)理解，其中：
[0020] 圖1比較對(duì)于給藥氯維地平的患者和給藥標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（S0C)療法的患者達(dá)到目標(biāo)血 壓范圍的患者的百分比。
[0021] 圖2示出給藥氯維地平的患者和給藥S0C療法的患者隨時(shí)間的SBP的平均變化和 平均VAS評(píng)分。圖2A和2B分別比較在給藥的頭3小時(shí)期間氯維地平與S0C之間以及氯維 地平與SOC亞類(lèi)（硝酸甘油和尼卡地平）之間SBP的平均變化。圖2C和2D分別比較在給 藥的頭12小時(shí)期間氯維地平與S0C之間以及氯維地平與S0C亞類(lèi)（硝酸甘油和尼卡地平） 之間的平均VAS評(píng)分。
[0022] 發(fā)明詳沐
[0023] 本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)：氯維地平（短效二氫吡啶化合物）有效地控制、保持和降低 患有或易患AHF的患者的血壓。本發(fā)明還基于以下發(fā)現(xiàn)：氯維地平有效地治療、預(yù)防和減輕 患有或易患AHF的患者中的與AHF相關(guān)的癥狀，例如呼吸困難。因此，本發(fā)明涉及例如氯維 地平的短效二氫吡啶化合物在患有或易患AHF的患者中用于控制、保持或降低血壓以及用 于治療、預(yù)防或減輕例如呼吸困難的癥狀的用途。本發(fā)明還涉及包含例如氯維地平的短效 二氫吡啶化合物的藥物組合物以及制備所述藥物組合物的方法。
[0024] 短效二氫吡啶化合物
[0025] 本發(fā)明的短效二氫吡啶化合物的血漿半衰期可短于約30分鐘，優(yōu)選短于約10分 鐘，更優(yōu)選短于約5分鐘，最優(yōu)選短于約2分鐘。短效二氫吡啶化合物可具有活性的快速開(kāi) 始以及活性的快速停止。短效化合物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（例如，在開(kāi)始給藥后短 于約1小時(shí)內(nèi)），并且被迅速清除（例如，在結(jié)束給藥后約5小時(shí)內(nèi)）?；钚缘耐耆Ｖ箍?在約1小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在約5至約15分鐘內(nèi)達(dá)到。短效二氫吡啶化合物優(yōu)選為氯維地平。
[0026] 氯維地平
[0027] 氯維地平是二氫吡啶L型鈣通道阻滯藥。氯維地平具有非常短的半衰期（約1分 鐘），其表現(xiàn)活性的快速開(kāi)始（2-4分鐘）以及活性的快速停止（在5-15分鐘內(nèi)活性完全停 止）。氯維地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)以式I示出。
[0028]
[0029] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"氯維地平"包括式I的化合物，以及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及其外消旋混合物，以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、晶體和無(wú)定形形式。這些其它供選擇的形式和鹽、其制備方法以及包含它 們的藥物組合物是本領(lǐng)域已知的，并且在第5, 856, 346號(hào)、第5, 739, 152號(hào)和第6, 350, 877 號(hào)美國(guó)專(zhuān)利以及第PCT/US09/004399號(hào)和第PCT/US09/52127號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中描述，其全 部通過(guò)援引加入本文。
[0030] 氯維地平是理想的腸胃外抗高血壓藥物，因?yàn)樗峁┕πВ▽⒀獕貉杆俳档偷侥?標(biāo)水平的能力）、安全性（避免超調(diào)到低血壓的能力，以及不存在毒性和副作用）和精度 (達(dá)到和保持血壓目標(biāo)水平同時(shí)避免超調(diào)的能力，以及可實(shí)現(xiàn)滴定的速度）的最佳平衡。此 外，在預(yù)先存在或者間發(fā)肝或腎功能障礙的患者中，經(jīng)腎或肝代謝的藥劑是不合適的。
[0031] 由于氯維地平的快速開(kāi)始和停止，其可以允許根據(jù)臨床情況需要快速上調(diào)和下調(diào) 劑量的方式進(jìn)行滴定，并且顯著降低超調(diào)到低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，這在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者 中尤其重要。氯維地平通過(guò)血液和組織酯酶快速代謝，并且不在組織中蓄積。因此，可將其 安全地向肝和腎受損的患者給藥。
[0032] 其它短效二氫吡啶化合物
[0033] 其它短效二氫吡啶化合物可包括對(duì)應(yīng)于如第5, 739, 152號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中所述的式I 以及如第5, 856, 346號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中所述的式I的化合物，以及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和 非對(duì)映異構(gòu)體形式，其外消旋混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、 晶體和無(wú)定形形式。
[0034] 患者
[0035] 本文中使用的，可以實(shí)施本發(fā)明的方法的"患者"是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。這樣的 患者患有或易患AHF。
[0036] 患者的基線血壓可為約160mmHg或更高，或約140mmHg或更高，或約140mmHg至 小于160mmHg，或約120mmHg或更高，或約120mmHg至小于160mmHg，或約120mmHg至約 140mmHgn
[0037] 急性心力衰竭（AHF)
[0038] AHF可能是由于逐漸或迅速惡化需要緊急治療的心力衰竭。AHF也可能是由于因 急性冠脈事件，例如心肌梗死（MI)而新發(fā)的心力衰竭。或者，AHF可能是由于由任意一個(gè) 或多個(gè)原因?qū)е碌男呐K代償失調(diào)，所述一個(gè)或多個(gè)原因包括但不限于神經(jīng)激素失衡、體液 超負(fù)荷、心律失常和心肌缺血。AHF包括但不限于ADHF、高輸出量衰竭、高血壓性心力衰竭、 血管性心力衰竭、新生心力衰竭、肺水腫、心源性休克、心力衰竭、急性代償失調(diào)性慢性心力 衰竭、具有心力衰竭的急性冠脈綜合征和右心衰竭。相關(guān)的共病可包括冠狀動(dòng)脈疾?。–AD) 史、高血壓、心房顫動(dòng)（AF)或AF史、糖尿病、動(dòng)脈硬化性心臟病、腎功能障礙或功能不全、慢 性阻塞性肺疾病、感染或貧血。
[0039] 急性心力衰竭的癥狀
[0040] 伴隨AHF的癥狀可主要由嚴(yán)重肺充血造成，所述嚴(yán)重肺充血是在心輸出量受限或 不受限下升高的LV充盈壓引起。這樣的癥狀可包括但不限于呼吸困難（短氣）、疲勞和乏 力、骨端腫脹（水腫）或腹部腫脹（腹水）、快速或不規(guī)則心跳（心悸）、液體潴留和胸痛。
[0041] 呼吸困難是AHF的主要癥狀和患者住院的主要原因。它通常伴隨體液超負(fù)荷的體 征，其包括肺充血和/或外周充血。呼吸困難可使用100mm VAS進(jìn)行評(píng)估?？蓪?shí)施本發(fā)明 的方法的患者可經(jīng)歷基線評(píng)分彡50mm的呼吸困難。
[0042] 患者的醫(yī)療史
[0043] 在過(guò)去，患者可能患有高血壓性腦病、主動(dòng)脈夾層、急性腎衰竭、急性肺水腫或急 性MI。所述患者也可能之前患有或易患心力衰竭和/或呼吸困難。此外，所述患者可能患 有心臟病、急性冠脈事件例如MI、動(dòng)脈硬化性心臟病、心房顫動(dòng)、糖尿病、腎功能障礙或功能 不全、中風(fēng)家族史、先前中風(fēng)、先前短暫性腦缺血發(fā)作、慢性阻塞性肺疾病、感染、貧血、高膽 固醇或鐮狀細(xì)胞貧血。此外，患者可能患有血栓形成。血栓形成可為大血管疾病或小血管 疾病。大血管疾病可為動(dòng)脈粥樣硬化、血管收縮、主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈夾層、血管壁的炎 性疾病、非炎性血管病變、煙霧病或纖維肌性發(fā)育不良。所述血管壁的炎性疾病可選自大動(dòng) 脈炎、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎和血管炎。所述小血管疾病可為脂透明變性、纖維蛋白樣變性或微小 粥樣斑（microatheroma) 〇
[0044] 患者可能之前已經(jīng)接受另外的治療，所述治療包括但不限于利尿藥、血管擴(kuò)張藥、 正性肌力藥（inotrope)/正性肌力血管擴(kuò)張藥、血管加壓素受體拮抗劑、阿片劑、松弛素、 伊司他肟、蛇毒肽（cenderitide)、硝?；w、抗高血壓藥或抗凝血藥。利尿藥可為非保 鉀利尿藥（袢利尿藥）、噻嗪利尿藥或保鉀利尿藥。利尿藥的實(shí)例包括但不限于呋塞米、布 美他尼、芐氟噻嗪、阿米洛利和螺內(nèi)酯。血管擴(kuò)張藥可包括硝酸酯，例如硝酸甘油和硝酸異 山梨酯、奈西立肽、硝普鈉或西那西呱。正性肌力藥可包括多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)和左 西孟旦?？垢哐獕核幙梢允抢玎玎豪蛩?、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑、鈣通道阻滯 藥、0阻滯藥或血管緊張素II受體拮抗劑?？鼓幙梢允侨A法林、阿司匹林或抗血小板 藥物。
[0045] 治療急件心力衰竭患者的方法
[0046] 本發(fā)明提供控制、保持或降低患有或易患AHF的患者的血壓的方法。該方法包括 向所述患者給藥有效量的包含例如氯維地平的短效二氫吡啶化合物的藥物組合物，以將患 者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)和/或?qū)⒒颊叩难獕航档偷侥繕?biāo)血壓范圍內(nèi)。所述 藥物組合物的有效量可以是將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)和/或?qū)⒒颊叩?血壓降低到目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的量。例如，所述藥物組合物的有效量可以是將患者的血壓控 制或保持在目標(biāo)血壓范圍的下限或接近所述下限，和/或?qū)⒒颊叩难獕航档偷侥繕?biāo)血壓范 圍的下限或接近所述下限的量。
[0047] 本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防或減輕患有或易患AHF的患者的癥狀的方法。該方法包 括向所述患者給藥有效量的包含例如氯維地平的短效二氫吡啶化合物的藥物組合物。所述 癥狀可包括呼吸困難、水腫和疲勞。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物的有效量可以是 將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)和/或?qū)⒒颊叩难獕航档偷侥繕?biāo)血壓范圍內(nèi) 的量。在一些情況下，所述藥物組合物的有效量可以是將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血 壓范圍的下限或接近所述下限，和/或?qū)⒒颊叩难獕航档偷侥繕?biāo)血壓范圍的下限或接近所 述下限的量。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物的有效量可以是對(duì)于治療高血壓亞治療 (subtherapeutic)的量。在特定實(shí)施方案中，如果患者血壓正常并且經(jīng)歷作為AHF的癥狀 的呼吸困難，則所述藥物組合物的有效量可以是比通常向患者給藥以治療高血壓的劑量更 低的劑量。
[0048] 在某些實(shí)施方案中，患者可能會(huì)在開(kāi)始給藥包含短效二氫吡啶化合物的藥物組合 物后約5小時(shí)或更短時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷癥狀的減輕。在一些情況下，例如呼吸困難的癥狀可在開(kāi) 始給藥包含短效二氫吡啶化合物的藥物組合物的約5小時(shí)或約3小時(shí)內(nèi)減輕（例如VAS評(píng) 分的改善）。
[0049] 通常，包含短效二氫吡啶化合物（例如氯維地平）的藥物組合物的有效量可以根 據(jù)以下變化：既定目標(biāo)、患者的身體特征、AHF和/或其體征和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性、相關(guān)或 不相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的存在、短效二氫吡啶化合物的性質(zhì)、包含短效二氫吡啶化合物（例如 氯維地平）的組合物、向個(gè)體給藥藥物的方式以及給藥途徑。
[0050] 醫(yī)師可以確定患者的SBP的目標(biāo)血壓范圍。所述目標(biāo)血壓范圍的上限與下限之間 的差可不小于約20mmHg，并且可不大于約40mmHg。在某些實(shí)施方案中，所述目標(biāo)血壓范圍 的下限可不低于約llOmmHg。患者的基線血壓可為約160mmHg或更高，或約140mmHg或更 高，或約140mmHg至小于160mmHg，或約120mmHg或更高，或約120mmHg至小于160mmHg，或 約120mmHg至約140mmHg。在一些實(shí)施方案中，如果患者的基線血壓為約140mmHg或更高， 則目