標(biāo)血壓范圍可比患者的基線血壓低至少15%。
[0051] 本文中所述的各方法還可包括以初始劑量給藥所述藥物組合物，并且如果血壓未 被控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)或者降低到目標(biāo)血壓范圍內(nèi)，則滴定所述劑量以達(dá)到在目 標(biāo)血壓范圍內(nèi)的血壓。滴定可需要多次劑量調(diào)整，并且各劑量調(diào)整之間的時間間隔可為約 1分鐘至約10分鐘。各劑量調(diào)整可將之前的劑量加倍或小于加倍。在一些情況下，可下調(diào) 劑量，以將患者的血壓控制或保持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物優(yōu)選以腸胃外劑型，更優(yōu)選以靜脈內(nèi)劑型向個體給 藥。例如，可將所述藥物組合物以推注，以連續(xù)輸注，或者以推注和連續(xù)輸注的組合的形式 給藥。在某些實(shí)施方案中，可將所述藥物組合物連續(xù)給藥至少約30分鐘至96小時的時間。
[0053] 在其中所述短效二氫吡啶化合物是氯維地平的實(shí)施方案中，可將所述藥物組合物 以連續(xù)靜脈輸注劑的形式給藥。在一些實(shí)施方案中，所述靜脈輸注劑以約lmg/h至約32mg/ h氯維地平的速率給藥。在某些實(shí)施方案中，所述初始劑量可為約0. lmg/h至約20mg/h氯 維地平，優(yōu)選約lmg/h至約2mg/h氯維地平。滴定劑量可為約0. lmg/h至約50mg/h，或約 lmg/h至約32mg/h，或約lmg/h至約16mg/h，或約4mg/h至約6mg/h氯維地平。劑量調(diào)整之 間的時間間隔為約1分鐘至約30分鐘，或約2分鐘至約20分鐘，或約5分鐘至約10分鐘。 在特定實(shí)施方案中，可將劑量在最初以短（例如60秒）的時間間隔加倍，并且隨著患者的 SBP接近目標(biāo)血壓范圍，劑量的增加應(yīng)低于加倍，并且劑量調(diào)整之間的時間可延長到約每5 分鐘至約每10分鐘。
[0054] 目標(biāo)血壓范圍可以在開始給藥包含短效二氫吡啶化合物的藥物組合物的約30分 鐘內(nèi)達(dá)到。在該最初的30分鐘內(nèi)，可將包含短效二氫吡啶化合物的藥物組合物作為除利尿 藥和嗎啡以外的單一療法給藥。在一些實(shí)施方案中，如果在約30分鐘內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)血壓范 圍或者此后未保持，則可在停止或不停止給藥包含短效二氫吡啶化合物的藥物組合物下使 用其它供選擇的抗高血壓藥。
[0055] 在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及減輕有需要的患者的呼吸困難的方法，所述患者 患有AHF并且其基線SBP為約120mmHg至小于160mmHg，或者血壓正常（如通過所述患者 的基線SBP所測定）。所述方法可包括向所述患者給藥包含氯維地平的藥物組合物。使用 100mm VAS，所述患者的基線呼吸困難評分可為至少約50mm，并且呼吸困難的減輕可通過使 用VAS的呼吸困難評分的降低來測定。所述藥物組合物可以靜脈輸注劑的形式以約lmg/h 至約32mg/h氯維地平的速率持續(xù)給藥約30分鐘至約72小時。在一些實(shí)施方案中，所述靜 脈輸注劑可以約2mg/h氯維地平的初始速率給藥，并且該初始速率可保持至少約90秒。所 述方法還可包括將靜脈輸注劑滴定到使患者的SBP保持不低于約llOmmHg的速率。所述方 法還可控制、保持或降低患者的SBP。在其中患者血壓正常的情況下，患者的基線SBP可為 約 120mmHg 至約 140mmHg。
[0056] 停止給藥短效二氫吡啶化合物可使患者的血壓例如在約30分鐘或更短時間內(nèi)恢 復(fù)到治療前水平。氯維地平的短半衰期導(dǎo)致作用快速停止，并且血壓在停止給藥氯維地平 的約5至約15分鐘內(nèi)恢復(fù)到治療前水平。
[0057] 氯維地平的給藥還可實(shí)現(xiàn)急性心臟代償失調(diào)事件的改善，其包括但不限于治療在 有或沒有由LV舒張壓引起的低心輸出量下的肺充血和全身充血、控制/降低血壓、預(yù)防心 肌損傷、改善腎損害和治療心律失常。急性心臟代償失調(diào)的逆轉(zhuǎn)可實(shí)現(xiàn)腦利鈉肽（BNP)的 循環(huán)水平的降低，并縮短AHF患者的住院時間。
[0058] 可用于治療急件心力衰竭患者的藥物組合物
[0059] 藥物組合物
[0060] 根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的藥物組合物可用于控制、保持或降低患有或易患AHF 的患者的血壓，或者可用于治療、預(yù)防或減輕患有或易患AHF的患者的癥狀。
[0061] 所述藥物組合物可包含約0? 001mg/ml至約20mg/ml，或約0? 005mg/ml至約lmg/ ml，或約0? 01mg/ml至約lmg/ml，或約0? 05mg/ml至約0? 5mg/ml的量的例如氯維地平的 短效二氫吡啶。在其中所述短效二氫吡啶是氯維地平的特定實(shí)施方案中，所述量可為約 0? 5mg/ml 〇
[0062] 所述藥物組合物還可包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在藥物組合物中合適 的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域已知的。合適的藥物組合物包括在第5, 856, 346號、第 5, 739, 152 號和第 6, 350, 877 號美國專利以及第 PCT/US09/004399 號和第 PCT/US09/52127 號國際專利申請中描述的制劑（例如，溶液劑和乳劑），所述專利/專利申請全部通過援引 加入本文。
[0063] 所述藥物組合物的pH可為約5. 6至約10. 0,或約6. 0至約8. 8,或約6. 0至約8. 0。 例如，所述pH可為約6. 2、6. 5、6. 75、7. 0或7. 5。
[0064] 所述藥物組合物可為乳劑、來自乳劑的冷凍干燥材料或用于重構(gòu)的濃縮物（自乳 化體系）。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物是乳劑。乳劑可包含短效二氫吡啶化合物、 脂質(zhì)、乳化劑和/或水或緩沖液。所述脂質(zhì)可以約2%至約30% (w/v)的量存在，并且可選 自大豆油、紅花籽油、橄欖油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中鏈甘油三酯、三 醋汀、丙二醇二酯、甘油單酯，以及其兩種或更多種的混合物。所述乳化劑可以約〇. 2mg/ml 至約20mg/ml存在，并且選自蛋黃磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰膽堿、純化的磷脂酰膽堿 和氫化的磷脂酰膽堿，以及其兩種或更多種的混合物。
[0065] 所述藥物組合物還可包含抗微生物劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和/或輔助乳化劑。 所述抗微生物劑可以約〇. 〇lmg/ml至約lmg/ml的量存在，并且可選自苯甲醇、乙二胺四乙 酸（EDTA)、抗壞血酸鈉、檸檬酸以及其混合物、衍生物和鹽。所述張力調(diào)節(jié)劑可以約2mg/ml 至約30mg/ml的量存在。所述抗氧化劑可以約0. 01mg/ml至約lmg/ml的量存在，并且可選 自抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸棕 櫚酸酯、丁羥茴醚（BHA)、丁羥甲苯（BHT)、沒食子酸丙酯、維生素E和其藥學(xué)上可接受的鹽。 所述輔助乳化劑可以約〇. 〇lmg/ml至約2mg/ml的量存在，并且可選自甘油（glycerol或 glycerin)、泊洛沙姆、Kolliphor (之前稱為Crem〇pll〇r?，其為聚乙氧基化蓖麻油）、 泊洛沙胺、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山 梨酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、膽酸、去氧膽酸、油酸和其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0066] 可配制本發(fā)明的藥物組合物用于例如口服、舌下、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、粘膜、局 部或腸胃外給藥。腸胃外給藥可包括真皮內(nèi)、皮下（S.c.、s. q.、sub_Q、Hypo)、肌內(nèi)（i.m.)、 靜脈內(nèi)（i.v?或IV)、腹膜內(nèi)（i.p.)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)（intramedulary)、心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)（關(guān)節(jié)）、 滑膜內(nèi)（關(guān)節(jié)液區(qū)）、顱內(nèi)、脊柱內(nèi)和鞘內(nèi)（脊髓液）給藥。適合于藥物制劑的腸胃外注射 或輸注的任何裝置都可用于這樣的給藥。例如，可將藥物組合物容納在無菌的載藥注射器 中。
[0067] 在特定實(shí)施方案中，包含氯維地平的藥物組合物是CleviprexK'，它是包含大豆 油（200mg/ml)、甘油（22.5mg/ml)、純化的蛋黃磷脂（12mg/ml)、油酸（0.3mg/ml)、乙二胺 四乙酸二鈉（〇? 05mg/ml)和用以調(diào)整pH的氫氧化鈉的水包油乳劑。Cleviprex't pH為 6. 0-8.0,并且是即用型乳劑。
[0068] 制備藥物組合物
[0069] 本發(fā)明還涉及用于制備所述藥物組合物的方法。所述制備方法可包括將例如氯維 地平的短效二氫吡啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。所述方法還可包括將短 效二氫吡啶化合物與脂質(zhì)、乳化劑和/或水合并。所述方法還可包括加入一種或多種選自 抗微生物劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和輔助乳化劑的物質(zhì)；將混合物的pH調(diào)整到約6. 0至約 8. 8,或約6. 0至約8. 0 ;和/或?qū)⑺幬镏糜跓o菌的載藥注射器中。
[0070] 現(xiàn)在會通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn) 一步說明，并且不意圖，也不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例
[0071] 實(shí)施例1.氯維地平改善與急性心力衰竭有關(guān)的血壓管理
[0072] 隨機(jī)開放標(biāo)記13中心試驗(yàn)招募如下AHF患者：SBP彡160mmHg，按照100mm VAS的 坐位呼吸困難評分多50,并且醫(yī)師通過胸部聽診臨床診斷為具有肺充血的AHF。如果患者 發(fā)生以下情況，則其被排除在外：需要?dú)夤軆?nèi)插管，有對于氯維地平（即Cleviprex?)的禁 忌證，之前2小時內(nèi)接受任意抗高血壓藥（短效非IV價硝酸鹽除外），胸痛或心電圖（ECG) 變化，懷疑有主動脈夾層，在14天內(nèi)有心肌梗死，妊娠，已知肝衰竭或腎衰竭，或者胰腺炎。 符合條件的患者在急診科就醫(yī)1小時內(nèi)1:1隨機(jī)接受氯維地平或SOC。
[0073] 隨機(jī)分配時，治療醫(yī)師記錄30分鐘目標(biāo)血壓范圍以達(dá)到血壓從基線降低約15% 的最小值，其中所述目標(biāo)血壓范圍的上限與下限之間的差為約20mmHg至約40mmHg。
[0074] 氯維地平以2. Omg/h開始，持續(xù)3分鐘，然后每3分鐘進(jìn)行加倍，最高為32. Omg/ h，直到達(dá)到目標(biāo)血壓范圍。S0C療法按照機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。在治療的最初30分鐘期間，除醫(yī) 療需要或患者安全性的情況以外，將氯維地平或S0C(統(tǒng)稱為"研宄藥物"）作為單一療法給 藥。如果目標(biāo)血壓范圍在30分鐘內(nèi)未達(dá)到或者在此后未保持，則由醫(yī)師酌情決定在繼續(xù)或 不繼續(xù)研宄藥物下使用其它供選擇的抗高血壓藥。如果服用氯維地平的患者未能達(dá)到目標(biāo) 血壓范圍，則允許服用另外的非鈣通道阻滯藥的抗高血壓藥物。
[0075] 對兩個群體進(jìn)行分析。"安全性"群體包括所有接受任何研宄藥物的患者，并且用 于所有安全性分析。用于所有功效分析的"被證實(shí)的AHF"群體或"AHF"群體由以下情況 的所有安全性患者組成：(a)肌酸清除率>30ml/h (通過Cockcroft-Gault公式估算）并且 BNP彡400 (或者腦利鈉肽的N-末端激素原（NTpro-BNP) >900pg/ml)，如果體重指數(shù)（BMI) 超過35kg/m2,則針對肥胖通過對BNP加倍進(jìn)行校正；或者（b)有肺充血的胸部X射線證據(jù)。
[0076] 總共招募