專利名稱:三唑基喹啉衍生物類的制備方法
本發(fā)明涉及新的三唑基喹啉衍生物類、其制備方法以及含有該類衍生物的藥物制劑和殺真菌制劑。
一方面本發(fā)明提供了新的三唑基喹啉類衍生物和其酸加成鹽(式中，R1代表氫，甲基，三鹵代甲基或羧基;
R2是氫，鹵素，C1-4烷基，羥基、C1-4烷氧基，苯氧基，氨基，乙酰氨基，C1-4二烷基氨基，乙?；?，苯甲?；琢蚧?，羧基，氰基，乙氧羰基，硅基或三鹵代甲基;
R3代表氫，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R4代表氫，甲基或乙基;
X代表價鍵或-S-)另一方面本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的化合物
(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)和其酸加成鹽的制備方法，該方法包括用通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的鹵代喹啉衍生物
(式中R1，R2和R3如上所述)與通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1，2，4-三唑
(式中R4如上所述)在有溶劑或無溶劑存在下，或在有酸或堿或無堿存在下以及溫度范圍為0℃至200℃的條件下反應(yīng)，如果需要，將獲得的產(chǎn)物以游離堿或其酸加成鹽的形式分離。
本發(fā)明方法的一個特點是提供了制備通式(Ⅰa)化合物的方法，
方法包括用通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉衍生物與通式(Ⅳ)的1，2，4-三反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如上所述)。
本發(fā)明方法的另一特點是提供了制備通式(Ⅰb)化合物的方法，
該方法包括用通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉衍生物與通式(Ⅳ)的3-巰基-1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如上所述)本發(fā)明方法的進(jìn)一步特點是提供了制備通式(Ⅰc)化合物的方法，
該方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉與通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如上所述)。
本發(fā)明方法的更進(jìn)一步特點是提供了制備通式(Ⅰd)化合物的方法，
該方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉衍生物與通式(Ⅴ)的3-巰基-1，2，4-三唑反應(yīng)(式中，R1，R2，R3和R4如上所述)。
本發(fā)明方法使用的原料是已知的化合物。原料的先有技術(shù)參考文獻(xiàn)如下通式(Ⅱ)的4-氯-喹啉《雜環(huán)化合物化學(xué)》(The Chemistrg of Heterocyclic Compounds)，32卷，喹啉部分Ⅰ，391-398頁;本文引證的參考文獻(xiàn);匈牙利專利申請?zhí)?869/82和4003/82。
通式Ⅲ的2-氯-喹啉《雜環(huán)化合物化學(xué)》32卷，喹啉部分Ⅰ，387-390頁J.Chem.Soc.P.I.1981 1(5)1537-1543。
通式(Ⅳ)的1H-1，2，4-三唑匈牙利專利申請?zhí)?370/83;DOS號2，802，491;Chem.Ber.1968，101(6)2033-2036。
通式(Ⅴ)的3(5)-巰基-1，2，4-三唑Liebigs.Ann.Chem.637，133 135-165(1960)。
通式(Ⅰ)新的化合物具有有價值的生物學(xué)性質(zhì)并顯示出有用的止痛和消炎作用。根據(jù)體內(nèi)和體外試驗，通式(Ⅰ)化合物的某些代表具有高度的抗致植物病的真菌類害蟲的活性。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的4-和2-氯-喹啉這類衍生物，只包含斥電子取代基者(例如甲基或甲氧基)，與通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1H-1，2，4-三唑或3(5)-巰基-1H-1，2，4-三唑的反應(yīng)可利用其反應(yīng)過程中生成的鹽酸用作催化劑進(jìn)行自動催化。也可用其它酸催化反應(yīng)，特別是強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸或酸性鹽(例如硫酸，三氟乙酸或氯化銨)。反應(yīng)最好在所述的酸性化合物，特別是在鹽酸(其使用量可在催化量到化學(xué)計算量的范圍內(nèi))存在的條件下進(jìn)行。
如果使用含有吸電子基團(tuán)或下列基團(tuán)(例如，氯，三氟甲基)的堿性較弱的氯代喹啉，則規(guī)察不到上述的催化作用。在這種情況下，使用化學(xué)計算量或過量的有機(jī)或無機(jī)堿(例如三乙胺，酸鉀或氫氧化鈉)進(jìn)行反應(yīng)，可能促進(jìn)反應(yīng)。如果1H-1，2，4-三唑或3(5)-巰基-1H-1，2，4-三唑以其堿式鹽的形式(例如，鈉鹽)加以使用，則該方法也適用于這種情況。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)巰基比三唑環(huán)中的-NH-反應(yīng)活性更高。
制備通式(Ⅰa)，(Ⅰb)，(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的反應(yīng)最好能在極性有機(jī)溶劑(例如乙醇，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)存在下進(jìn)行，也可用非極性有機(jī)溶劑(例如苯，甲苯，氯苯，二氯苯)作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)也可在無有機(jī)溶劑，熔融狀態(tài)下進(jìn)行。
本發(fā)明的反應(yīng)可在溫度范圍為0℃至200℃進(jìn)行，最好在20℃-150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)溫度根據(jù)反應(yīng)試劑的性質(zhì)和使用的方法來選擇。
用等摩爾量的1H-1，2，4-三唑或3(5)-巰基-1，2，4-三唑與氯代喹啉衍生物已足以起反應(yīng)，但是，如果用1至2倍摩爾量的通式(Ⅳ)或(Ⅴ)作原料，則反應(yīng)通常進(jìn)行得較快并且較完全。
根據(jù)本發(fā)明方法的一種實施形式，反應(yīng)組分被熔融，停止反應(yīng)后，分離所得產(chǎn)物。根據(jù)所述方法的具體方案，生成的產(chǎn)物為其鹽酸鹽。反應(yīng)的直接產(chǎn)物用非極性有機(jī)溶劑處理(例如醚，氯仿，苯，己烷)或從極性溶劑(例如乙醇，甲醇，乙腈，二甲基甲酰胺)或極性和非極性溶劑的混合液中結(jié)晶。
通式(Ⅰ)的游離堿可按以下方法分離，即冷卻反應(yīng)混合液，將反應(yīng)物溶于水中或水和乙醇的混合液中(最好在加入無機(jī)或有機(jī)酸的條件下)，然后再加入有機(jī)堿或無機(jī)堿使之沉淀。粗產(chǎn)物可用極性有機(jī)溶劑和水的混合液或極性和非極性有機(jī)溶劑的混合液結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明方法的進(jìn)一步具體方案，反應(yīng)在非極性有機(jī)溶劑(例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，四氯化碳，氯苯，二氯苯等)存在下進(jìn)行。反應(yīng)完成后，過濾以鹽酸鹽形式析出的產(chǎn)物，如果需要，可結(jié)晶和轉(zhuǎn)化為游離堿，如上所述。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一進(jìn)一步具體方案，反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑(例如乙醇，乙二醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，冰醋酸)的存在下進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物以游離堿的形式或無機(jī)酸生成鹽的形式分離。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)先具體方案，反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑(例如，乙醇，乙二醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺)中，最好在鹽酸存在的條件下完成。
可通過在反應(yīng)混合液中加入酸(最好是鹽酸鹽)或用氯代喹啉組分的鹽的形式(最好是鹽酸鹽)以提供酸性介質(zhì)，根據(jù)上述方法之一，可從反應(yīng)混合物中以鹽的形式分離出產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一優(yōu)先具體實施方案，反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑，在等摩爾量或過量的強(qiáng)堿(例如三乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉等)存在下進(jìn)行。
上述反應(yīng)也可分別用通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的三唑或巰基三唑的堿性鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)進(jìn)行。
本發(fā)明方法制備的那些新化合物的結(jié)構(gòu)用核磁共振譜，紅外光譜和質(zhì)譜進(jìn)行鑒別和確定。通過薄層、氣相和液相色譜法測定產(chǎn)物的純度。
通式(Ⅰ)的化合物具有有價值的生理性質(zhì)和消除或有效地緩和誘發(fā)性疼痛和炎癥的作用。通式(Ⅰ)化合物的顯著優(yōu)點是在止痛和消炎劑量的范圍內(nèi)，根本觀察不到或只有很小程度的致潰瘍活性。
口服給藥通式(Ⅰ)化合物可有效地降低急性炎癥的進(jìn)程。根據(jù)Winter的方法[Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544(1962)]引起角叉菜膠水腫。用禁食16小時的雄性咸斯特(Wistar)大鼠(體重160-180克)來評價消炎作用。從用試驗化合物處理組的平均水腫值與用載體(羥基甲基纖維素，CMC;對照)的對照組的平均水腫值計算出抑制百分率。借助于抑制值的回歸分析測定半數(shù)有效量值。試驗化合物的1%羥基甲基纖維素(CMC)懸浮液通過胃插管給藥，一小時后注入角叉菜膠注射液。試驗化合物的角叉菜膠水腫抑制作用總結(jié)在表Ⅰ中。
試驗化合物抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的佐藥的防護(hù)作用見表Ⅱ。根據(jù)Newbold的方法，將0.1毫升弗氏完全佐藥(Difco lab.Mich.USA)注射到重160-200克的雄性威斯特大鼠(Wistar rat)右后爪腳底的表面，借助于水銀體積描記表，測量佐藥給藥前和給藥后21天后爪的體積。將試驗化合物以每日口服劑量為25毫克/公斤給試驗動物服藥二星期，在表Ⅱ中列出的是在第21天“腳爪體積增大的抑制百分?jǐn)?shù)。
佐藥關(guān)節(jié)炎試驗被認(rèn)為是最典型的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的試驗，本發(fā)明的化合物對抑制關(guān)節(jié)炎變形的作用比參照的物質(zhì)奈普生和保泰松更強(qiáng)。試驗還進(jìn)一步證明本發(fā)明的化合物不僅對治療形態(tài)學(xué)上的變形有活性，而且對腳的功能條件和適應(yīng)性有所期望的和有益的作用，另外，對動物的總的身體狀態(tài)和條件也有作用。
本發(fā)明化合物的止痛作用的試驗是對18-22克雄性和雌性CFLP特種小鼠進(jìn)行熱板試驗(56℃)來實現(xiàn)的。測定出現(xiàn)害怕反應(yīng)(Abweherreaktion)的時間，并與對照組測定的潛在時間對照(Woolfe oncl Mcdonald 1944)。每劑量至少用10只動物。試驗化合物在試驗前60分鐘以1%羧基甲基纖維素懸浮液的形式口服給藥，結(jié)果總結(jié)在表Ⅲ中。試驗在重180至210克禁食16小時被隔離的雄性威斯特大鼠身上進(jìn)行。將試驗化合物懸浮在1%羧基甲基纖維素中，以10毫升/公斤的劑量口服給藥。
給藥5小時后將動物殺死，將它們的胃浸入2.5%福爾嗎啉溶液中。根據(jù)下列等級，評價出血點和潰瘍的數(shù)目和比率。
0＝無損傷;
1＝某些出血點(＜10);
2＝擴(kuò)散出血和小潰瘍(＜2毫米);
3＝兩個或多的較小潰瘍(＜2毫米);
4＝一個或更多的大潰瘍(＞2毫米);
本發(fā)明化合物在劑量在25毫克/公斤和100毫克/公斤時具有不導(dǎo)致潰瘍的作用。在急性試驗中，奈普生和消炎痛制劑的UD50的值別為20.8毫克/公斤(口服)和6.3毫克/公斤(口服)。
根據(jù)Litchfield-Wilcoxon法，用雄性和雌性CFLP特種大鼠測定通式(Ⅰ)化合物的急性毒性。其半數(shù)致死量值在500和2000毫克/公斤(口服)范圍內(nèi)。
本發(fā)明另一方面提供了藥物制劑，該制劑包含至少一種有效量的通式(Ⅰ)化合物(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分與適宜的惰性固體固體或液體藥物載體相混合。
可用眾所周知的方法制備藥物制劑，即用至少一種通式(Ⅰ)的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽與適宜的惰性固體或液體藥物載體相混合。
本發(fā)明的化合物可用于治療各種風(fēng)濕性疾病，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，風(fēng)濕性O(shè)steortrosis和風(fēng)濕性痛風(fēng)。活性組分可用制藥工業(yè)已知的方法制成適合腸道或非腸道給藥的形式(例如片劑，膠囊，糖衣丸，注射液等)。本發(fā)明的藥物制劑除含有通式(Ⅰ)的化合物外，還可任意含有一種或多種其它生物活性物質(zhì)。制劑還含有常用于治療的載體和賦形體。
通式(Ⅰ)化合物的劑量變化范圍較寬并取決于幾種因素(例如體重，年齡和患者的情況等)。劑量通常為10至200毫克/公斤身重(腸道給藥)和1至50毫克/公斤(非腸道給藥)。但上述范圍僅供參考。
通式(Ⅰ)化合物也具有相當(dāng)大的抗真菌活性，具有抗植物病理性真菌株和疾病的活性。通式(Ⅰ)的化合物抗白粉菌特別有效。在表(Ⅳ)中公布了通式(Ⅳ)的某些化合物抗禾白粉菌屬f.種小麥屬株(Erysiphe graminis f.sp.tritici strain)的活性。
使用下列試驗方法，暖房條件溫度20℃;相對濕度80%;照明強(qiáng)度6000勒克司。試驗植物(MV-9秋小麥)種植在裝有1∶1混合的沙土和珍珠巖的缽中(直徑20厘米)。每缽植物的平均數(shù)達(dá)180，植物的平均高度是6至7厘米。借助于噴霧器，將8毫升試驗化合物的水性懸浮液噴撒在植物上。
8天后測定感染率，從抑制的百分?jǐn)?shù)值計算活度。用商品Fundazol50WP和敵滿普LC50作為對照。
本發(fā)明的另一特點是提供了殺真菌的制劑，該制劑包含至少一種有效量的通式(Ⅰ)化合物(式中R1，R2，R3，R4和X如上所述)或其酸加成鹽作為活性組分與適宜的惰性固體或液體載體或稀釋劑相混合。
該殺真菌制劑可用眾所周知的方法制備表Ⅰ對角叉菜膠在大鼠身上誘發(fā)水腫的消炎作用試驗化合物號劑量爪子體積 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) 分?jǐn)?shù) (口服)12.5 2961 25.0 37 60.9100.0 5812.5 1825.0 5162 50.0 59 38.4100.0 6912.5 1525.0 2764 50.0 44 59.1100.0 65
表Ⅰ(續(xù))試驗化合物號劑量n 爪子體積 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) (口服)分?jǐn)?shù)12.5 2725 3369 50 52 35.0100 8612.5 2674 25 55 25.750 6912.5 2125 6383 50 70 28.1100 7212.5 2925 40107 50 70 30.6100 7412.5 10 1925 10 45108 50 10 61 38.5100 10 7012.5 10 1025 10 42110 50 10 46 51.4100 10 61
表Ⅰ(續(xù))試驗化合物號劑量 n 爪子體積 ED50毫克/公斤 的抑制百 毫克/公斤(口服) 分?jǐn)?shù) (口服)25 10 2150 15 42保泰松 100 15 45 100.9200 15 6612.5 15 3325 15 49奈普生 50 15 64 28.7100 15 711 10 282 10 40消炎痛制劑 4 10 47 4.18 10 6412 10 67n＝試驗動物數(shù)量表Ⅱ?qū)ψ羲幵诖笫笊砩险T發(fā)關(guān)節(jié)炎的抑制作用試驗化合物號 劑量 n 第21天爪子體積增大的抑制毫克/公斤 百分?jǐn)?shù)(口服)46 25 10 28.161 25 10 38.262 25 10 40.3
表Ⅱ(續(xù))試驗化合物號 劑量 n 第21天爪子體積增大的抑制毫克/公斤 百分?jǐn)?shù)(口服)64 25 10 40.667 25 10 32.869 25 10 35.283 25 12 46.785 25 12 28.4107 25 12 17.8108 25 12 35.2109 25 12 36.7110 25 12 32.1138 25 10 35.2保泰松 50 15 18.5奈普生 12.5 15 16.825 15 28.4n-試驗動物數(shù)量表Ⅲ在小鼠身上的熱板試驗試驗化合物號 劑量 反應(yīng)時間的延長百分率毫克/公斤(口服)25 746 50 18100 38
表Ⅲ(續(xù))試驗化合物號 劑量 反應(yīng)時間的延長百分率毫克/公斤(口服)25 2061 50 22100 2612.5 1725 1962 50 30100 3825 1764 50 39100 4425 1369 50 24100 3025 1974 50 26100 4325 1683 50 28100 5925 34107 50 41100 8825 34108 50 46100 46
表Ⅲ(續(xù))試驗化合物號 劑量 反應(yīng)時間的延長百分率毫克/公斤(口服)25 21110 50 34100 5225 25138 50 37100 82保泰松 100 29150 42200 4412.5 2525 31奈普生 50 45100 49
表Ⅳ體外對白粉菌屬的抗真菌作用試驗化合物號濃度抑制% ED50微克/毫升 微克/毫升37.5 50.650 72.675 83.01 100 85.3 32.9150 36.8200 90.1400 99.625 42.150 70.9100 82.08 150 84.1 31.1200 91.9400 98.825 20.350 42.810 100 76.4 56.9200 92.7400 90.125 49.250 71.66 100 85.1 27.9200 89.5400 99.4
表Ⅳ試驗化合物號濃度抑制% ED50微克/毫升 微克/毫升25 40.850 67.722 100 79.8 31.2200 93.0400 96.912.5 24.9殺螨普 25 46.2LO50 50 72.7 27.4100 87.950 55.3Chinoin fun- 100 72.6 41.2dazol 50 WP 200 89.1400 94.6
通過下列實施例，本發(fā)明可得到進(jìn)一步詳述，但所述實施例并不限制其保護(hù)范圍。
實施例14(1H-1，2，4-三唑-1-基)-7-氯-喹啉將1.98克4，7-二氯-喹啉，1.38克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺在100℃攪拌6小時，然后反應(yīng)混合液倒入100毫升水中并用1毫升的濃氫氧化銨溶液中和和。過濾沉淀產(chǎn)物并用乙醇重結(jié)晶，獲得所需產(chǎn)物1.61克，產(chǎn)率70%，熔點169-170℃。
實施例24-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，8-二甲基-喹啉將1.91克2，8-二甲基-4-氯-喹啉和1.38克1，2，4-三唑的混合物在120℃熔融并攪拌2小時。將固化的熔融物溶解在乙醇和水的混合液中。將溶液倒入0.8克碳酸氫鈉和20毫升水的溶液中。濾出沉淀的產(chǎn)物，獲得所需化合物1.97克，產(chǎn)率88%，熔點99-100℃實施例34-[1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-甲基-6-甲氧基-喹啉將2.44克2-甲基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-鹽酸鹽，1.38克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在80℃攪拌3小時，將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中并用2毫升濃氫氧化銨溶液中和。濾出沉淀產(chǎn)物，獲得所需化合物2.09克，產(chǎn)率87%，熔點117-118℃。
實施例44-(1H-1，2，4-三唑-1-基-2-甲基-6，8-二氯-喹啉將2.46克2-甲基-4，6，8-三氯-喹啉，1.82克1，2，4-三唑的鈉鹽和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃攪拌25小時，將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，濾出沉淀的產(chǎn)物。獲得所需化合物2.59克，產(chǎn)率93%，熔點220-222℃。
實施例54-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，8-雙-三氟甲基-喹啉將3.0克4-氯-2.8-雙-三氟甲基-喹啉，1.38克1，2，4-三唑，1.38克碳酸鉀和30毫升丙酮的混合液加熱至沸，煮沸23小時，將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，濾出沉淀產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于5毫升乙醇中，然后再加入5毫升水，濾出沉淀產(chǎn)物。獲得所需化合物2.42克，產(chǎn)率73%，熔點106-107℃。
實施例64-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-5(3)-巰基]-2-三氯甲基-8-氯-喹啉將3.16克2-三氯甲基-4，8-二氯-喹啉，1.48克3(5)-巰基-1，2，4-三唑的鈉鹽和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃攪拌18小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合液倒入水中，濾出沉淀的產(chǎn)物并用乙醇重結(jié)晶。獲得所需化合物2.1克，產(chǎn)率55%，熔點188-183℃。
實施例74-[5(3)-乙基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-2，8-二甲基-喹啉將1.32克4-氯-2，8-二甲基-喹啉，1.55克3(5)-巰基-5(3)-乙基-1，2，4-三唑和20毫升乙醇的混合液在30℃攪拌20小時，將反應(yīng)混合液倒入50毫升水中，用1毫升濃氫氧化銨中和并濾出沉淀的產(chǎn)物。獲得所需化合物2.41克，產(chǎn)率85%，熔點176-177℃。
實施例82-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-喹啉將1.78克2-氯-3-甲基-喹啉和0.69克1，2，4-三唑的混合物熔融并使其在120℃保持4小時，冷卻熔融物，然后將其溶于10毫升乙醇中，倒入20毫升水并用1毫升濃氫氧化銨中和，濾出沉淀產(chǎn)物。獲得所需化合物1.49克，產(chǎn)率71%，熔點80-81℃。
實施例92-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-甲基-喹啉的鹽酸鹽將1.78克2-氯-4-甲基-喹啉，0.76克1，2，4-三唑和10毫升氯苯的混合液在100℃攪拌7小時。冷卻反應(yīng)混合液，濾出沉淀的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶于5毫升乙醇，再加入10毫升乙醚使之沉淀，濾出沉淀的產(chǎn)物。獲得所需化合物1.72克，產(chǎn)率70%，熔點193-194℃。
實施例102-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-7-氯-3，8-二甲-喹啉將2.26克2，7-二氯-3，8-二甲基-喹啉，1.1克1，2，4-三唑的鈉鹽和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃攪拌25小時。將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，濾出沉淀產(chǎn)物。獲得所需化合物2.48克，產(chǎn)率96%，熔點147-148℃。
實施例112-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4，6-雙-三氯甲基-喹啉將3.99克2-氯-4，6-雙-三氯甲基-喹啉，1.26克3-甲基-1，2，4-三唑的鈉鹽和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃攪拌20小時。將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，濾出沉淀的產(chǎn)物，用10毫升乙醇重結(jié)晶。獲得所需化合物2.76克，產(chǎn)率62%，熔點169-170℃。
實施例122-[5(3)-甲基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-3-甲基-喹啉-鹽酸鹽。
將1.78克2-氯-3-甲基-喹啉，1.38克3(5)-巰基-5(3)-甲基-1，2，4-三唑和10毫升氯苯的混合液在100℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合液冷卻，濾出沉淀的產(chǎn)物并用二乙醚洗滌。獲得所需化合物2.8克，產(chǎn)率96%，熔點190-192℃實施例132-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-4，8-二甲基-喹啉-鹽酸鹽。
將1.92克2-氯-4，8-二甲基-喹啉和1.21克3(5)-巰基-1，2，4-三唑的混合物熔融并使其在120℃保持1小時。將冷卻的反應(yīng)混合液用5毫升熱乙醇處理，冷卻并過濾。獲得所需化合物1.90克，產(chǎn)率65%，熔點210-202℃。
實施例144-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，8-二甲基-5-氯-喹啉將2.26克4，5-二氯-2，8-二甲基-喹啉，1.38克1，2，4-三唑和0.1克96%的硫酸混合液在70℃加熱3小時。將反應(yīng)混合液倒入50毫升水中并用1毫升濃氫氧化銨溶液中和。過濾沉淀的產(chǎn)物并用水洗滌。獲得所需化合物2.0克，產(chǎn)率77.4%，熔點117-118℃。
實施例154-[5(3)-甲基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-2-甲基-7，8-二氯-喹啉將2.46克2-甲基-4，7，8-三氯-喹啉，1.38克3(5)-巰基-5(3)-甲基-1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺在100℃攪拌8小時。將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，中和并濾出沉淀產(chǎn)物。獲得所需產(chǎn)物3.10克，產(chǎn)率95%，熔點156-158℃。
實施例162-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-7-乙基-喹啉將2.05克2-氯-3-甲基-7-乙基-喹啉，1.05克1，2，4-三唑-鹽酸鹽，0.69克1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在100℃6小時。將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，中和并用乙醇和己烷的混合液將粗產(chǎn)物重結(jié)晶。獲得所需化合物1.52克，產(chǎn)率64%，熔點72-73℃。
實施例172-[1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-4-甲基-喹啉將1.78克2-氯-4-甲基-喹啉，1.21克3(5)-巰基-1，2，4-三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合液在40℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合液倒入100毫升水中，中和并過濾。獲得所需化合物2.37克，產(chǎn)率98%，熔點96-98℃實施例183-[5(3)-乙基-1H-1，2，4-三唑-3(5)-基-巰基]-3，8-二甲基-喹啉將1.91克2-氯-3，8-二甲基-喹啉和1.55克3(5)-巰基-5(3)-乙基-1，2，4-三唑用類似于實施例16的方法反應(yīng)。用氯仿和乙醇的混合液將粗產(chǎn)物重結(jié)晶。獲得所需化合物1.93克，產(chǎn)率68%，熔點190-192℃。
其它的化合物類似于以上實施例所描述的方法制備。這些化合物公布在下列表Ⅴ中。出現(xiàn)在“方法”一欄中的數(shù)字與標(biāo)題中用于制備化合物的實施例的號數(shù)相關(guān)。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)的三唑基喹啉衍生物類
(式中，R1代表氫，甲基，三鹵代甲基或羧基；R2代表氫，鹵素，C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基，乙酰氨基，C1-4二烷基氨基，乙?；?，苯甲酰基，甲硫基，羧基，氰基，乙氧羰基，硝基，或三鹵代甲基；R3代表氫，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4代表氫，甲基或乙基；X代表價鍵或-S-)和其酸加成鹽的方法，該方法包括用通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的鹵代喹啉衍生物
(式中R1，R2和R3如上所述)與通式(Ⅳ)或(Ⅴ)的1，2，4-三唑
(式中R4如上所述)在有溶劑或無溶劑條件下、有酸或堿存在或無酸或堿存在下以及溫度范圍為0℃至200℃的條件下反應(yīng)，如果需要，將獲得的產(chǎn)物以游離堿或其酸加成鹽的形式分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備通式(Ⅰa)化合物的方法，該方法包括用通式(Ⅱ)4-氯喹啉衍生物與通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求
1所述)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備通式(Ⅰb)化合物的方法，該方法包括用通式(Ⅱ)4-氯-喹啉衍生物與通式(Ⅴ)的3-巰基-1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求
1所述)。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備通式(Ⅰc)化合物的方法，該方法包括用通式(Ⅲ)的2-氯-喹啉與通式(Ⅳ)的1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求
1所述)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備通式(Ⅰd)化合物的方法，該方法包括用通式(Ⅲ)2-氯-喹啉衍生物與通式(Ⅴ)3-巰基-1，2，4-三唑反應(yīng)(式中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求
1所述)。
6.制備藥物制劑的方法，該方法包括將至少一種有效量的通式(Ⅰ)的化合物(式中R1，R2，R3，R4和Ⅹ如權(quán)利要求
1所述)或其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分與適宜的惰性固體或液體藥物載體混合。
7.殺真菌制劑，該制劑包含至少一種有效量的通式(Ⅰ)的化合物(式中R1，R2，R3，R4和Ⅹ如權(quán)利要求
1所述)或其酸加鹽作為活性組分與適宜的惰性固體或液體載體或稀釋劑相混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7制備殺真菌制劑的方法，該方法包括用至少一種通式(Ⅰ)的化合物或其酸加成鹽與適宜的惰性固體或液體載體或稀釋制相混合。
9.抗真菌病害的方法，該方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求
7所述的殺真菌制劑于植物，植物的局部或其周圍或害蟲或被保護(hù)的對象上。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1-5任一方法制備的通式(Ⅰ)化合物和其酸加成鹽。
11.本文公開的實際方法具體參照實施例。
專利摘要
本發(fā)明涉及新的三唑喹啉衍生物和其酸加成鹽(式中，R
文檔編號A61K31/47GK86103997SQ86103997
公開日1987年12月30日 申請日期1986年6月18日
發(fā)明者弗倫克·科羅迪, 拉茨洛·弗倫克, 佐爾坦·薩拉蒙, 約瑟夫·桑多夫, 埃馬·波克薩·尼·帕普, 埃塞比特·特里比斯·尼·科里克 申請人:阿爾卡洛達(dá)化學(xué)工廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan