專利名稱:含阿維菌素的可分散液劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種農(nóng)藥制劑，尤其涉及含阿維菌素的可分散液劑。
技術(shù)背景
阿維菌素是一種大環(huán)內(nèi)酯雙糖類化合物，是從土壤微生物中分離出的生物農(nóng)藥。它對(duì)植物葉片有很強(qiáng)的滲透作用，可殺死表皮下害蟲(chóng)，且持效期長(zhǎng)。其作用機(jī)制與化學(xué)殺蟲(chóng)劑不同，它干擾神經(jīng)生理活動(dòng)，刺激釋放γ-氨基丁酸。因而阿維菌素廣泛用于與化學(xué)殺蟲(chóng)殺螨劑復(fù)配，以擴(kuò)大殺蟲(chóng)譜、提高藥效和降低成本。例如公開(kāi)號(hào)CN101300979、CN101406185、CN101380008、CN101019540、CN101156580、CN1663381等專利申請(qǐng)公開(kāi)了阿維菌素和螺螨酯、虱螨脲、蟲(chóng)螨腈、烯啶蟲(chóng)胺、多殺霉素等的組合物，在這些專利申請(qǐng)中也涉及到按照已知的常規(guī)通用方法完成的包含這些組合物的一些制劑，具體如水分散粒劑、可濕性粉劑、懸浮劑、水乳劑、乳油、微乳劑、泡騰片劑等。有關(guān)含阿維菌素的可分散液劑尚無(wú)公開(kāi)報(bào)道。
傳統(tǒng)乳油制劑在加工過(guò)程需大量使用甲苯、二甲苯等芳烴類有機(jī)溶劑。苯類溶劑的使用增加農(nóng)作物有毒物質(zhì)的殘留，降低農(nóng)產(chǎn)品品質(zhì)，造成了嚴(yán)重的土壤、水源和空氣污染，有害于人的健康。微乳劑是近年來(lái)開(kāi)發(fā)成功的水基化制劑，在低含量制劑中有一定優(yōu)勢(shì)，在配制中高含量的制劑時(shí)仍需使用有機(jī)苯類溶劑和大量助劑，造成了嚴(yán)重的光化學(xué)污染和資源浪費(fèi)。水乳劑和懸浮劑是以水為基質(zhì)的另兩種農(nóng)藥劑型，但是在水中不穩(wěn)定的農(nóng)藥，特別是在水介質(zhì)中存在拮抗的組合物做成水乳劑、懸浮劑不利于有效成分的貯存穩(wěn)定性，而且水乳劑和懸浮劑普遍存在藥效相對(duì)乳油較差，增加了農(nóng)藥有效成分的使用量，不利于環(huán)保，并可能加速害蟲(chóng)抗藥性。所以，高效環(huán)保，切合農(nóng)藥有效成分特點(diǎn)的農(nóng)藥制劑是生產(chǎn)和社會(huì)發(fā)展的需要。
根據(jù)《聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)制定和實(shí)用手冊(cè)》(2004年)的定義，可分散液劑(Dispersible concentrates，DC)是指原藥溶解在合適的溶劑中，輔之以必要的助劑制成的均相穩(wěn)定液體，兌水稀釋后成分散液(dispersion)使用。它的使用穩(wěn)定性的關(guān)鍵考核指標(biāo)是分散穩(wěn)定性；可分散液劑與乳油的主要區(qū)別是乳油兌水稀釋后成乳濁液使用，它的使用穩(wěn)定性考核指標(biāo)是乳液穩(wěn)定性和再乳化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種以植物油甲酯為基質(zhì)的含阿維菌素的可分散液劑，達(dá)到既穩(wěn)定高效又安全環(huán)保。
研究者發(fā)現(xiàn)以植物油甲酯為基質(zhì)制備的含阿維菌素可分散液劑與乳油、微乳劑、水乳劑相比有如下優(yōu)勢(shì)
(1)黏著性強(qiáng)，藥效顯著高于乳油、微乳劑和水乳劑。
(2)中高含量(20％以上)的可分散液劑溶助劑成本比微乳劑、乳油低。
(3)植物油甲酯替代苯類溶劑易降解，更加環(huán)保。
本發(fā)明的技術(shù)方案是
一種含阿維菌素的可分散液劑，其特征是它以植物油甲酯為基質(zhì)、有效成分包括A和B兩種，A是阿維菌素，B是螺螨酯、虱螨脲、蟲(chóng)螨腈、烯啶蟲(chóng)胺、多殺霉素中的一種，A與B的質(zhì)量比為1∶1-300。
本發(fā)明含阿維菌素的可分散液劑，其配方組成包括以下重量百分比的組分
有效成分A 0.1％-10％
有效成分B 1％-30％
溶劑 1％-30％
乳化劑 4％-20％
植物油甲酯 補(bǔ)足100％
上述配方組分中所述的溶劑是丙酮、烷基吡咯烷酮、乙醇、異丙醇、異丁醇中的一種或幾種。
上述配方組分中所述的乳化劑是農(nóng)乳500#、700#、601#、602#、404#、1601#、1602#、0201B、0203B、0206B、AEO-3、司盤-80、司盤-20、吐溫-80、吐溫-20中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的可分散液劑的制備方法將有效成分A和有效成分B在溶劑中溶解，再與植物油甲酯和乳化劑混合并勻化即得。
本發(fā)明的有益效果包括
1.以植物油甲酯為基質(zhì)，制劑黏著力強(qiáng)，顯著提升了有效成分在靶標(biāo)表面的沉積；植物油甲酯在靶標(biāo)表面形成薄膜，減少藥液損失；對(duì)靶標(biāo)脂質(zhì)層具有更強(qiáng)的滲透力，靶向運(yùn)輸效果顯著。從而大幅提升了有效成分的生物利用度，減少農(nóng)藥用量40％以上；
2.由于植物油甲酯的快速助滲作用，農(nóng)藥作用速度明顯加快。
3.植物油甲酯取代了傳統(tǒng)乳油或微乳劑中的苯類溶劑，溶助劑易生物降解，無(wú)殘留，極有利于環(huán)境保護(hù)與人類健康。
4.生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，制劑閃點(diǎn)高，貯存運(yùn)輸方便安全。
5.以植物油甲酯為基質(zhì)，原料易得，成本低，性價(jià)比好。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明絕非限于這些例子。以下所述僅為本發(fā)明較好的實(shí)施例，僅僅用于解釋本發(fā)明，并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求
書為準(zhǔn)。
VOC，即揮發(fā)性有機(jī)化合物，是Volatile Organic Compounds的英文縮寫。VOC的局部和短期環(huán)境行為包括VOC揮發(fā)在環(huán)境中所引起的急性中毒、慢性中毒、爆炸事故等；VOC的宏觀和長(zhǎng)期的環(huán)境行為是在使用的逐步地散發(fā)到空氣中的VOC通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生臭氧長(zhǎng)期積累造成大面積的區(qū)域性大氣污染。當(dāng)空氣中的臭氧濃度達(dá)到(0.2-0.3)*10-6以上時(shí)就會(huì)對(duì)人類造成危害。人們把VOC的這種環(huán)境行為稱為光化學(xué)污染。
某單位數(shù)量的有機(jī)化合物最終能產(chǎn)生的臭氧數(shù)量的衡量值
g O3/g VOC稱為MIR值(最大反應(yīng)增量值)。MIR的大小代表著溶劑的光化學(xué)污染程度。
本發(fā)明實(shí)施例根據(jù)《VOC控制與農(nóng)藥科技創(chuàng)新思路的調(diào)整》(第七屆全國(guó)新農(nóng)藥創(chuàng)制學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集冷陽(yáng))及《高雄地區(qū)固定源揮發(fā)性有機(jī)物指紋及光化反應(yīng)潛勢(shì)之探討》(臺(tái)灣國(guó)立中山大學(xué)環(huán)境工程研究所)中所列出的常見(jiàn)有機(jī)揮發(fā)物質(zhì)的MIR值數(shù)據(jù)來(lái)比較不同劑型，特別是常規(guī)乳油、微乳劑、水乳劑與可分散液劑在光化學(xué)污染方面對(duì)環(huán)境的影響。
具體計(jì)算方法為
制劑總體MIR值等于制劑中有機(jī)揮發(fā)組分所占比例與各組分標(biāo)準(zhǔn)MIR值乘積的總和。即，
總體MIR值＝組分1標(biāo)準(zhǔn)MIR*組分1質(zhì)量百分?jǐn)?shù)+組分2標(biāo)準(zhǔn)MIR*組分2質(zhì)量百分?jǐn)?shù)+組分3標(biāo)準(zhǔn)MIR*組分3質(zhì)量百分?jǐn)?shù)+……
實(shí)施例1 18％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑制備方法
阿維菌素 2％
螺螨酯 16％
無(wú)水乙醇(溶劑) 10％
丙酮(溶劑) 5％
1601#(乳化劑) 8％
500#(乳化劑) 3％
油酸甲酯 補(bǔ)足100％
制備方法是將阿維菌素和螺螨酯在溶劑中溶解，然后投入植物油甲酯和乳化劑混合并勻化。
將制得的18％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑與18％阿維菌素·螺螨酯乳油(其配方為阿維菌素 2％ 螺螨酯 16％ 1601# 10％ 500# 5％ 二甲苯補(bǔ)足100％)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)以比較二者之間成本、環(huán)境影響指標(biāo)及藥效的差異。
(1)成本比較
A為18％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑。
B為18％阿維菌素·螺螨酯乳油。
計(jì)算方法如下
溶助劑成本＝溶劑所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*溶劑價(jià)格+助劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*助劑價(jià)格
由于溶助劑具體的市場(chǎng)價(jià)格會(huì)有一定幅度的波動(dòng)，因此計(jì)算所得數(shù)據(jù)為一個(gè)大概的范圍數(shù)值。
表1-1可分散液劑與乳油的苯類溶劑含量及溶助劑成本比較

(2)光化學(xué)污染比較
以下表格中，A表示18％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑。
B表示18％阿維菌素·螺螨酯乳油。
表1-2可分散液劑與乳油中溶劑MIR值比較



(3)生物藥效比較
為了明確18％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑與18％阿維菌素·螺螨酯乳油對(duì)的柑橘紅蜘蛛防治效果差異，進(jìn)行了田間小區(qū)藥效試驗(yàn)。
處理118％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑4000倍
處理218％阿維菌素·螺螨酯可分散液劑6000倍
處理318％阿維菌素·螺螨酯乳油4000倍
處理4空白對(duì)照
表1-3阿維菌素·螺螨酯可分散液劑與阿維菌素·螺螨酯乳油藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)



由此可見(jiàn)，可分散液劑在用量及防治效果上均占有明顯優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例2 28％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑的制備方法
阿維菌素 0.1％
虱螨脲 27.9％
丙酮 10％
N-烷基吡咯烷酮 5％
0206B 7％
1601# 4％
椰子油甲酯 補(bǔ)足100％
上述組合物的可分散液劑所述的制備方法是將阿維菌素和虱螨脲在溶劑中溶解，然后投入植物油甲酯和乳化劑混合并勻化。
將制得的28％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑與28％阿維菌素·虱螨脲水乳劑(其配方為虱螨脲 27.9％ 阿維菌素 0.1％ 601# 10％ 乙二醇 5％ 二甲苯 15％ 水補(bǔ)足100％)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)以比較二者之間成本及生物藥效試驗(yàn)的差異。
(1)成本價(jià)格比較
A為28％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑。
B為28％阿維菌素·虱螨脲水乳劑。
計(jì)算方法如下
溶助劑成本＝溶劑所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*溶劑價(jià)格+助劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*助劑價(jià)格
由于溶助劑具體的市場(chǎng)價(jià)格會(huì)有一定幅度的波動(dòng)，因此計(jì)算所得數(shù)據(jù)為范圍數(shù)據(jù)。
表2-1可分散液劑與水乳劑的苯類溶劑含量及溶助劑成本比較

(2)光化學(xué)污染比較
以下表格中，A表示28％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑。
B表示28％阿維菌素·虱螨脲水乳劑。
表2-2可分散液劑與水乳劑中溶劑MIR值比較



(3)生物藥效比較
為了明確28％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑與28％阿維菌素·虱螨脲水乳劑對(duì)的小菜蛾防治效果差異，進(jìn)行了田間小區(qū)藥效試驗(yàn)。
處理128％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑3000倍
處理228％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑4500倍
處理328％阿維菌素·虱螨脲水乳劑3000倍
處理4空白對(duì)照
表2-3阿維菌素·虱螨脲可分散液劑與阿維菌素·虱螨脲水乳劑藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)



由此可見(jiàn)，可分散液劑在用量及防治效果上均占有明顯優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例310.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑的制備方法
阿維菌素 0.5％
蟲(chóng)螨腈 10％
異丁醇 15％
Span-20 8％
700# 3％
大豆油甲酯 補(bǔ)足100％
上述組合物的可分散液劑所述的制備方法是將阿維菌素和蟲(chóng)螨腈在溶劑中溶解，然后投入植物油甲酯和乳化劑混合并勻化。
將制得的10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑與10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑(其配方為阿維菌素 0.5％ 蟲(chóng)螨腈 10％ 二甲苯 20％ 1601# 4％ 700# 8％500# 4％ 水補(bǔ)足 100％)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)以比較二者之間成本及生物藥效試驗(yàn)的差異。
(1)成本價(jià)格比較
A為10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑。
B為10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑。
計(jì)算方法如下
溶助劑成本＝溶劑所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*溶劑價(jià)格+助劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*助劑價(jià)格
由于溶助劑具體的市場(chǎng)價(jià)格會(huì)有一定幅度的波動(dòng)，因此計(jì)算所得數(shù)據(jù)為范圍數(shù)據(jù)。
表3-1可分散液劑與微乳劑的苯類溶劑含量及溶助劑成本比較

(2)光化學(xué)污染比較
以下表格中，A表示10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑。
B表示10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑。
表3-2可分散液劑與微乳劑中溶劑MIR值比較



(3)生物藥效比較
為了明確10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑與10.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑對(duì)的二斑葉螨防治效果差異，進(jìn)行了田間小區(qū)藥效試驗(yàn)。
處理110.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑2000倍
處理210.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑3000倍
處理310.5％阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑2000倍
處理4空白對(duì)照
表3-3阿維菌素·蟲(chóng)螨腈可分散液劑與阿維菌素·蟲(chóng)螨腈微乳劑藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)






由此可見(jiàn)，可分散液劑在用量及防治效果上均占有明顯優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例415％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑的制備方法
阿維菌素 0.8％
烯啶蟲(chóng)胺 14.2％
無(wú)水乙醇 12％
N-烷基吡咯烷酮 3％
0203B 6％
TW-20 4％
棕櫚油甲酯 補(bǔ)足100％
上述組合物的可分散液劑所述的制備方法是將阿維菌素和烯啶蟲(chóng)胺在溶劑中溶解，然后投入植物油甲酯和乳化劑混合并勻化。
將制得的15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑與15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺水乳劑(其配方為阿維菌素 0.8％ 烯啶蟲(chóng)胺 14.2％ 二甲苯 15％ 乙二醇 5％2201# 10％ 水補(bǔ)足 100％)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)以比較二者之間成本及生物藥效試驗(yàn)的差異。
(1)成本價(jià)格比較
A為15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑。
B為15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺水乳劑。
計(jì)算方法如下
溶助劑成本＝溶劑所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*溶劑價(jià)格+助劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*助劑價(jià)格
由于溶助劑具體的市場(chǎng)價(jià)格會(huì)有一定幅度的波動(dòng)，因此計(jì)算所得數(shù)據(jù)為范圍數(shù)據(jù)。
表4-1可分散液劑與水乳劑的苯類溶劑含量及溶助劑成本比較

(2)光化學(xué)污染比較
以下表格中，A表示21％阿維菌素·虱螨脲可分散液劑。
B表示21％阿維菌素·虱螨脲水乳劑。
表4-2可分散液劑與水乳劑中溶劑MIR值比較



(3)生物藥效比較
為了明確15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑與15％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺水乳劑對(duì)的粉虱防治效果差異，進(jìn)行了田間小區(qū)藥效試驗(yàn)。
處理115％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑6000倍
處理215％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑7500倍
處理315％阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺水乳劑6000倍
處理4空白對(duì)照
表4-3阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺可分散液劑與阿維菌素·烯啶蟲(chóng)胺水乳劑藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)



由此可見(jiàn)，可分散液劑在用量及防治效果上均占有明顯優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例515％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑的制備方法
阿維菌素 4％
多殺霉素 11％
N-烷基吡咯烷酮 3％
異丁醇 10％
Span-80 3％
0206B 3％
椰子油甲酯 補(bǔ)足100％
上述組合物的可分散液劑所述的制備方法是將阿維菌素和多殺霉素在溶劑中溶解，然后投入植物油甲酯和乳化劑混合并勻化。
將制得的15％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑與15％阿維菌素·多殺霉素乳油(其配方為阿維菌素4％ 多殺霉素11％ 602#6％ 500# 3％ 甲苯補(bǔ)足100％)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)以比較二者之間成本及生物藥效試驗(yàn)的差異。
(1)成本價(jià)格比較
A為15％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑。
B為15％阿維菌素·多殺霉素乳油。
計(jì)算方法如下
溶助劑成本＝溶劑所占質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*溶劑價(jià)格+助劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)*助劑價(jià)格
由于溶助劑具體的市場(chǎng)價(jià)格會(huì)有一定幅度的波動(dòng)，因此計(jì)算所得數(shù)據(jù)為范圍數(shù)據(jù)。
表5-1可分散液劑與乳油的苯類溶劑含量及溶助劑成本比較

(2)光化學(xué)污染比較
以下表格中，A表示15％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑。
B表示15％阿維菌素·多殺霉素乳油。
表5-2可分散液劑與乳油中溶劑MIR值比較



(3)生物藥效比較
為了明確15％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑與15％阿維菌素·多殺霉素乳油對(duì)的小菜蛾防治效果差異，進(jìn)行了田間小區(qū)藥效試驗(yàn)。
處理115％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑5000倍
處理215％阿維菌素·多殺霉素可分散液劑6500倍
處理315％阿維菌素·多殺霉素乳油5000倍
處理4空白對(duì)照
表5-3阿維菌素·多殺霉素可分散液劑與阿維菌素·多殺霉素乳油藥效試驗(yàn)數(shù)據(jù)



權(quán)利要求
1.一種含阿維菌素的可分散液劑，其特征是它以植物油甲酯為基質(zhì)、有效成分包括A和B兩種，A是阿維菌素，B是螺螨酯、虱螨脲、蟲(chóng)螨腈、烯啶蟲(chóng)胺、多殺霉素中的一種，A與B的質(zhì)量比為1∶1-300。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的含阿維菌素的可分散液劑，其特征是包括以下重量百分比的組分
有效成分A 0.1％-10％，
有效成分B 1％-30％，
溶劑 1％-30％，
乳化劑 4％-20％，
植物油甲酯 補(bǔ)足100％。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2，其特征是所述溶劑為丙酮、烷基吡咯烷酮、乙醇、異丙醇、異丁醇中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2，其特征是所述乳化劑為農(nóng)乳500#、700#、601#、602#、404#、1601#、1602#、0201B、0203B、0206B、AEO-3、司盤-80、司盤-20、吐溫-80、吐溫-20中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求
2，其特征是所述植物油甲酯為棕櫚油甲酯、椰子油甲酯、大豆油甲酯、油酸甲酯中的一種或幾種。
專利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含阿維菌素的可分散液劑，本發(fā)明的可分散液劑以植物油甲酯為基質(zhì)，產(chǎn)品黏著力強(qiáng)，并可在靶標(biāo)表面形成薄膜，增加了有效成分在靶標(biāo)表面的沉積和穿透靶標(biāo)表面蠟質(zhì)層的能力，提升了有效成分的生物利用度，顯著減少了農(nóng)藥用量，有助于延緩害蟲(chóng)抗性；易生物降解的植物油甲酯替代芳烴類有機(jī)溶劑，有效減輕了農(nóng)藥的光化學(xué)污染，有利于生態(tài)環(huán)境保護(hù)。
文檔編號(hào)A01P7/04GKCN101755790SQ200910208452
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年11月3日
發(fā)明者袁伏中, 李琛, 曹明章, 李歐燕, 張華東 申請(qǐng)人:深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan