專利名稱：吡唑并嘧啶jak抑制劑化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
吡唑并嘧啶化合物，JAK激酶抑制劑，以及含有這些化合物的組合物和使用方法， 包括但不限于體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細胞。
背景技術(shù)：
細胞因子途徑調(diào)介導寬范圍的生物功能，所述生物功能包括炎癥和免疫的多個方面。Janus激酶(JAK)(包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2)是與I型和II型細胞因子受體有關(guān)的胞質(zhì)蛋白激酶，其調(diào)節(jié)細胞因子信號轉(zhuǎn)導。細胞因子與同族受體的銜接激發(fā)了與JAK 相關(guān)受體的活化，并且這導致JAK-介導的信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化，并最終導致特定基因組的轉(zhuǎn)錄激活(Schindler et al. ,2007, J Biol. Chem. 282 20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表現(xiàn)出寬的基因表達模式，而JAK3的表達限于白細胞。細胞因子受體通常發(fā)揮異源二聚體的功能，并因此導致不止一種類型的JAK激酶通常與細胞因子受體復(fù)合物相關(guān)。已經(jīng)在多種情況下通過遺傳研究確定了與不同細胞因子受體復(fù)合物相關(guān)的具體JAK，并且通過其它實驗證據(jù)，得到證實。JAKl最初是在對于新穎的激酶的篩選中鑒定出的(Wilks A. F.，1989,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 86 :1603-1607)。遺傳和生物化學研究顯示，JAKl在功能上和生理上與 I型干擾素(例如，IFNa )、II型干擾素(例如，IFNy)、IL-2和IL-6細胞因子受體復(fù)合物相關(guān)(Kisseleva 等，2002，gene 285 1-24 ;Levy 等，2005，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 651-662 ；0' Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。JAKl 敲除的小鼠由于 LIF 受體信號傳導缺陷在圍產(chǎn)期死亡(Kisseleva等，2002，gene 285 1~24 ；0' Shea等，2002， Cell, 109 (suppl.) :S121_S131)。對來源于JAKl敲除的小鼠的組織的表征表明了該激酶在 IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6途徑中的關(guān)鍵作用。靶向IL-6途徑的人源化的單克隆抗體 (Tocilizumab)最近已由European Commission批準用于治療中等至嚴重類風濕性關(guān)節(jié)炎 (Scheinecker 等，2009，Nat. Rev. Drug Discov. 8 :273-274)。骨髓增生障礙(Myeloproliferative disorders, MPD)起源于造血干細胞，并主要表現(xiàn)為基本上正常的骨髓系細胞的計數(shù)升高?？稍?Philadelphia染色體陽性(1 +)和 !Philadelphia染色體陰性(1 -)之間進行主要區(qū)分。Wi+MPD導致慢性髓細胞性白血病， 并由bcr-abl融合蛋白驅(qū)動，該bcr-abl融合蛋白致使造血細胞增殖。Wi-MPD可進一步通過相關(guān)的變化細分為三種不同的障礙，即真性紅細胞增多(polycythemia vera，PV)、特發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia, ET)和特發(fā)性骨髓纖維變性(idiopathic myelofibrosis, IMF)。Dameshek, W. , Blood 6(4) :372-375 (1951)。催患 PV 的患者遭受高計數(shù)的紅細胞，而罹患ET的患者具有高水平的循環(huán)血小板。如果不予治療，兩種障礙均可導致危及生命的血栓形成事件。罹患IMF的患者遭受骨髓的纖維變性，隨后造血作用 (hematopoiesis)移至脾和肝中。這主要導致脾腫大，接著在該疾病的后期導致貧血，這是因為造血作用變得不能達到預(yù)期效果。盡管在某些情況下這些患者可通過同種異體的骨髓移植來治愈，但是這些患者具有不良預(yù)后。對于Wi-MPD疾病，沒有已知的治愈方法。
酪氨酸激酶JAK2中的激活突變與PV、ET、IMF及其它疾病相關(guān)。事實上，所有罹患 PV的患者以及約50%罹患ET和IMF的患者中潛伏著該突變。Morgan,K. J.和Gilliland， D. G.，Ann. Rev. Med. 59 :213-222 (2008)。所述突變是指在成熟人JAK2蛋白617位的纈氨酸替換為苯丙氨酸(V617F)。JAK2中的其它突變(通常見于外顯子12，稱作外顯子12突變) 也具有激活作用，并能夠?qū)е翸PD。此外，T875N突變與巨核母細胞白血病相關(guān)。最后，在急性白血病中鑒定了 JAK2融合蛋白。V617F突變起激活JAK2的作用，其導致MPD。在未突變形式中，JAK2與細胞因子受體(即，EP0-R，TP0-R等)關(guān)聯(lián)，并僅當受體自身通過同源的細胞因子配體的刺激而激活時被激活。然后，造血作用作為整體通過配體的存在而受調(diào)節(jié)。例如，細胞因子紅細胞生成素(EPO)刺激造血祖細胞，從而形成紅細胞。因此，將JAK2激活與EPO分開的突變導致紅細胞水平升高。依此類推，血小板生成素(TPO)通過與TPO-R結(jié)合來調(diào)節(jié)血小板生長，其接著也通過JAK2傳導信號。因此，異常的JAK2激活還可導致血小板水平升高。需要抑制JAK2的化合物，其對于罹患JAK2致使的骨髓增生障礙以及響應(yīng)JAK2抑制的其它疾病的患者是有益的。上述疾病包括其中JAK2是通過突變或擴增而激活的疾病， 以及其中JAK2激活是致癌級聯(lián)(oncogenic cascade) 一部分的疾病。多種腫瘤細胞系和腫瘤樣品具有高水平的磷酸化STAT3，其為JAK2的靶基因。JAK3排他性地與γ細胞因子受體共同鏈(gamma common cytokine receptor chain)相關(guān)，后者存在于IL-2、IL_4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21細胞因子受體復(fù)合物中。 JAK3對于淋巴細胞發(fā)育和增殖是至關(guān)重要的，且JAK3中的突變導致嚴重的聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) (0'Shea et al.，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)?；?JAK3和 JAK3 介導途徑在調(diào)節(jié)淋巴細胞中的作用，已經(jīng)就免疫抑制的適應(yīng)癥(例如，移植排斥和類風濕性關(guān)節(jié)炎) 靶向了 JAK3 和 JAK3 介導途徑(Baslund 等，2005，Arthritis & I heumatism52 :2686-2692 ； Changelian et al. ,2003, Science 302:875-878)。TYK2與I型干擾素(例如，IFNa )、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23細胞因子受體復(fù)合物相關(guān)(Kisseleva 等，2002，gene 285 :1-24 ；Watford, W. Τ. & 0，Shea, J. J.，2006， Immunity 25 :695-697)。與此一致，來源于 Κ2缺陷人類的原代細胞具有缺陷的I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信號傳導。靶向IL-12和IL-23細胞因子的共享的p40亞基的全長人單克隆抗體(Utsekinumab)最近由European Commission批準用于治療中等至嚴重斑塊狀銀屑病(Kruege 等，2007，N. Engl. J. Med. 356 :580-92 ；Reich 等，2009，Nat. Rev. Drug Discov. 8 :355-356)。此外，正在對靶向IL-12和IL-13途徑的抗體進行臨床試驗，用于治療克羅恩病(Mannon 等，2004，N. Engl. J. Med. 351 :2069-79)。

發(fā)明內(nèi)容
一個實施方案包括式I化合物其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式Ia化合物，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自式I，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或可藥用鹽
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中R2為-NHR4。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R2為-NH2。
5.權(quán)利要求1和3的化合物，其中R4為C1-C6烷基、-(Ctl-C5烷基)(C1-C9雜環(huán)基)、-(Ctl-C5 烷基)(C3-C6 環(huán)烷基)、-(Ctl-C5 烷基)(C1-C9 雜芳基)、-(Ctl-C5 烷基)(C6-C10 芳基)，其中所述烷基任選被R8取代，并且所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被R9取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4與它們連接的氮一起形成任選被R13取代的C1-C9 雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NHS(O)2R40
8.權(quán)利要求1和7的化合物，其中R4為任選被R9取代的-(C6-Cltl芳基)。
9.權(quán)利要求1-8的化合物，其中Z為-NHR6。
10.權(quán)利要求1和3-9的化合物，其中R6為C1-Cltl烷基、-(Ctl-C5烷基)(C1-C9雜環(huán)基)、-(C0-C5 烷基)(C3-C8 環(huán)烷基)、-(C0-C5 烷基)(C1-C9 雜芳基)、-(C0-C5 烷基)(C6-C9 芳基)，其中所述烷基任選被Rki取代，并且所述芳基，環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基任選被R11取代。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為H；R2為-NR3S (0) 2R4 ；R3為H ；和R4為任選被1_3個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C3烷基、-CF3和鹵素；Z為-NR5R6 ；R5為H ；和R6為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，并且其中R6任選被1-3個取代基取代， 所述取代基選自氧代、鹵素和C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為H；R2為-NR3R4 ；R3為H ;R5為H ；R6為被苯基并且進一步任選被甲基取代的吡唑基，并且其中所述苯基任選被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自甲基、鹵素、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基和三氟甲氧基。
13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12中任一項的化合物和可藥用載體、輔料或媒介物。
14.一種治療在患者中響應(yīng)JAK激酶活性抑制的疾病或病狀或減輕所述疾病或病狀的嚴重程度的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-12的化合物。
15.權(quán)利要求1-12的化合物，其用于治療。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ia的JAK激酶抑制劑、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R1、R2、R7和Z在本申請中定義；提供藥物組合物，所述藥物組合物包括式Ia化合物和可藥用載體、輔料或媒介物，和提供在患者中治療響應(yīng)JAK激酶活性抑制的疾病或病狀或減輕所述疾病或病狀的嚴重程度的方法。
文檔編號A01N43/90GK102271515SQ200980153431
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者保羅.A.吉邦斯, 史蒂文.R.馬格努森, 周愛河, 埃米利.哈南, 托馬斯.E.勞森, 朱炳炎, 杰弗里.布蘭妮, 理查德.帕斯托, 約瑟夫.P.利西卡托斯 申請人:健泰科生物技術(shù)公司