專利名稱：可用作抗糖尿病劑的新穎的環(huán)狀苯并咪唑衍生物的制作方法
可用作抗糖尿病劑的新穎的環(huán)狀苯并咪唑衍生物
背景技術：
糖尿病的特征在于，在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗期間給藥葡萄糖之后， 血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。在I型糖尿病或者胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)中， 患者產(chǎn)生很少或者不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是調節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰島素一依賴型糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰島細胞仍然生產(chǎn)胰島素。2型糖尿病患者對于胰島素在主要胰島素敏感性組織(包括肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激胰島素和脂類代謝的作用具有抗性。這些患者通常具有正常水平的胰島素，但是當他們通過分泌升高的胰島素量而彌補胰島素的降低作用時，他們可能患有高胰島素血癥(升高的血漿胰島素水平)(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2 S29—31，2000)。降低的胰島素受體數(shù)量并不是引起胰島素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰島素受體的結合缺陷，關于這一點尚未得到完全了解。這種對胰島素響應的欠缺導致肌肉中胰島素介導的葡萄糖吸收、氧化和存儲的活化不足，也導致對脂肪組織中的脂解作用和肝臟中的葡萄糖形成和分泌的不充分的胰島素介導的抑制作用。最終，由于不能適當彌補胰島素抵抗， 患者可能會成為糖尿病患者。在人類中，胰腺胰島內的β-細胞通過提高胰島素輸出首先補償胰島素抵抗。β -細胞數(shù)量的增加不充分(或者實際上降低)產(chǎn)生的2型糖尿病的發(fā)作顯然是由于相對于非糖尿病性胰島素抵抗個體的升高的β -細胞程序死亡(Butler等人， Diabetes 52:102-110， 2003)。持續(xù)或者不受控的高血糖癥與升高和過早的發(fā)病和致死相關。通常，異常的葡萄糖體內平衡與肥胖病、高血壓癥和脂類、脂蛋白和脫脂蛋白代謝的變化以及其它新陳代謝和血液動力學疾病有著直接或者間接的聯(lián)系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并發(fā)癥， 包括動脈粥樣硬化癥、冠心病、中風、末梢血管病、高血壓癥、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的風險顯著增加。因此，葡萄糖體內平衡、脂類代謝、肥胖病和高血壓癥的有效治療學控制在糖尿病的臨床管理和治療中是至關重要的。患有胰島素抵抗的患者通常會表現(xiàn)出數(shù)種統(tǒng)稱為綜合癥X或者新陳代謝綜合癥的癥狀?；加行玛惔x綜合癥的患者有更高的風險發(fā)展為動脈粥樣硬化癥和冠心病。治療2型糖尿病的可用方法有幾種，每一種方法都有其自身的局限性和潛在危險。體育運動和減少飲食中卡路里的攝入量通?？梢燥@著改善糖尿病的狀況，是通常用于 2型糖尿病和與胰島素抵抗相關的前糖尿病狀況的建議一線療法。由于充分確立的生活方式和食用過量食物，特別是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此該療法的適應性通常都非常差。糖尿病的藥理學治療主要集中于三個病理生理學領域(1)肝臟葡萄糖生產(chǎn)(縮二胍，比如苯乙雙胍和二甲雙胍)，(2)胰島素抵抗(PPAR激動劑，比如羅格列酮、曲格列酮、 engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、LY—300512、LY—818 禾口批格列酮)，(3)胰島素分泌(磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride);(4)腸促胰島素激素模擬物(GLP-1衍生物和類似物，比如exenatide和liraglitide)；和(5)腸促胰島素激素降解的抑制劑(DPP-4抑制劑，比如西他列汀)。當前應用的多數(shù)糖尿病治療方法都存在不期望的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可以誘發(fā)乳酸性酸中毒、惡心/嘔吐和腹瀉。相對于苯乙雙胍，二甲雙胍具有較低的副作用風險，因此被廣泛用于處方治療2型糖尿病。當前市售的PPAR γ激動劑在降低血漿葡萄糖和血紅蛋白AlC中效果一般，并且不會顯著改善脂類代謝或者脂類分布?；酋ｋ搴拖嚓P的胰島素促泌劑可以促進胰島素分泌，即使是葡萄糖水平較低時也是如此，這會導致低血糖癥， 在嚴重的情形中這會是致命的。因此，必須對胰島素促泌劑的給藥進行謹慎控制。仍然需要通過新穎的作用機制起作用并且表現(xiàn)出較低副作用的治療糖尿病的方法。已經(jīng)確定，AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是響應環(huán)境和營養(yǎng)壓力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代謝作用的調節(jié)劑。有證據(jù)表明，AMPK的活化作用通過降低葡糖生成作用和更新脂肪生成(脂肪酸和膽固醇合成)和通過提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，對脂類和葡萄糖代謝作用產(chǎn)生了許多有益的作用。通過AMPK的磷酸化作用，對ACC的抑制作用導致了脂肪酸合成的減少和脂肪酸氧化的增加，同時通過AMPK的磷酸化作用，對 HMG-CoA還原酶的抑制作用則導致了膽固醇合成的減少(Carling，D.等人，F(xiàn)EBS Letters 223:217 (1987))。在肝臟中，AMH(活化導致了脂肪酸和膽固醇合成的減少，抑制了肝臟葡萄糖形成和增強了脂肪酸氧化。已經(jīng)表明，AMP-活化的蛋白激酶經(jīng)甘油-3-磷酸酯?；D移酶調節(jié)了肝臟和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用(Muoio，D. Μ.等人， Biochem. J. 338 783 (1999))。已經(jīng)表明，在1型老化發(fā)作糖尿病中涉及另一種AMPK底
物(substrace)-肝細胞核因子 _4 α (Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515 (2001))。
被認為經(jīng)由AMPK活化受到調節(jié)的其他過程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖運送和調整脂肪酸中的主要基因和肝臟中的葡萄糖代謝作用(Hardie，D.G.和Hawley，S. A. ,Bioessays 23: 1112(2001),Kemp,B. Ε.等人，Biochem. Soc. Transactions 31 162(2003),Musi, N.和 Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002);Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896 (2000)；和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108:1167 (2001))。體內研究已經(jīng)表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠類模型中，急性和慢性給藥AICAR (一種AMH(激活劑)具有以下有益作用1)改進胰島素-抵抗糖尿病性(ob/ob)鼠中的葡萄糖體內平衡；2)降低ob/ob和db/db鼠中的血糖濃度，和在給藥8周之后血糖降低35% ； 和3)在顯示胰島素抵抗綜合癥特征的大鼠中，減少代謝紊亂和降低血壓(Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076 (2001);Song, S. Μ.等人，Diabetologia 45:56 (2002) ;Halseth, Α. Ε.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, Ε. S.等人， Diabetes 51:2199 (2002))。進一步的研究表明，在肥胖的dicker (fa/fa)大鼠中7周 AICAR給藥導致血漿甘油三酯和游離脂肪酸減少；HDL膽固醇增加；和通過口服葡萄糖耐量試驗評估，使葡萄糖代謝作用正常(Minokoshi，Y.等人，Nature 415 339 (2002) 0在轉基因鼠骨骼肌中產(chǎn)生的顯性陰性AMPK表達已經(jīng)表明，AICAR對葡萄糖運送的刺激作用取決于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7:1085 (2001))。近期數(shù)據(jù)還表明，在抗糖尿病藥物二甲雙胍的葡萄糖和脂肪-降低作用中同樣涉及AMI3K活化作用。已經(jīng)表明，糖尿病藥物二甲雙胍在高濃度時可以體內激活AMPK (Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108 : 1167 (2001) ；Musi, N.等人，Diabetes 51 : 2074(2002))。
基于這些研究，可以預期，AMH(在肝臟中的體內活化作用可能導致肝葡萄糖排出量的降低、總體葡萄糖體內平衡得到改進、脂肪酸和膽固醇合成的降低以及脂肪酸氧化作用的提高。預期對骨骼肌中AMPK的刺激作用會導致葡萄糖攝取和脂肪酸氧化作用的提高， 以及使得葡萄糖體內平衡得到改進和胰島素作用得到改進。最后，所產(chǎn)生的能量消耗提高應當能夠引起體重的減輕。據(jù)報道，血壓降低同樣是AMH(活化作用的結果。升高的脂肪酸合成是多種腫瘤細胞的特征，因此，經(jīng)AMH(活化作用降低脂肪酸的合成同樣可以用作癌癥治療學方法。AMH(活化作用還可以用于治療大腦中的缺血性事件 (Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73 1674 (1999))；預防反應活性氧類物質的損傷 (Zhou, Μ.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 : E622 (2000))；以及改善局部 盾環(huán)系統(tǒng)(Chen， Ζ. -P. ^Α AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443 : 285(1999))。預期激活AMPK的化合物可以通過改善葡萄糖和脂類代謝以及通過降低體重用于治療2型糖尿病、肥胖病、高血壓癥、血脂異常、癌癥和新陳代謝綜合癥，以及心血管疾病， 比如心肌梗塞和中風。因此，需要具有適于用作人類藥物的藥物動力學和藥效性能的有效 AMI3K激活劑。苯并咪唑化合物公開以下文獻中WO 93/07124 ；WO 95/29897 ；WO 98/39342 ；WO 98/39343 ；WO 00/14095; WO 00/03997 ；WO 01/53272 ；WO 01/53291；WO 02/092575 ；WO 02/40019 ；WO 03/018061 ；WO 05/002520 ；WO 05/018672 ；WO 06/094209 ；US 6，312，662 ； US 6, 489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506 ；和 EP 0 120 403。AMPK 激活劑公開在以下文獻中WO 08/006432 ； WO 05/051298；WO 05/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ；和 US 2005/038068。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結構式I的新穎苯并咪唑衍生物
權利要求
1.結構式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其中X不存在或選自-S-和-0-，或其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求2的化合物，其中X選自-S-和-0-，或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求3的化合物，其中Y選自-CH2-和-CH2-CH2-,其中各-CH2未被取代或被1 或2個選自Rb的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求4的化合物，其中Y是-CH2-,其中CH2未被取代或被1或2個選自Rb的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求5的化合物，其中Z選自-(CH2)nCO2H,其中各CH2未被取代或被1或2個選自以下的取代基所取代而_6烷基，-OH和-NH2;或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求6的化合物，其中Z是-CO2H;或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求7的化合物，其中R3和R4各獨立選自(1)氫，和(2)鹵素；或其藥學上可接受的鹽。
9.權利要求8的化合物，其中R3和R5是氫，和R4獨立選自氫和鹵素；或其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求9的化合物，其中R1選自(1)芳基，(2)聯(lián)苯基，(3)-(CH2)p 雜芳基，(4)-C2 炔基-(CH2) H-O-芳基，(5)-C2炔基-芳基，(6)- C2炔基-雜芳基，(7)- C2炔基_C3_7環(huán)烷基，(8)-C2炔基_C2_7環(huán)雜烷基，和(9)-(CH2)pC(O)苯基，其中各CH2未被取代或被1或2個選自以下的取代基所取代滷素，CF3,-0H，-NH2, -C1^6 烷基，-OCV6烷基，-NHCV6烷基，和-N ((V6烷基)2，和其中各環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，苯基，芳基和雜芳基未被取代或被1、2、3或4個選自Ra的取代基所取代；R2選自以下氫和鹵素，條件是如果R2是氫，則R3和R4的至少之一不是氫；和 P是1;或其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求10的化合物，其中各Rli立選自(1)鹵素，(2)-(CH2)mOH,(3)-N (Rj)2，(4)-NO2,(5)-CN,(6)-Cp6 烷基，(7)-CF3,(8)-0-芳基，9)-OCH2-芳基，10)"OC1^燒基，11)"SC1^燒基，12)-S (O)Cp6 烷基，13)"S (0) 2Ci-G 焼基，14)-NHS (O)2CV6 烷基，15)-C (O)N(Rj)2，16)-(CH2)mN(Rj)C(O)R17)-N(Rj)C(O)N(Rj)2,18)-CO2H,19)-c2_6環(huán)雜烷基，20)芳基，和21)雜芳基，其中各CH2未被取代或被1或2個選自以下的取代基所取代氧代，-(CH2)0^3OH, -CN, -NH2, -MKCV6 烷基)，-N((^6 烷基)2，-C1^6 烷基，-OCV6 烷基，鹵素，-C H2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6烷基，和其中烷基，環(huán)雜烷基，芳基和雜芳基未被取代或被1、 2或3個選自以下的取代基所取代氧代，-(CH2)q_30H，-CN, -NH2, -NH(C1^6烷基)，-Nd6燒基)2，-C1^6 烷基，-OCh 烷基，鹵素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1^6 烷基；或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1的化合物，具有結構式rt
13.權利要求12的化合物，選自
14.一種組合物，包含根據(jù)權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
15.一種組合物，包含根據(jù)權利要求1的化合物和選自辛伐他汀、依澤替米貝、泰倫那班和西他列汀的化合物；以及藥學上可接受的載體。
16.根據(jù)權利要求1的化合物的用途，用于制備適用于在需要其的哺乳動物中治療響應AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病癥、狀況或者疾病的藥物。
17.根據(jù)權利要求16的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病選自2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥和高血壓癥。
18.根據(jù)權利要求17的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病為2型糖尿病。
19.根據(jù)權利要求18的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病為肥胖病。
20.一種在需要其的患者中治療響應AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病癥、狀況或者疾病的方法，包括給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物。
21.權利要求20的方法，其中所述病癥、狀況或者疾病選自2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥、高血壓癥和癌癥。
全文摘要
結構式(I)的新穎化合物為AMP-蛋白激酶的激活劑，并且可以用于AMPK-活化蛋白激酶介導的疾病的治療、預防和抑制中。本發(fā)明化合物可用于2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥和高血壓癥的治療中。
文檔編號A01N43/52GK102271511SQ200980153059
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月19日 優(yōu)先權日2008年10月29日
發(fā)明者K. 凱希安 D., M. 鐘 D., 沃卡 D., A. 羅姆羅 F., M. 馬卡拉 G., 盧 H., 姜 H., 塞巴特 I., 蘭 P., 黨 Q., S. 吉布森 T., 鮑劍明 申請人:癥變治療公司, 默沙東公司