專利名稱：(2-氨基)-四氫咔唑-丙酸的合成的制作方法
(2-氨基)-四氫咔唑-丙酸的合成相關(guān)申請的交叉引用本申請要求美國臨時(shí)專利申請61/150，335 (2009年2月6日申請)和美國臨時(shí)專利申請61/141,527 (2008年12月30日申請)的權(quán)益，將兩者通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及2-氨基-四氫咔唑-丙酸和合成其的新方法。2-氨基-四氫咔唑-丙酸是合成雷馬曲班的關(guān)鍵中間體，雷馬曲班是血栓烷A2受體(TP)拮抗劑，對哮喘和過敏性鼻炎具有臨床效果。
權(quán)利要求
1.合成具有式IV結(jié)構(gòu)的四氫咔唑化合物的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中該合成法進(jìn)一步包括步驟將消旋混合物拆分，得到產(chǎn)品混合物，相對于另一個對映體，該混合物具有對映體過量的一個對映體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中相對于(S)-對映體，產(chǎn)品混合物包括過量的(R)-對映體。
4.權(quán)利要求2的方法，其中相對于(R)-對映體，產(chǎn)品混合物包括過量的(S)-對映體。
5.權(quán)利要求2的方法，其中拆分方法包括下述步驟(4A)將具有式IV結(jié)構(gòu)的四氫-咔唑化合物的消旋混合物溶解在化合物的溶劑中；和GB)將拆分試劑加入到溶液中，使對映體過量的(R)或(S)-對映體沉淀。
6.權(quán)利要求3的方法，其中拆分試劑選自DBTA、樟腦磺酸和2，3，5，6-二 -O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸。
7.權(quán)利要求3的方法，其中重復(fù)步驟(4A)和(4B)，以便進(jìn)一步純化對映體產(chǎn)物。
8.權(quán)利要求2的方法，其中該合成法進(jìn)一步包括步驟(5)將步驟(4)的產(chǎn)物烷基化， 得到具有式V結(jié)構(gòu)的烷基酯化合物
9.權(quán)利要求8的方法，其中R3是亞乙基，使得式V化合物是丙酸酯。
10.權(quán)利要求8的方法，其中使用烷基化催化劑進(jìn)行烷基化。
11.權(quán)利要求10的方法，其中烷基化催化劑是Ω-鏈烯酸酯，在有機(jī)溶劑中、在氫化鈉的存在下、在存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下進(jìn)行，相轉(zhuǎn)移催化劑例如芐基三乙基氯化銨。
12.權(quán)利要求11的方法，其中Ω-鏈烯酸酯是丙烯酸乙酯。
13.權(quán)利要求8的方法，其中該合成法進(jìn)一步包括步驟(6)將式V的酯水解，得到式VI 的羧酸
14.權(quán)利要求2的方法，其中該合成法進(jìn)一步包括下列步驟(5A)將步驟(4Α)的產(chǎn)物烷基化，得到具有式V結(jié)構(gòu)的烷基酯化合物，和(6Α)將式V的酯水解，得到高對映體純度的式VI的羧酸，其中民和R4獨(dú)立地選自低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供了(2-氨基)-四氫咔唑-丙酸的新的合成方法，其是合成雷馬曲班的關(guān)鍵中間體。更具體地說，2-氨基-四氫咔唑-丙酸的合成包括將氨基環(huán)己醇氧化，形成氨基環(huán)己酮，使氨基環(huán)己酮縮合，形成四氫咔唑，將四氫咔唑去保護(hù)，得到四氫咔唑的消旋混合物，將該消旋混合物拆分，得到產(chǎn)品混合物，相對于另一個對映體，該混合物具有對映體過量的一個對映體，將過量的對映體烷基化，得到烷基酯，將烷基酯水解，得到(2-氨基)-四氫咔唑-丙酸。
文檔編號A01N43/38GK102271505SQ200980153047
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者朱景仰, 李天橋, 遲永祥, 韋元 申請人:凱瑞斯德股份有限公司