專利名稱：：醫(yī)藥級鐵有機化合物、其應用及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥級鐵有機化合物諸如檸檬酸鐵的制備和應用。描述于此的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的應用，包括，但不限于在人和非人受試者或患者中治療多種病癥的方法。發(fā)明背景鐵化合物的應用含鐵離子的化合物用于治療多種疾病，包括但不限于高磷酸鹽血癥和代謝性酸中毒。參見Hsu等，"新的磷酸鹽結(jié)合劑鐵化合物"("NewPhosphateBindingAgents:FerricCompounds"),美國腎臟病學學會雜志(JAmSocNephrol),第10巻，1274-1280頁，1999。在先的研究和發(fā)明己經(jīng)報導了鐵化合物在結(jié)合膳食磷酸鹽中的應用，且這類鐵化合物可能能夠用于治療腎衰竭患者中的高磷酸鹽血癥(美國專利號US5，753，706,1998;美國專利號6,903,235,2005;CN1315174,2001;YangW.C.等，腎臟病學，透析，移植(Nephrol.Dial.Transplant)17:265:270(2002))?？梢酝ㄟ^施用諸如檸檬酸鐵這類化合物除去血液中升高的磷酸鹽量。一旦在溶液中，則鐵結(jié)合磷酸鹽且磷酸鐵化合物在胃腸道中沉淀，導致從體內(nèi)有效除去膳食磷酸鹽。還認為從檸檬酸鐵中吸收的檸檬酸鹽被轉(zhuǎn)化成碳酸氫鹽，它可以校正腎衰竭患者中常見的情況一代謝性酸中毒。2004年2月18日提交的國際申請?zhí)朠CT/US2004/004646，在2004年9月2日以國際公布號WO2004/074444公布，公開了制備鐵有機化合物的方法，所述鐵有機化合物包括在比先前描述的制劑更寬的pH范圍上保持可溶的檸檬酸鐵，并且其具有大的活性表面積。然而，之前沒有公開具有質(zhì)量控制/分析措施的商業(yè)規(guī)模的制造方法，所述方法用建立的標準或規(guī)格確保和/或驗證醫(yī)藥級擰檬酸鐵或鐵有機化合物的符合性。因此，存在對于合成用于人類應用的醫(yī)藥級鐵有機化合物或檸檬酸鐵的可放大的方法的需要。所述方法需要一致地產(chǎn)生所需醫(yī)藥級的鐵有機化合物或檸檬酸鐵。本發(fā)明還公開了治療需要所述化合物的人或非人受試者或患者的檸檬酸鐵的劑量。研究了不同的給藥路線。發(fā)明概述按照本發(fā)明的這些和其它目的，提供了本發(fā)明的簡要概述。在如下的概述中進行了一些簡化和省略，意欲強調(diào)和介紹本發(fā)明的某些方面，但不限定其范圍。足以使本領域技術(shù)人員實施和應用本發(fā)明構(gòu)思的優(yōu)選典型實施方案的詳細描述在稍后部分中描述。本發(fā)明的實施方案提供制造和質(zhì)量控制方法/分析，用于制造一致地符合已經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格(ManufactureReleaseSpecification)的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。本發(fā)明的方法可以適合于生產(chǎn)數(shù)公斤批量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵，并且可以容易地成比例放大以提供另外的檸檬酸鐵制造能力。所述制造方法的說明性實施方案可以通過用于制備醫(yī)藥級檸檬酸鐵的下列非限制性順序的步驟而舉例說明，包括步驟(a)將適量的六水合氯化鐵溶解在水中以形成六水合氯化鐵溶液；(b)將適量的NaOH溶解在水中以形成NaOH溶液；(c)將六水合氯化鐵溶液和NaOH溶液混合以形成含有Fe(OH)3沉淀的溶液;(d)將含有Fe(OH)3沉淀的溶液的pH保持在7.0以上；(e)分離Fe(OH)3沉淀；(f)用水將Fe(OH)3沉淀洗滌三次；(g)將Fe(OH)3沉淀懸浮在水中；(h)將檸檬酸添加到Fe(OH)3沉淀以形成鐵的有機酸溶液；(i)在卯-100。C將所述鐵的有機酸溶液攪拌并加熱30至120分鐘；(j)通過添加檸檬酸除去鐵的有機酸溶液中的固體；(k)將所述鐵的有機酸溶液進行冷卻至低于30°C;(l)將所述鐵的有機酸溶液的pH保持在0.8-1.5之間；(m)過濾所述鐵的有機酸溶解以獲得液體濾液；(n)將丙酮和液體濾液混合以形成檸檬酸鐵；(o)分離檸檬酸鐵；(p)用丙酮將檸檬酸鐵洗滌三次；和(q)干燥所述檸檬酸鐵。另外的實施方案提供醫(yī)藥級檸檬酸鐵的大規(guī)模生產(chǎn)方案，包括以下步驟(a)在適合的反應器中混合適量的NaOH和六水合氯化鐵以形成含有氫氧化鐵沉淀的氫氧化鐵淤漿；(b)將氫氧化鐵淤漿的pH保持至7.0以上；(C)利用加壓過濾從氫氧化鐵淤漿分離氫氧化鐵沉淀；(d)將氫氧化鐵沉淀洗滌三次；(e)將氫氧化鐵沉淀中的。/。Cl保持至低于5。/。；(f)利用加壓過濾分離洗滌的氫氧化鐵沉淀；(g)將檸檬酸與洗滌的氫氧化鐵沉淀混合以形成鐵的有機酸溶液；(h)攪拌并且將鐵的有機酸溶液的溫度在80±5°C保持2小時；(i)使鐵的有機酸溶液冷卻到60。C;(j)將鐵的有機酸溶液的pH保持到0.8至1.5之間并且將鐵的有機酸溶液中的Fe的量保持到^步驟(a)中添加的Fe的85%;(k)利用加壓過濾將鐵的有機酸溶液過濾以獲得液體濾液；(l)將液體濾液與丙酮混合以獲得檸檬酸鐵；(m)利用加壓過濾分離檸檬酸鐵；(n)用丙酮洗滌檸檬酸鐵；(o)利用加壓過濾分離所述洗滌的檸檬酸鐵；(p)在流化床干燥器中干燥所述洗滌的檸檬酸鐵;和(q)將有機揮發(fā)性雜質(zhì)保持到$1000ppm丙酮。另外的實施方案包括可以在醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制備中使用的多種中間體組合物。在這里包括的中間體組合物包括固體、液體或多相混合物。包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的液體中間體組合物可以是水性組合物或有機溶劑-基的組合物。多相組合物可以包括水相和有機相。另外的實施方案包括儲存、包裝和使用在這里公開的多種中間體組合物的方法。另外的實施方案提供包含醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制藥有用的組合物。制藥有用的組合物還包括適合于將有效量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵施用到受試者或人類患者的任何藥用載體，輔藥，填充劑或遞送載體。藥物組合物的另外實施方案包括，但不限于，固體、液體、或半固體形式，諸如凝膠劑、糖漿劑、咀嚼劑或糊劑。除了施用所述藥物組合物的時間和方式，有效劑量的藥物組合物也在利用公開于此的制藥有用的組合物的方法范圍內(nèi)。利用所述藥物組合物的方法的非限制性實例包括在受試者或人類患者中治療由升高的磷酸鹽血液水平產(chǎn)生的病癥，即，高磷酸鹽血癥。這樣的病癥舉例說明為，但不限于，腎衰竭或腎衰竭的進行，軟組織的礦化，甲狀旁腺功能亢進以及其它的并發(fā)癥。本發(fā)明包括的實施方案包括包含藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)有效實現(xiàn)受試者或患者中的血清磷酸鹽水平減少的適量醫(yī)藥級鐵有機化合物；(b)制藥適合的載體；和其中鐵有機化合物符合表A中的制造釋放規(guī)格中的至少一種限制。這里所描述的藥物組合物可以由圖1、2、3或4中表示的方法制備。對于這些實施方案更進一步地是，用滿足有關的表B到F的任何一個的釋放規(guī)格的每一個中公開的至少一種限制的材料制備的組合物。另外的實施方案包括根據(jù)包括下列步驟的方法制備的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物(a)將適量的六水合氯化鐵溶解在水中以形成六水合氯化鐵溶液；(b)將適量的NaOH溶解在水中以形成NaOH溶液；(c)混合所述六水合氯化鐵溶液和NaOH溶液以形成含有Fe(OH)3沉淀的溶液；(d訴Fe(OH)3沉淀將溶液的pH保持在7.0以上；(e)分離Fe(OH)3沉淀；(f)用水將Fe(OH)3沉淀洗漆三次；(g)將Fe(OH)3沉淀懸浮在水中；(h)將檸檬酸加入到Fe(OH)3沉淀中以形成鐵的有機酸溶液；(i)攪拌并且在90-100°C將鐵的有機酸溶液加熱30至120分鐘；(D通過添加檸檬酸除去鐵的有機酸溶液中的固體；(k)將所述鐵的有機酸溶液冷卻至低于30°C;(l)將鐵的有機酸溶液的PH保持到0.8-1.5之間；(m)過濾所述鐵的有機酸溶液以獲得液體濾液；(n)混合丙酮和液體濾液以形成檸檬酸鐵；(0)分離檸檬酸鐵；(p)用丙酮將檸檬酸鐵洗滌三次；(q)干燥所述檸檬酸鐵；和(r)實施如圖l、2或3中所示的質(zhì)量控制試驗。有利的是成比例放大所述制備方法。因而，工業(yè)規(guī)模的方法是通過醫(yī)藥級檸檬酸鐵的大規(guī)模生產(chǎn)的方法實施的，所述方法包括下列步驟(a)將適量的NaOH和六水合氯化鐵混合在適合的反應器中以形成含有氫氧化鐵沉淀的氫氧化鐵淤漿；(b)將氫氧化鐵淤漿的pH保持到7.0以上；(c)利用加壓過濾從氫氧化鐵淤漿分離氫氧化鐵沉淀；(d)將氫氧化鐵沉淀洗滌三次；(e)將氫氧化鐵沉淀中的。/。Cl保持到5。/。以下；(f)利用加壓過濾分離洗滌的氫氧化鐵沉淀；(g)將檸檬酸與洗滌的氫氧化鐵沉淀混合以形成鐵的有機酸溶液；(h)攪拌并且將鐵的有機酸溶液的溫度在80±5°C保持2小時；(1)使鐵的有機酸溶液冷卻到60°C;(J)將鐵的有機酸溶液的pH保持到0.8至1.5之間并且將鐵的有機酸溶液中的Fe的量保持到2步驟(a)中添加的Fe的85%;(k)利用加壓過濾將鐵的有機酸溶液過濾以獲得液體濾液；(1)將液體濾液與丙酮混合以獲得檸檬酸鐵；(m)利用加壓過濾分離檸檬酸鐵；(n)用丙酮洗滌檸檬酸鐵；(o)利用加壓過濾分離洗滌的檸檬酸鐵；(p)在流化床干燥器中干燥洗滌的檸檬酸鐵；和(q)將有機揮發(fā)性雜質(zhì)保持到^1000ppm丙酮；并且其中檸檬酸鐵符合表A中的制造釋放規(guī)格中的至少一種限制。包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物適合于治療高磷酸鹽血癥，或以高血清磷酸鹽水平為特征的其它病癥。因此，本發(fā)明包括治療患有多種腎病的受試者或患者；例如，晚期腎病(ESRD)，慢性腎病(CKD)或其它有關腎病，或治療在透析但不限于血液透析時的受試者和患者。在另一個實施方案中，包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物可以用于治療患有代謝性酸中毒的受試者或患者?？梢酝ㄟ^檸檬酸鹽到碳酸氫鹽的轉(zhuǎn)化而改善的其它病癥也由描述的本發(fā)明所包括。利用所述藥物組合物的方法的實施方案包括治療患有慢性腎病的人類或非人類受試者或患者。一般存在慢性腎病的五個臨床階段，編號為1至5，其中階段1是最不嚴重的而階段5是最嚴重的。在初始階段，例如，階段1和2，不需要透析。當慢性腎病發(fā)展至階段5，患者可能需要每周三次的透析治療。應當注意，在慢性腎病的全部階段都觀察到升高的磷酸鹽水平。因此，本發(fā)明的實施方案是用包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物治療患有早期或中間階段的慢性腎病的受試者或人的方法，以便實現(xiàn)更低的血清磷酸鹽水平。本發(fā)明的另外實施方案是，提供通過施用包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物治療經(jīng)歷血液透析的患有晚期階段慢性腎病的人類或非人類受試者或患者的方法。已知，血液透析在減少血清磷酸鹽水平方面不是充分有效的?；加型砥谀I病的受試者或人的治療是適用的，無論受試者或人是否正在經(jīng)歷血液透析治療。本發(fā)明的另外的實施方案是，用描述的含有醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物治療患有慢性腎病并且經(jīng)歷腹膜透析的受試者或人。已知，腹膜透析在減少血清磷酸鹽水平方面不是充分有效的。另外的實施方案是利用藥物組合物抑制乃至逆轉(zhuǎn)軟組織礦化具體而言是鈣化的方法。通過增加與游離鈣結(jié)合的可能性以形成不可溶的磷酸鈣，高磷酸鹽血癥可以在硬的和軟組織中引起增加的磷酸鈣沉積。因此，有效劑量的包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物可以減少血清磷酸鹽水平并且導致相應的磷酸鈣沉積的減少。值得注意的是，盡管鐵離子與含有磷酸鹽的化合物在胃腸道腔中形成不溶性沉淀物，但是也吸收檸檬酸鹽成分并且作為鈣螯合劑起作用。因為螯合的鈣對于磷酸鈣形成不是有效的，所以施用醫(yī)藥級檸檬酸鐵減少可以引起血清鈣和磷酸鹽的減少。這也可以表示為導致血清轉(zhuǎn)磷酸鹽產(chǎn)物的減少。減少血清鈣和磷酸鹽將預期減少磷酸鈣沉積。最終結(jié)果是逆轉(zhuǎn)，艮卩，增溶或溶解沉積的磷酸l丐。鈣化軟組織例如眼的鞏膜的脫鈣，可以通過施用醫(yī)藥級擰檬酸鐵而實現(xiàn)。在相關醫(yī)學領域的普通技術(shù)人員中已知的是，接收檸檬酸鐵給藥的患有腎病的患者已經(jīng)在眼上顯示鈣沉積的逆轉(zhuǎn)。因此，本發(fā)明的實施方案涉及軟組織諸如眼的脫鈣。腎結(jié)石包括草酸或磷酸的鈣鹽并且由類似于上述的機理形成。因而，醫(yī)藥級檸檬酸鐵，在本發(fā)明另一個實施方案中通過促進它們的溶解而提供治療腎結(jié)石即腎結(jié)石(renalcalculi)的方法。包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物可以根據(jù)一種以上的機理起作用。合理的非限制性作用機理可以由胃腸道中結(jié)合磷酸鹽的鐵離子因而形成不可溶的磷酸鐵沉淀所產(chǎn)生。隨后，這可以導致從胃腸道攝取磷酸鹽和含有磷酸鹽的化合物的減少。鑒于這樣的機理，包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物經(jīng)由口服路線的施用是由描述的發(fā)明方法所包括的。本發(fā)明提供逆轉(zhuǎn)、預防或穩(wěn)定受試者軟組織鈣化的方法，所述方法包括施用至所述受試者和有效量的檸檬酸鐵化合物。本發(fā)明還提供逆轉(zhuǎn)、預防或穩(wěn)定受試者軟組織鈣化的方法，所述方法包括施用至所述受試者和有效量的檸檬酸鐵化合物，其中所述檸檬酸鐵化合物是根據(jù)如圖1-4中所示的方法制備的。本發(fā)明提供逆轉(zhuǎn)、預防或穩(wěn)定受試者軟組織鈣化的方法，所述方法包括施用至所述受試者和有效量的檸檬酸鐵化合物，其中所述檸檬酸鐵化合物是根據(jù)包括下列步驟的方法制備的本發(fā)明的實施方案包括對于檸檬酸鐵膠囊高達15克/天和對于檸檬酸鐵片劑高達30克/天的可容許劑量。包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物可以施用多種時間周期。在一些實施方案中，包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物的可容許性便于必要時的長期給藥。附圖詳述在說明本發(fā)明具體實施方案但是不應該解釋為以任何方式限制本發(fā)明的實質(zhì)或范圍的附圖中-圖1是概述合成醫(yī)藥級檸檬酸鐵的一般方法的示意圖，所述方法包括過程中的質(zhì)量控制措施以確保最終的檸檬酸鐵產(chǎn)物符合如表A中所示的已經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格。圖2是概述制造根據(jù)的本發(fā)明醫(yī)藥級檸檬酸鐵的方法的示意圖。圖3顯示可放大的本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制造和質(zhì)量控制方法的綜述。圖4是可放大的根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制造和質(zhì)量控制方法的示意圖。圖5顯示根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的典型質(zhì)子NMR光譜。圖6顯示根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的典型FTIR光譜。圖7是醫(yī)藥級和化學級檸檬酸鐵在pH1.0和8.0的固有溶解速率的比較。圖8是概述合成醫(yī)藥級鐵有機化合物的一般方法的示意圖，所述方法包括過程中的質(zhì)量控制措施以確保最終的鐵有機化合物符合已經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格。圖9是醫(yī)藥級檸檬酸鐵的臨床結(jié)果的概述。圖10是醫(yī)藥級擰檬酸鐵的功效數(shù)據(jù)的概述圖11是來自臨床研究的安全性數(shù)據(jù)的概述圖12是化學級和醫(yī)藥級檸檬酸鐵的安全性性質(zhì)的比較圖13是化學級和醫(yī)藥級檸檬酸鐵的功效性質(zhì)的比較圖14顯示透析患者死亡率和高磷酸鹽血癥的比率之間關系的柱狀圖發(fā)明詳述在附圖中，所述本發(fā)明具體實施方案但是不應該解釋為限制所述實質(zhì)或詳細地描述以避免不必要地使本發(fā)明不明顯。因此，規(guī)格和圖應當被認為是說明性的而不是限制性的含義。貫穿該申請，對于美國藥典(USP)進行參考，并且將最新版的USP，USP28通過參考全部在這里結(jié)合到該申請中。本發(fā)明提供制備醫(yī)藥級檸檬酸鐵的方法，所述方法包括下列步驟(a)在水中溶解適量的六水合氯化鐵以形成六水合氯化鐵溶液；(b)在水中溶解適量的NaOH以形成NaOH溶液；(c)混合所述六水合氯化鐵溶液和NaOH溶液以形成含有Fe(OH)3沉淀的溶液；(d)保持含有Fe(OH)3沉淀的溶液的pH在7.0以上；(e)分離Fe(OH)3沉淀；(f)用水將Fe(OH)3沉淀洗滌三次；(g)在水中懸浮Fe(OH)3沉淀；(h)將檸檬酸添加到Fe(OH)3沉淀以形成鐵的有機酸溶液;(i)攪拌并且在90-100°C將所述鐵的有機酸溶液加熱30至120分鐘；(j)通過添加擰檬酸除去鐵的有機酸溶液中的固體；(k)使所述鐵的有機酸溶液冷卻到30°C以下；(l)將鐵的有機酸溶液的pH保持到0.8-1.5之間；(m)過濾所述鐵的有機酸溶液以獲得液體濾液；(n)混合丙酮和液體濾液以形成檸檬酸鐵；(o)分離檸檬酸鐵；(p)用丙酮將檸檬酸鐵洗滌三次；和(q)干燥所述檸檬酸鐵。本發(fā)明提供醫(yī)藥級檸檬酸鐵的可放大的或大規(guī)模生產(chǎn)的方法，所述方法包括以下步驟(a)在適合的反應器中混合適量的NaOH和六水合氯化鐵以形成含有氫氧化鐵沉淀的氫氧化鐵淤槳；(b)將氫氧化鐵淤漿的pH保持至7.0以上；(c)利用加壓過濾從氫氧化鐵淤漿分離氫氧化鐵沉淀；(d)將氫氧化鐵沉淀洗滌三次；(e)將氫氧化鐵沉淀中的。/。Cl保持至低于5。/。；(f)利用加壓過濾分離洗漆的氫氧化鐵沉淀；(g)將檸檬酸與洗滌的氫氧化鐵沉淀混合以形成鐵的有機酸溶液；(h)攪拌并且將鐵的有機酸溶液的溫度在80±5°C保持2小時；(i)使鐵的有機酸溶液冷卻到60°C;(j)將鐵的有機酸溶液的pH保持到0.8至1.5之間并且將鐵的有機酸溶液中的Fe的量保持到2步驟(a)中添加的Fe的85%;(k)利用加壓過濾將鐵的有機酸溶液過濾以獲得液體濾液；(l)將液體濾液與丙酮混合以獲得檸檬酸鐵；(m)利用加壓過濾分離檸檬酸鐵；(n)用丙酮洗滌檸檬酸鐵；(o)利用加壓過濾分離所述洗滌的檸檬酸鐵；(p)在流化床干燥器中干燥所述洗滌的檸檬酸鐵；和(q)將有機揮發(fā)性雜質(zhì)保持到S1000ppm丙酮。在一個實施方案中，六水合氯化鐵符合如表B中所示的釋放規(guī)格；檸檬酸符合如表F中所示的釋放規(guī)格；水符合如表D中所示的釋放規(guī)格；丙酮符合如表E中所示的釋放規(guī)格；并且氫氧化鈉符合如表C中所示的釋放規(guī)格。在另一個實施方案中，將檸檬酸鐵利用流化床干燥器干燥或在真空下干燥。在另外的實施方案中，如上所述的方法還包括測試檸檬酸鐵與如表A中所示的釋放規(guī)格的符合性。在另外的實施方案中，測試包括實施選自由下列組成的組的至少一種測試測定檸檬酸鐵和一水合檸檬酸鐵的含量純度；測定檸檬酸的含量；測定可檢測出的檸檬酸鐵有關物質(zhì)的含量；測定鐵離子的含量；元素鐵雜質(zhì)測試；二價鐵范圍的測試；干燥失重測試；水合物測試(由差示掃描量熱法的含水量)；水合物測試(由卡爾>費歇爾滴定的含水量)；痕量或重金屬測試(As，Ca、Cd、Cu、Fe、Hg、Na、Pb、Sr、Zn);草酸范圍測試；鐵鹽鑒定測試；由FTIR測試的鑒定B;不溶物質(zhì)測試；銨范圍測試；氯化物范圍測試；硝酸鹽范圍測試；酒石酸鹽范圍測試；灼燒殘渣測試；有機揮發(fā)性雜質(zhì)測試；和微生物、霉菌以及酵母測試。本發(fā)明提供根據(jù)上述方法制備的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。本發(fā)明提供包括根據(jù)上述方法制備的檸檬酸鐵的組合物，用于治療高磷酸鹽血癥或代謝性酸中毒。本發(fā)明提供根據(jù)上述方法制備的組合物，用于治療對鐵有機化合物治療起反應的病癥。本發(fā)明提供根據(jù)上述方法制備的醫(yī)藥級檸檬酸鐵，其中所述檸檬酸鐵在進行核磁共振光譜學分析時將產(chǎn)生如圖6所示的峰。本發(fā)明提供根據(jù)上述方法制備的醫(yī)藥級檸檬酸鐵，其中所述檸檬酸鐵具有如圖8所示的溶解速率。本發(fā)明提供根據(jù)上述方法制備的醫(yī)藥級檸檬酸鐵，其中所述檸檬酸鐵在進行傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)光譜分析時產(chǎn)生如圖7所示的光譜數(shù)據(jù)。本發(fā)明提供包括如上所述的檸檬酸鐵的組合物，用于治療高磷酸鹽血癥或代謝性酸中毒。本發(fā)明提供包括如上所述的高鐵酸的組合物，用于治療對鐵有機化合物治療起反應的病癥。本發(fā)明提供由包括如圖1-4所示步驟的方法制備的醫(yī)藥級貯檬酸鐵。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵對于治療遭受高磷酸鹽血癥、代謝性酸中毒或?qū)﹁F有機化合物治療起反應的病癥的受試者是有用的。在一個實施方案中，所述受試者是人。本發(fā)明還提供有效用于下列應用的一種或多種的包括醫(yī)藥級貯檬酸鐵的組合物，(a)治療高磷酸鹽血癥；(b)減少透析患者的死亡率；(C)治療代謝性酸中毒；(d)抑制磷酸鈣沉積；(e)減少鈣-磷乘積([Ca]x[p])(f)減少血清鈣水平；(g)逆轉(zhuǎn)軟組織的鈣化；和(h)幫助分解腎結(jié)石。所述應用還可以包括至少部分依賴于減少鈣和磷酸鹽離子的血清水平。如上所述的應用可以應用于軟組織諸如血管或眼。通過長期施用可以實施所述的應用。本發(fā)明考慮到要實現(xiàn)的上述應用，其中所述應用伴隨有比如果所述組合物包含化學級檸檬酸鐵較小的胃腸道不良副作用。根據(jù)上述應用，本發(fā)明提供用于治療以高血清磷酸鹽水平為特征的病癥的方法，所述方法包括施用有效量的包括醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物。本發(fā)明還提供方法，其中有效量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵是以下列形式施用的片劑、散劑、混懸劑、乳劑、膠囊、錠劑、顆粒劑、藥片、丸劑、液體、醑劑、或糖漿劑。本發(fā)明還提供方法，其中有效量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵是每天2至100克，優(yōu)選地在每天4和60克之間。在一些實施方案中，所述方法可以提供每天的有效量為2，4，6，或8克。通常，高磷酸鹽血癥在患有慢性腎衰竭的患者和透析的患者中是普遍的。還存在證據(jù)表明，升高的血清磷，鈣-磷乘積(CaxP)和甲狀旁腺激素(PTH)水平促進腎病患者中的脈管的、內(nèi)臟的、周邊的脈管的和軟組織韓化的增加的發(fā)生率。因而，預防或逆轉(zhuǎn)腎病患者或正常人中的鈣化是所要求保護的發(fā)明的另外新特征。例如，溶解可以伴隨腎衰竭的腎結(jié)石。通過直接參與CaxP和間接參與甲狀腺功能亢進的發(fā)病機制以及進行，磷對于脈管鈣化發(fā)揮負影響。血清鈣和磷在正常環(huán)境下是亞穩(wěn)定的，這意味著它們的濃度不足以產(chǎn)生自發(fā)的沉淀。然而，一旦鈣化過程開始，所述濃度足以支持晶體增長?？捎玫淖C據(jù)證實在患有嚴重的慢性腎衰竭的患者中的血管病和結(jié)構(gòu)心臟病之下的高流行。然后這些結(jié)構(gòu)損害暴露于升高的血清磷、CaxP、和PTH(l)。被認為可能促進升高的血清磷和CaxP的因素包括含有鈣的磷結(jié)合劑的施用。將含有鈣的磷結(jié)合劑，諸如乙酸鈣開處方給許多新的血液透析(HD)和腹膜透析(PD)患者，因而對于胃腸道提供外源鈣的大量來源。鈣化還擴展到腎病患者以外并且可以包括大于40歲的任何人。雖然美國的主要死亡原因是急性心肌梗塞和卒中，但是高膽固醇血癥在該類別中僅貢獻了15%的死亡并且85%的死亡由心室的鈣化所引起。已經(jīng)表明，血清磷、CaxP和PTH水平中的異常可以導致脈管的、內(nèi)臟的和/或軟組織的鈣化。例如，心肌膜、冠狀動脈、角膜的鈣化可以引起許多臨床顯著的并發(fā)癥的發(fā)展，包括心肌缺血、心肌梗死、削弱的心肌功能、充血性心力衰竭、心瓣膜功能不全和失明。因此，對于作為治療許多醫(yī)療病癥方法的處理或減少血清磷的方法存在需要。所述方法包括施用在患者中不有害地影響血清鈣水平并且不導致毒性副作用的磷酸鹽結(jié)合劑。實施例在意欲說明本發(fā)明實施方案但是不意欲限制本發(fā)明范圍的實施例中實施例1.用于合成醫(yī)藥級擰檬酸鐵的一般方法關于圖1，其顯示合成根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的一般方法，流程圖顯示在合成過程選擇的階段的質(zhì)量控制措施的儀器，以確保最終的擰檬酸鐵產(chǎn)物符合如表A所示的制造釋放規(guī)格或已被批準的或適合于人類應用的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的任何己經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格。對本領域普通技術(shù)人員顯而易見的其它的質(zhì)量控制措施或步驟，能被使用或結(jié)合到醫(yī)藥級合成過程中以保持最終產(chǎn)品的品質(zhì)和純度并且增加合成過程的效率和收率。參見，例如圖1中的QC10和QC11。合成過程中采用的質(zhì)量控制措施的實例包括(QC4)保持氫氧化鐵淤漿的pH在7.0以上；(QC5)保持氫氧化鐵沉淀中的。/。C1低于5%;(QC7)保持混合物的pH在0.8-1.5之間和保持混合物中的Fe^在添加檸檬酸到氫氧化鐵沉淀以后的總Fe的85%;和(QC9)在干燥階段期間保持丙酮的水平，00ppm。在一個實施方案中，在它們可被用于合成過程以前，原料即氯化鐵、去離子水、檸檬酸、丙酮、氫氧化鈉，必須通過釋放規(guī)格，諸如表B-F上提供的那些。參見圖l，QC1-QC3，QC6禾BQC8。實施例1A.合成醫(yī)藥級鐵有機化合物的一般方法關于圖10，其顯示合成根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥級鐵有機化合物的一般方法，所述流程圖顯示在合成過程所選擇階段的質(zhì)量控制措施的實施，以確保最終檸檬酸鐵產(chǎn)物符合對于已被批準的或適合于人類應用的醫(yī)藥級鐵有機化合物己經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格。對本領域普通技術(shù)人員顯而易見的其它的質(zhì)量控制措施或步驟，能被使用或結(jié)合到醫(yī)藥級合成過程中以保持最終產(chǎn)品的品質(zhì)和純度并且增加合成過程的效率和收率。參見，例如圖10中的QC10A和QC11A。合成過程中采用的質(zhì)量控制措施的實例包括(QC4A)保持氫氧化鐵淤漿的pH在7.0以上；(QC5A)保持氫氧化鐵沉淀中的。/。Cl低于5%;(QC7A)保持混合物的pH在0.8-1.5之間和保持混合物中的Fe^在添加有機酸到氫氧化鐵沉淀以后的總Fe的85%;和(QC9A)在干燥階段期間保持有機溶劑的水平S1000ppm。在一個實施方案中，原料，即，三價鐵鹽，去離子水，有機酸，有機溶劑，堿金屬氫氧化物，必須在它們用于合成過程以前通過釋放規(guī)格。參見，圖1,QC1A-QC3A，QC6A和QC8A。有機酸可以包括檸檬酸、乙酸、異檸檬酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、或任何其它適合的有機酸。所述有機溶劑可以包括乙醇，甲醇，丁醇，丙酮，異丙醇，四氫呋喃，或任何其它適合的有機溶劑。實施例2.根據(jù)本發(fā)明的鐵有機化合物的溶解度性質(zhì)根據(jù)上述方法產(chǎn)生的鐵有機化合物比商售的鐵有機化合物在更寬的pH水平范圍內(nèi)更可溶。本發(fā)明的鐵有機化合物的溶解度增加被認為是本發(fā)明的鐵有機化合物獨特的顯著大的活性表面積的結(jié)果。例如，在pH8.0，本發(fā)明的檸檬酸鐵的內(nèi)在溶解速率比商售的檸檬酸鐵大3.08倍。參見表1。將商售的檸檬酸鐵的內(nèi)在溶解速率與本發(fā)明的檸檬酸鐵相比。將內(nèi)在溶解速率規(guī)定為在恒定表面積條件下的純物質(zhì)的溶解速率。藥物物質(zhì)的溶解速率和生物利用度受它的固態(tài)性質(zhì)的影響結(jié)晶度，無定形性，同質(zhì)多晶，水合，溶劑化，粒度和顆粒表面積。測量的內(nèi)在溶解速率取決于這些固態(tài)性質(zhì)并且一般通過在保持恒溫、攪拌速度、和pH時將恒定表面積的材料暴露于適當?shù)娜芙饨橘|(zhì)而確定。內(nèi)在的溶解速率表示在表1中。表1.在37°C擰檬酸鐵在pH8的溶液中的內(nèi)在溶解速率<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>例如，本發(fā)明的檸檬酸鐵的BET活性表面積比商售擰檬酸鐵大至少16倍。參見表2。活性表面積的分析是基于描述氣體吸附到固體表面上和孔隙中的期間質(zhì)量和能量相互作用現(xiàn)象和相變的BET理論。在BET活性表面積測量中，確定單層氣體的體積，其容許利用由單層吸附氣體分子占據(jù)的面積確定樣品的表面積。表4是本發(fā)明的檸檬酸鐵的活性表面積與商售檸檬酸鐵化合物的活性表面積相比的比較。表2.多種形式的檸檬酸鐵的BET活性表面積<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例3.根據(jù)本發(fā)明的鐵有機化合物在病癥治療中的應用根據(jù)上述方法產(chǎn)生的鐵有機化合物在治療高磷酸鹽血癥、代謝性酸中毒、和對鐵有機化合物治療起反應的任何其它病癥中是有用的。因為本發(fā)明的鐵有機化合物比商售鐵有機化合物更可溶，所以較少量的本發(fā)明的鐵有機化合物可用于有效治療遭受這樣的病癥的患者。改善的水溶性特別有關于本發(fā)明的鐵有機化合物在治療對鐵有機化合物治療起反應的病癥中的應用。因為本發(fā)明的鐵有機化合物是更可溶的，所以它們在口服時將更有效，因此可以以更低的劑量服用。本發(fā)明的鐵有機化合物比商售的鐵有機化合物在更寬的pH范圍上是更可溶的；因此，通過在小腸中可溶，本發(fā)明的鐵有機化合物可以是更有效的。例如，在模擬小腸中的堿性條件的實驗中，本發(fā)明的檸檬酸鐵顯示比商售的擰檬酸鐵更好的溶解速率。表明本發(fā)明的檸檬酸鐵通過更可溶于小腸中而是更有效的。見表l。從而，患者可以服用更低劑量的藥物而具有更低副作用。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的檸檬酸鐵在生理條件下具有比商售形式的檸檬酸鐵顯著更高的水溶解度速率，因此認為本發(fā)明的檸檬酸鐵以減少的劑量提供檸檬酸鐵的經(jīng)口有效的應用中的顯著改善。通過減少檸檬酸鐵的經(jīng)口有效劑量，相信本發(fā)明的檸檬酸鐵將提供與商售檸檬酸鐵化合物有關的潰瘍性胃腸副作用的更低發(fā)生率。另外，相信本發(fā)明的檸檬酸鐵的增加的溶解速率將在結(jié)合到飲食磷酸鹽中提供更迅速的作用開始。本發(fā)明的鐵有機化合物可以以許多形式施用，包括經(jīng)口施用的形式，其可以單獨地或與藥用載體組合地包括本發(fā)明的鐵有機化合物。經(jīng)口施用的形式包括，但不局限于，片劑、散劑、混懸劑、乳劑、膠囊、顆粒劑、藥片、丸劑、液體、醑劑、或糖漿劑?？梢詫⑺鼋M合物施用至遭受對鐵有機化合物治療起反應的疾病的人類或其它動物。實施例4.制造醫(yī)藥級檸檬酸鐵的方法本發(fā)明描述制造適合作為人類應用的活性藥物成分的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的方法。檸檬酸鐵制造流程圖的概述表示在圖1中。對于具體的實施例，利用如下所述的步驟生產(chǎn)醫(yī)藥級檸檬酸鐵。也見圖2。將550g的六水合氯化鐵(做CoA純度的修正)稱到1L燒杯中。將六水合氯化鐵轉(zhuǎn)移到4L錐形瓶中。利用量筒測量1.1L的去離子水。使用小部分的去離子水漂清燒杯并將水轉(zhuǎn)移到4L錐形瓶中。將殘留的水轉(zhuǎn)移到錐形瓶中。利用磁性攪拌棒攪拌溶液直到完全溶解。所述溶液是深黃色至深棕色。4.2.氫氧化鈉溶液的制備將244g氫氧化鈉(做CoA純度的修正)稱到500mL燒杯中。將氫氧化鈉轉(zhuǎn)移到2L錐形瓶中。利用量筒測量1.1L的去離子水。使用小部分的去離子水漂清燒杯并將水轉(zhuǎn)移到4L錐形瓶中。將殘留的水緩慢轉(zhuǎn)移到錐形瓶中。在煙霧罩中，當添加水時利用攪拌棒攪拌所述溶液并攪拌直到完全溶解。所述溶液是清澈的和無色的。利用水浴將溶液冷卻到低于30°C。4.3.氫氧化鐵中間體的制備將磁性攪拌棒放入氯化鐵溶液中并將所述燒瓶放在水浴中。安置在攪拌板上并且以低速度啟動攪拌板。.利用添加漏斗將氫氧化鈉溶液緩慢添加到氯化鐵溶液(以小于20mL/min的速率)，并且利用水浴和添加氫氧化鈉的速率控制反應混合物的溫度在40°C以下。利用水浴將棕色粘性混合物繼續(xù)冷卻至低于30°C。.最終pH應該在7以上。如果pH不大于7，則使用適合體積的5M氫氧化鈉水溶液以校正pH。測量并記錄最終的pH。形成氫氧化鐵的深棕色沉淀。如果需要，利用冷水浴將棕色粘性混合物冷卻到低于30°C并且經(jīng)過1mm尺寸的不銹鋼過濾器過濾氫氧化鐵懸浮液以破碎大的沉淀。將相等量的氫氧化鐵懸浮液轉(zhuǎn)移到四個500mL離心機容器中。在離心前利用頂部裝載的天平平衡每個離心機容器的重量。在1500rpm和25±5°C將氫氧化鐵懸浮液離心5分鐘。丟棄上清液。利用量筒測量2.5L去離子水并使用大約1L水從離心機容器重懸所述氫氧化鐵沉淀。將氫氧化鐵懸浮液經(jīng)過玻璃漏斗轉(zhuǎn)移到裝有1mm尺寸的不銹鋼過濾器的4L錐形瓶中。使用殘留的1.5L的去離子水以漂洗所述容器并洗滌保持在不銹鋼過濾器上的沉淀。.通過重復以"轉(zhuǎn)移相等量......"開始的步驟將沉淀在洗滌兩次。在第三次洗滌以后，通過重復以"轉(zhuǎn)移相等量......"開始并以"離心氫氧化鐵懸浮液"結(jié)束的步驟回收沉淀將所述沉淀重懸在150mL去離子水中。4.4.擰檬酸鐵的制備利用機械攪拌器將氫氧化鐵沉淀在2L錐形瓶中勻化5min。將490g檸檬酸(做CoA純度的修正)稱到500mL燒杯中。將攪拌棒放在油浴中的2L錐形瓶中并高速攪拌。將檸檬酸添加到氫氧化鐵懸浮液中。*將所述溶液攪拌30分鐘。.在90至100。C(在油浴中)加熱所述混合物直到顏色從橙棕色改變成清澈的深棕色(30至120min)或直到氫氧化鐵沉淀溶解。將1mL反應混合物的等分部分取在6mL玻璃試管中并在1500rpm和25i5。C離心5分鐘。如果沒有觀察到沉淀則進行下一步。如果觀察到一些沉淀，則將10至34g檸檬酸添加至所述混合物并繼續(xù)加熱10至30min。終止加熱并將混合物冷卻至低于30°C。測量反應混合物的pH;它應該是pH0.8至1.5。d每相等量的反應混合物轉(zhuǎn)移到四個500mL離心機中并利用頂部裝載的天平平衡每個容器的重量。21在1500rpm和25±5°C將反應混合物離心5分鐘。將全部檸檬酸鐵上清液轉(zhuǎn)移并匯集到潔凈的4L錐形瓶。對于全部檸檬酸鐵反應混合物重復以上2個步驟。將二分之一的檸檬酸鐵上清液放在4L錐形瓶中并用磁性攪拌棒以高速攪拌。*緩慢(經(jīng)過20min)添加3.5L丙酮(如五倍上清液體積所計算的精確體積的丙酮)并攪拌另外10min。形成淺米色沉淀。.將懸浮液轉(zhuǎn)移到四個500mL的離心機容器中并利用頂部裝載天平平衡每個容器的重量。在1500rpm和25±5°C將檸檬酸鐵懸浮液離心5分鐘。將全部檸檬酸鐵沉淀轉(zhuǎn)移并匯集到潔凈的4L錐形瓶。用檸檬酸鐵上清液的第二個二分之一重復以上4個步驟。匯集全部檸檬酸鐵沉淀，添加1.4L丙酮并攪拌5min。.將懸浮液轉(zhuǎn)移到四個500mL的離心機容器中并利用頂部裝載天平平衡每個容器的重量。在1500rpm和25±5°C將懸浮液離心5分鐘。重復上述2個步驟直到將全部懸浮液離心。將全部檸檬酸鐵沉淀轉(zhuǎn)移并匯集到潔凈的4L錐形瓶。將以上5個步驟重復另外兩次(總計3次洗滌)。.標記并稱重干燥盤，并記錄它們的重量。.將檸檬酸鐵沉淀轉(zhuǎn)移到干燥皿上并在環(huán)境溫度(25士5。C)干燥16小時。"每具有沉淀的干燥盤放到真空爐中并在環(huán)境溫度(25土5。C)和在真空(約20mmHg)下干燥8至16小時(直到材料準備好研磨)。在瓷研缽和研杵中減少檸檬酸鐵的粒度。.將檸檬酸鐵粉末放到真空爐中并在環(huán)境溫度(25士5。C)和在真空(約20mmHg)下干燥8至24小時，直到材料準備好篩分。在瓷研缽和研杵中精細地減少檸檬酸鐵的粒度。將檸檬酸鐵粉末經(jīng)過45網(wǎng)目尺寸(355微米)的篩子篩選。將檸檬酸鐵粉末轉(zhuǎn)移到干燥盤中并將所述盤放在爐中而在25±5°C和在高真空下干燥直到材料呈現(xiàn)干燥(20至48小時)。將粉末轉(zhuǎn)移到預先稱重的塑料琥珀色容器中。將所述容器標記并在環(huán)境溫度和避光下儲存。實施例5.醫(yī)藥級檸檬酸鐵的可升級的制造方法本發(fā)明提供醫(yī)藥級檸檬酸鐵的可升級的制造。優(yōu)選地，擰檬酸鐵制造過程能夠生產(chǎn)至少125kg批量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。檸檬酸鐵制造的概述表示在圖3中。合成檸檬酸鐵的細節(jié)表示在圖4中?？煞糯蟮闹圃爝^程還采用流化床干燥器用于干燥濕的檸檬酸鐵并且用于實現(xiàn)有機揮發(fā)性雜質(zhì)的釋放規(guī)格。對于醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制造釋放規(guī)格參見表A。實施例6.醫(yī)藥級檸檬酸鐵本發(fā)明提供符合如下面表A中所示制造釋放規(guī)格的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。利用本發(fā)明的制造方法可以制備一致純度和品質(zhì)的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。對于檸檬酸鐵制造和質(zhì)量控制方法的示意圖參見圖1-4。檸檬酸鐵制造和質(zhì)量控制方法可以容易地放大以生產(chǎn)數(shù)公斤批量大小或放大至制造規(guī)模。表A.醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制造釋放規(guī)格<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例7.原料釋放測試規(guī)格表B.六水合氯化鐵釋放規(guī)格<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表C.氫氧化鈉釋放規(guī)格<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>鑒定-鈉USP25,<191>沒有與碳酸鉀形成沉淀與連苯三酚銻酸鹽形成致密沉淀強烈的黃色至不發(fā)光的火焰表D.去離子水釋放規(guī)格<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表E.丙酮釋放規(guī)格<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>不可溶物質(zhì)來自制造商的分析許可證或通過<0.45,過濾器過濾通過S0.45pm過濾器過濾表F.檸檬酸釋放規(guī)范測試項目方法規(guī)格范圍外觀視覺的白色或無色晶體或粉末鑒定-檸檬酸;t卜USP25<191>產(chǎn)生淺紅色實施例8.最終產(chǎn)品制造釋放測試方法進行下列試驗以確保根據(jù)本發(fā)明的方法或過程制備的最終的檸檬酸鐵產(chǎn)品符合如表A所示的已經(jīng)建立的制造釋放規(guī)格。制造釋放規(guī)格可以容易地由本領域普通技術(shù)人員按照本發(fā)明的教導修改或改變以提高用于人類應用的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的純度和安全性。(a)基于USP25<191>利用鐵氰化鉀的重量分析法，p.1918-檸檬酸鐵中亞鐵的范圍(b)基于USP25，硫酸鐵測定^.728-檸檬酸鐵中氯化物的范圍(c)基于USP25，硫酸鐵測定，p.728-檸檬酸鐵中酸可溶物質(zhì)的范圍(d)基于USP25,硫酸鐵測定^.728-檸檬酸鐵中亞鐵的測定含量(e)基于USP25<467>-通過GC1FID頂空測定檸檬酸鐵樣品中的丙酮(f)基于USP25〈9P鐵鹽；檸檬酸鹽,p.1918-檸檬酸鐵的鑒定(g)基于USP25<621>，p.1988-1995，<731>,<1086>,p.2157-2159，<736>,p.2029-2033-LCMS擰檬酸鐵和相關物質(zhì)的流動注射定量和分布(h)USP25<731>干燥時的損失(i)USP25<921>水測定，方法Ia(直接滴定)(J)用于Zn，Cu，Sr，Ca，Na和總鐵的ICP(k)用于As的GFAAS(I)用于鉛和鎘的ICP-MS(m)用于汞的冷蒸氣/AA(n)灼燒時的殘留(o)微生物/霉菌和酵母實施例9醫(yī)藥級檸檬酸鐵在患者體內(nèi)的使用和測試方法A.測試組合物的操作和形式將檸檬酸鐵提供在500mg膠囊中，而安慰劑將提供在看來相同的膠囊(與含有活性藥物的那些是不能區(qū)別的)中；所述安慰劑膠囊將含有山梨糖醇和著色劑以符合活性膠囊的粉末顏色。安慰劑膠囊殼將和活性膠囊殼一致。儲存全部研究藥物供應必須儲存在安全條件下并且在它們的終止日期以后不被使用，所述終止日期印在研究藥物容器上。研究藥物應該在緊密密閉容器中保持在受控條件(15至30。C;59至86。F)下，避光。最近試驗研究比較了用于減少患有晚期腎病(ESRD)的患者中血清P04的檸檬酸鐵(每天3g)和碳酸鈣(每天3g)。雖然檸檬酸鐵引起血清P04的顯著減少，但是它不如碳酸鈣有效。該劑量的檸檬酸鐵與輕微的但可容許的GI癥狀有關。如圖12和13所示，利用醫(yī)藥級檸檬酸鐵的治療提供超過化學級檸檬酸鐵的數(shù)個優(yōu)勢。通常，雖然醫(yī)藥級檸檬酸鐵表明近似等于化學級檸檬酸鐵的功效，但是它以小于化學級檸檬酸鐵的不良副作用而實現(xiàn)該結(jié)果。圖12還顯示與施用醫(yī)藥級擰檬酸鐵有關的不良副作用在統(tǒng)計上沒有不同于與安慰劑有關的那些。該安全性性質(zhì)的優(yōu)點是，個別患者可以具有其醫(yī)藥級檸檬酸鐵的劑量給藥，在大范圍劑量上滴定而較少考慮副作用。以這種方式，患者的個別治療可以改裝成適合他的具體需要和耐受性。選擇用于研究或治療的檸檬酸鐵的劑量可以是每天1至30克擰檬酸鐵。部分地，這可以取決于提供的劑型的屬性。例如，檸檬酸鐵膠囊可以施用高達每天劑量約15克/天，而片劑形式可以施用高達30克沃。因而，存在本發(fā)明所包括的非常廣泛范圍的劑量給藥計劃。用于受試者的最佳劑量的滴定在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"受試者"指人類或非人類動物。個別受試者或組的最佳劑量可以如下確定。大約每天一或二克的劑量僅表示為說明性的起始劑量。每天劑量可以根據(jù)需要增加直到觀察到所需結(jié)果。本發(fā)明的目的是不限制采用的劑量范圍。因此，根據(jù)受試者，施用的每日劑量可以近似為每天三十、四十、五十、六十、七十、八十、九十或一百克。醫(yī)藥級檸檬酸鐵的安全性性質(zhì)可以實施大范圍的劑量。另外，本發(fā)明的目的不限于作為口服劑型的膠囊和片劑。本領域已知，多種口服劑型可以適合于本發(fā)明的應用。給藥方案的說明性實施例在下面提供劑量給藥方案的非限制性實施例。這不意味著將本發(fā)明限制到如何選擇檸檬酸鐵的有效量，或其中提供它的形式或每天施用所述組合物的頻率。下列僅說明可以如何施用檸檬酸鐵和安慰劑；例如，作為500mg相同外觀的膠囊。在每天基礎上，全部患者可以在三餐的每一次接受(以盲的方式)4個膠囊，達28天。將指示患者在結(jié)束它們的飲食(早餐，午餐，和晚餐)的IO分鐘之內(nèi)服用所述研究藥物。向發(fā)出動作每一餐要服用的安慰劑和活性膠囊的數(shù)量，如下研充被遼柳微4個安慰劑膠囊，隨著早餐4個安慰劑膠囊，隨著午餐隨著晚餐的4個安慰劑膠囊,鄉(xiāng)每天2g微麼錄微隨著早餐的1個檸檬酸鐵膠囊和3個安慰劑膠囊隨著午餐的1個檸檬酸鐵膠囊和3個安慰劑膠囊隨著晚餐的2個檸檬酸鐵膠囊和2個安慰劑膠囊每天化療蘑浚錄游併繪隨著早餐的2個檸檬酸鐵膠囊和2個安慰劑膠囊隨著午餐的3個擰檬酸鐵膠囊和1個安慰劑膠囊隨著晚餐的3個檸檬酸鐵膠囊和1個安慰劑膠囊每天6g嫌麼錄游微隨著早餐的4個檸檬酸鐵膠囊隨著午餐的4個擰檬酸鐵膠囊隨著晚餐的4個檸檬酸鐵膠囊B.臨床時刻表和評價研究治療的持續(xù)時間每個患者的試驗參與持續(xù)達8周篩選周期(大約1-2周)，1-2周清洗，和4周用研究藥物的治療。篩詵出診1(研究天數(shù)-30至-15)在最初篩選出診將進行下列步驟1.病歷，包括伴隨的藥物治療。2.人口統(tǒng)計的數(shù)據(jù)。3.身體檢查，包括高度，重量，和生命體征。4.利用24小時回想法的飲食訪談，以估計鈣和磷的飲食攝入量，在篩選周期期間三次，包括一次透析天，一次非透析天，和一次周末天。注意也可以在清洗周期期間部分地或完全地進行飲食訪談。5.實驗室評價.血液學具有微分的全血計數(shù)(CBC)，血小板?；瘜W鈉，鉀，氯化物，碳酸氫鹽，血液尿素氮(BUN)，肌酸酐，葡萄糖(隨機)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，堿性磷酸酶(ALP)，總膽紅素，總蛋白，清蛋白，血清鈣，血清磷酸鹽，鎂.總的和LDL膽固醇水平.用于分娩可能性的女人的血清(3-HCG.鐵系列(pand):血清鐵，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率，和總鐵結(jié)合力。6.12-導向ECG.7.將給予患者清洗周期的指導(研究第-14天至第-l天).-a.全部磷酸鹽-結(jié)合劑將在第-14天停止b.任何鐵治療(經(jīng)口的或靜脈內(nèi)的)將在第-14天停止c.在登記之前已經(jīng)接受穩(wěn)定劑量的維生素D或鈣三醇達I月的患者將被指導在全部研究中保持它們的當前劑量d.將建議患者避免飲食改變，含有鈣或鎂的抗酸藥(其它藥物治療)。篩選出診2(研究第-7+/-1天)1.實驗室評價血清P04注意第-7天血清mg/dL和SlOmg/dL的患者可以在2-周清洗完成前隨機化。隨機化那天將自動地變成第0天。注意第-7天的磷酸鹽水平為210mg/dL的患者將從研究除去并指導重新開始它們的研究前的藥物治療。研究第0天〖隨機化和劑量給藥)1.身體檢查，包括重量和生命體征。2.不利事件詢問。3.伴隨的藥物詢問。4.基線實驗室評價.血清P04血清Ca*鐵系列(panel):血清鐵，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率，和總鐵結(jié)合力。注意基線實驗室評價可以在第0天之前進行達3天5.具有P04水平S5mg/dL和^10mg/dL的患者將被隨機化并將被分配研究藥物的15-天供應。注意應該指導患者在第0天在完成它們的下一次飲食的10分鐘之內(nèi)開始服用研究藥物。研究第14天(中點評價)在第14+/-1研究天進行下列步驟。1.身體檢查，包括重量和生命體征。2.不利事件詢問。3.伴隨的藥物詢問。4.分配研究藥物的另外15-天供應。應該計數(shù)全部返回的膠囊并以病例報告形式記錄。5.實驗室評價.血液學具有微分的CBC，血小板。.化學鈉，鉀，氯化物，碳酸氫鹽，BUN，肌酸酐，葡萄糖(隨機)，AST，ALT，ALP，總膽紅素，總蛋白，清蛋白，鈣，磷酸鹽，鎂。.鐵系列(panel):血清鐵，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率，和總鐵結(jié)合力。.總的和LDL膽固醇含量。注意第14天磷酸鹽水平為"0mg/dL的患者將從研究除去并指導重新開始它們的研究前的藥物治療。研究第28天(研究評價結(jié)束)將在研究天第28+/-1天或提前中止當天進行下列步驟。L身體檢查，包括重量和生命體征。2.不利事件詢問。3.伴隨的藥物詢問。4.實驗室評價a.血液學具有微分的CBC，血小板b.化學鈉，鉀，氯化物，碳酸氫鹽，BUN，肌酸酐，葡萄糖(隨機)，AST，ALT，ALP，總膽紅素，總蛋白，清蛋白，鈣，磷酸鹽，鎂。c.總的和LDL膽固醇水平d.鐵系列(panel):血清鐵，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率，和總鐵結(jié)合力。5.12-導向ECG6.在完成所述研究以后，將指導患者重新開始它們的研究前的藥物治療。C.數(shù)據(jù)處理和分析GloboMax將是原始數(shù)據(jù)處理，監(jiān)控，和整理中心。將對每個受試者提供病例報告形式(CRF)。將不會通過CRF上的姓名或首字母識別受試者。將在臨床地點監(jiān)控CRF并通過GloboMax研究監(jiān)視器收集。檢查的CRF將用于產(chǎn)生電子數(shù)據(jù)文件。三個主要類別的終點反映當初涉及的生物化學和臨床結(jié)果。另外的臨床和生物化學結(jié)果涉及當它們發(fā)生時。因此，終點不意味著限制這些或未來研究中收集的相關發(fā)現(xiàn)和測量的總數(shù)。主要終點(見圖9-10)在第14天和第28天的血清P04濃度從基線的改變。次要終點(見圖9-10)在第14天和第28天的血清鈣濃度從基線的改變。在第14天和第28天的鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率、和總鐵結(jié)合力從基線的改變。在第14天和第28天的CaP04產(chǎn)物從基線的改變。另外注意，與化學級檸檬酸鐵相比，醫(yī)藥級檸檬酸鐵表明類似的功效。見圖13。然而，安全性性質(zhì)表明醫(yī)藥級一般產(chǎn)生較少不利的臨床效果。見圖13。安全性終點(見圖11)在每個研究出診，將通過記錄不利的事件(圖ll)和身體檢査，生命體征和實驗室試驗的結(jié)果監(jiān)控安全性。基于實驗室數(shù)據(jù)，還建立了從所述研究得到的具體規(guī)則以確保患者安全性。這樣的標準的非限制性實例通過下列說明如果在研究周期期間的任何時間患者的血清磷酸鹽水平增加到domg/dL，則患者將退出所述研究。具體的研究還表明了醫(yī)藥級檸檬酸鐵具有類似于化學級檸檬酸鐵的功效。(見圖13)。然而，醫(yī)藥級一般提供如圖12所示的顯著更合乎需要的安全性性質(zhì)。這表明調(diào)節(jié)血清磷酸鹽水平的重要進步。權(quán)利要求1.在治療以高血清磷酸鹽水平為特征的病癥中有效的組合物，所述組合物包含有效減少血清磷酸鹽水平的適量的醫(yī)藥級檸檬酸鐵。2.有效治療以高血清磷酸鹽水平為特征的病癥的組合物，所述組合物包含醫(yī)藥級檸檬酸鐵，所述檸檬酸鐵提供更合乎需要的不良副作用性質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任何一項的組合物，其中醫(yī)藥級檸檬酸鐵的有效量是2克/天至30克/天。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項的組合物，其中醫(yī)藥級檸檬酸鐵的有效量是通過每天兩次或多次經(jīng)口施用有效量的一部分而實現(xiàn)的。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項的組合物，其中醫(yī)藥級檸檬酸鐵的有效量在4克/天和15克/天之間。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任何一項的組合物，其中醫(yī)藥級檸檬酸鐵的有效量在大約4克/天和8克/天之間。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任何一項的組合物，其中醫(yī)藥級檸檬酸鐵的有效量是大約2、4或6克/天。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任何一項的組合物，其中所述有效量適合于長期口服。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任何一項的組合物，其中鐵離子在胃腸道中釋放并在所述胃腸道中接觸含有磷酸鹽的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，鐵離子和接觸的含有磷酸鹽的化合物結(jié)合成不可溶的形式。11.根據(jù)權(quán)利要求1至IO任何一項的組合物，其中檸檬酸鹽被釋放并且可以在胃腸道中被吸收。12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中當醫(yī)藥級檸檬酸鐵以膠囊形式施用時，每天施用的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的量是大約15克或更少。13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中當醫(yī)藥級檸檬酸鐵以片劑形式施用時，每天施用的醫(yī)藥級檸檬酸鐵的量是大約30克或更少。14.包含醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物有效用于下列應用中的一個或多個的應用，(a)治療高磷酸鹽血癥；(b)降低透析患者的死亡率；(C)治療代謝性酸中毒；(d)抑制磷酸,丐沉積；(e)減少鈣-磷乘積([Ca]x[p]);(f)減少血清鈣水平；(g)逆轉(zhuǎn)軟組織的鈣化；和(h)幫助分解腎結(jié)石。15.權(quán)利要求13的應用，其中所述應用至少部分依賴于減少鈣和磷酸鹽離子的血清水平。16.權(quán)利要求13或14任何一項的應用，其中所述軟組織是血管或眼。17.權(quán)利要求13至15的任何一項的應用，其中所述組合物對于長期施用是有用的。18.權(quán)利要求13至16任何一項的應用，其中所述應用伴隨有比如果組合物包含化學級檸檬酸鐵更少的胃腸道不良副作用。19.治療以高血清磷酸鹽水平為特征的病癥的方法，所述方法包含施用有效量的包含醫(yī)藥級檸檬酸鐵的組合物。20.權(quán)利要求20的方法，其中所述病癥是高磷酸鹽血癥。21.權(quán)利要求20或21的方法，其中所述受試者或患者是用透析療法但不限于血液透析治療的。22.權(quán)利要求20的方法，其中所述有效量是經(jīng)口施用的。23.權(quán)利要求20的方法，其中所述有效量的一部分是與膳食施用的。24.權(quán)利要求20的方法，其中所述有效量是以片劑、散劑、混懸劑、乳劑、膠囊、錠劑、顆粒劑、藥片、丸劑、液體、醑劑、或糖漿劑的形式施用的。25.權(quán)利要求20至25任何一項的方法，其中所述有效量在約2克/天至約30克/天之間。26.權(quán)利要求20至26任何一項的方法，其中所述有效量是約2、4或6克/天。全文摘要本發(fā)明公開了包括檸檬酸鐵的醫(yī)藥級鐵有機化合物，所述鐵有機化合物在較寬的pH范圍上是可溶的，并且所述鐵有機化合物具有大的活性表面積。還公開了醫(yī)藥級檸檬酸鐵的制造和質(zhì)量控制方法，所述方法符合已建立的制造釋放規(guī)格。醫(yī)藥級鐵有機化合物適合于治療以升高的血清磷酸鹽水平為特征的病癥。文檔編號A01N37/00GK101253186SQ200680032108公開日2008年8月27日申請日期2006年8月18日優(yōu)先權(quán)日2005年8月18日發(fā)明者占基思,湯竣鈞申請人:環(huán)亞有限公司