專利名稱：：包含法莫替丁和布洛芬的藥物及其給藥方法包含法莫替丁和布洛芬的藥物及其給藥方法1.0相關(guān)申請的交叉參考本申請要求于2005年7月18日提交的美國臨時申請?zhí)?0/700,481的權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用在此引入。2.0發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含布洛芬和法莫替丁的藥物組合物，并發(fā)現(xiàn)其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。3.0發(fā)明背景布洛芬(ibuprofen)，一種非甾族抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrug(NSAID))，己經(jīng)在人類中被使用了幾乎40年。盡管通常被認(rèn)為是安全的，布洛芬和其它NSAID能夠?qū)е挛秆?、消化不良、以及胃和十二直腸潰瘍。胃和十二直腸潰瘍是粘膜完整性損壞的結(jié)果，這是由布洛芬介導(dǎo)的前列腺素合成抑制導(dǎo)致的。這種副作用對于長時期服用布洛芬的個體，比如患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的病人，是特殊的難題。患上胃或十二直腸潰瘍的風(fēng)險能夠通過與藥物法莫替丁(famotidine)聯(lián)合治療被降低。法莫替丁阻斷組胺類型2(H2)受體的活動，導(dǎo)致胃中酸分泌物的減少。據(jù)報道，在用一定非甾體抗炎藥治療過程中使用法莫替丁減少胃酸可降低胃腸道潰瘍發(fā)生率(見Tahaetal.,1996,"Famotidinefortheprevetionofgastricandduodenalulcerscausedbynonsteroidalanti-inflammatorydrugs"TV￡>g7/Mec/334:1435-9,禾口Rostometal"2002,"PreventionofNSAID-inducedgastrointestinalulcers"C0c/2raweS;as/7ev4:CD002296)。法莫替丁用于治療胃灼熱、潰瘍、和食道炎，日用劑量從10mg到80mg。已批準(zhǔn)的法莫替丁給藥方案包括10或20mgQD或BID(用于治療胃灼熱)，20mg或40mgQD(用于治療潰瘍，如40mgHS4—8周治療十二直腸潰瘍)，20mgHS(治愈潰瘍后的維持劑量)，20mgBID6星期(用于治療胃食管反流病)，20或40mgBID(用于治療食管腐蝕)。對于Zomnger-Ellison綜合癥的治療，一種以胃酸分泌過多為特征的疾病，高達(dá)800mg/天的劑量被使用。盡管NSAID加法莫替丁的聯(lián)合治療降低患胃或十二直腸潰瘍的風(fēng)險，本治療方法沒有被廣泛應(yīng)用。更有效的治療方法和藥物組合物是需要的。本發(fā)明滿足這種和其它需要。4.0發(fā)明概述在一種實施方式中，布洛芬(ibuprofen)和法莫替丁(famotidine)分別以大約2400mg(毫克)和大約80mg(毫克)的總?cè)沼脛┝勘唤o藥。在這種方法的一些實施方式中，口服劑型包括布洛芬和法莫替丁，比例在29:1到32:1的范圍，如30:1到31:1。在一種實施方式中，口服劑型包括750mg到850mg(如大約800mg)布洛芬和24mg到28mg(如大約26.6mg)法莫替丁。在另一種實施方式中，口服劑型包括375mg到425mg(如大約400mg)布洛芬和12mg到14mg(如大約13mg)法莫替丁。在一種實施方式中，法莫替丁和布洛芬從所述劑型中迅速被釋放，如在體外試驗條件下。在一種實施方式中，法莫替丁和布洛芬在低pH值條件下基本被釋放。在一種實施方式中，與相同日用量的布洛芬的TID給藥和相同日用量的法莫替丁的一日兩次(BID)給藥相比，該劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)為受治療者提供更好的胃保護(hù)。例如，當(dāng)布洛芬以本發(fā)明的口服劑型的形式被給藥時，受治療者的胃內(nèi)pH值可以在24小時劑量周期中的至少18小時，或甚至20小時，大于3.5。在一種實施方式中，布洛芬的日用量是大約2400mg并且法莫替丁的日用量是大約80mg。因此，在一定方面，本發(fā)明提供了一種方法，在這種方法中，與800mg布洛芬的TID給藥和40mg法莫替丁的BID給藥相比，包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。相同地，與單劑量或分劑量的800mg布洛芬的TID給藥和或分劑量的單劑量40mg的法莫替丁BID給藥相比，包括400mg布洛芬和13mg法莫替丁的兩口服劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。布洛芬，以本發(fā)明的單位劑型的形式，可以被給予需要布洛芬治療的對象。在各種實施方式中，受治療對象因為慢性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎或慢性疼痛)或疾病，如急性或中度的疼痛，痛經(jīng)或急性炎癥，需要布洛芬治療。在一方面，本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的固體藥物組合物，其包括一種或多種非甾族抗炎(non-steroidalanti-inflammatory(NSAID))化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和法莫替丁，處于與一種或多種賦形劑混合的混合物中，以藥動學(xué)上有效的比例混合，該比例使得所述NSAID和所述法莫替丁以生物等效的方式釋放。在一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及布洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體片劑，其中，片劑包括有效治療量的布洛芬和有效治療量的法莫替丁的組合，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，是以藥動學(xué)上有效比例存在，一旦向需要它的受治療者給藥，該比例允許特定的藥動學(xué)參數(shù)。在一種特殊的實施方式中，NSAID和法莫替丁——以提供各自有效治療但無毒的量的速度和比例一一從所述的劑型中同時釋放。在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物不包括除一種或多種NSAID和法莫替丁之外的任何治療活性的成分。在一種具體的實施方式中，NSAID選自阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸鹽(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、甲氧萘普酸(naproxen)、卩惡丙嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、滕諾息卡(tenoxicam)、二氟尼柳(diflunisal)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、托美丁(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、和酮洛芬(ketoprofen)。在另一種實施方式中，藥物組合物是處于單位劑量形式中，如片劑(tablet)、藥丸(pill)、膠囊(capsule)、囊片(caplet)、或膠囊錠(gelcap)。本發(fā)明提供了一種用于向需要布洛芬治療的患者給予布洛芬的方法，該方法給予含有布洛芬、法莫替丁和藥學(xué)上可接受的賦形劑的口服劑型，每天三次(threetimesperday(TID))。在一種實施方式中，口服劑型包括大約800mg布洛芬(ibuprofen)和大約26.6mg法莫替丁(famotidine)。在一種實施方式中，口服劑型包括大約600mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括大約400mg布洛芬和大約13.3mg法莫替丁。在一種實施方式中，本發(fā)明提供一種用于口服給藥的固體單位劑型，包括一種或多種非甾體抗炎(non-steroidalanti-inflammatory(NSAID))化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和法莫替丁，處于與一種或多種賦形劑混合的狀態(tài)下，以藥動學(xué)上有效的比例混合，該比例使得所述NSAID(多種NSAID)和所述法莫替丁以生物等效的方式釋放。在一種實施方式中，權(quán)利要求1的藥物組合物包括布洛芬和法莫替丁，不存在其它治療活性成分。在一種實施方式中，布洛芬和法莫替丁以提供各自有效治療、且無毒的量的速度和比例從所述劑型中同時釋放。在一種實施方式中，藥物組合物包括200-800mg布洛芬和20-40mg法莫替丁。在一種實施方式中，藥物組合物適用于至少每天三次給藥。在一種實施方式中，權(quán)利要求1的藥物組合物減輕由所述NSAID單獨給藥時施加的胃腸道副作用。在一個方面，本發(fā)明提供一種治療慢性疼痛、炎癥疾病、或與慢性疼痛或炎癥疾病相關(guān)的疾病的方法，包括向需要的受治療者給予文中所述的有效量的藥物組合物。在一種實施方式中，權(quán)利要求24的方法，其中，所述組合物被給藥，以治療選自包括慢性疼痛、觸痛、炎癥、腫脹、發(fā)熱、頭疼或僵硬的組的疾病，其中僵硬可由炎癥疾病、肌肉疼痛、痛經(jīng)、受傷、感冒、背疼、和外科或牙科相關(guān)的疼痛或炎癥導(dǎo)致。在一種實施方式中，炎癥疾病是關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)。在一方面，本發(fā)明提供了一種減輕非甾族抗炎化合物(non-steroidalanti-inflammatory(NSAID))的胃腸道副作用的方法，該方法包括所述NSAID作為藥物組合物的一部分給藥，該藥物組合物包括所述非甾族抗炎(non-steroidalanti-inflammatory(NSAID))化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和法莫替丁，不存在其它治療有效成分，與一種或多種賦形劑混合，以藥動學(xué)上有效的比例混合，該比例使得所述NSAID(多種NSAID)和所述法莫替丁以生物等效的方式釋放。在一方面，本發(fā)明提供一種向需要布洛芬治療的患者給予布洛芬的方法，該方法通過包含有效治療量的布洛芬和有效治療量的法莫替丁的口服劑型給藥，其中布洛芬和法莫替丁在含至少一種賦形劑的混合物中結(jié)合，并且口服劑型被每天三次(threetimesperday(TID))給藥。在一種實施方式中，法莫替丁和布洛芬在含水環(huán)境中從劑型中迅速釋放。在一種實施方式中，與相同日用量的布洛芬的TID給藥和相同日用量的法莫替丁的一日兩次(twotimesaday(BID))給藥相比，本發(fā)明劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。在一種實施方式中，布洛芬的日用量是大約2400mg，法莫替丁的日用量是大約80mg。在一種實施方式中，與800mg的布洛芬的TID給藥和40mg的法莫替丁BID給藥相比，包括800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的本發(fā)明劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。在一種實施方式中，受治療者的胃內(nèi)pH值可以在24小時劑量周期的至少18小時里大于3.5。在一種實施方式中，受治療者的胃內(nèi)pH值可以在24小時劑量周期的至少20小時里大于3.5。在一種實施方式中，根據(jù)本方法給藥的口服劑型包括比例在29:1到32:1的范圍的布洛芬和法莫替丁，如比例范圍在30:1到31:1。在一種實施方式中，口服劑型包括大約750mg到850mg的布洛芬和大約24mg到28mg的法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括大約375mg到大約425mg的布洛芬和大約12mg到14mg的法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括比例在20:1到25:1的范圍的布洛芬和法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括比例在22:1到23:1的范圍的布洛芬和法莫替丁。在一種實施方式中，每一劑型包括大約400mg的布洛芬和大約13.3mg的法莫替丁。在一種實施方式中，每一劑型包括大約800mg的布洛芬和大約26.6mg的法莫替丁。在一種實施方式中，每一劑型包括大約600mg的布洛芬和大約26.6mg的法莫替丁。受治療對象可以是因慢性病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或慢性疼痛，或非慢性病，如急性疼痛、痛經(jīng)或急性炎癥等病，需要布洛芬治療。在一方面，本發(fā)明提供一種固體口服劑型，包括有效治療量的布洛芬和有效治療量的法莫替丁，其中，布洛芬和法莫替丁在含有至少一種賦形劑的混合物中結(jié)合，其中布洛芬和法莫替丁在含水環(huán)境中迅速被釋放進(jìn)入水溶液，并且其中口服劑型包括24mg到28mg范圍或12mg到14mg范圍的法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括大約13.3mg法莫替丁或者大約26.6mg法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括比例范圍在的29:1到32:1或22:1到23:1的布洛芬和法莫替丁。在一種實施方式中，口服劑型包括大約800mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁，或者大約600mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁，或者大約400mg布洛芬和大約13.3mg法莫替丁。在一些口服劑型形式中，當(dāng)在II型溶解儀(漿式)中，根據(jù)U.S.PharmacopoeiaXXIX，在37"C下，在50mM磷酸鉀緩沖液、pH值7.2中，在每分鐘50轉(zhuǎn)下被測定時，劑型中至少75%的法莫替丁和至少75%的布洛芬在15分鐘內(nèi)被釋放。在一種實施方式中口服劑型是片劑。在一種實施方式中，劑型含有60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、2-4%硅化微晶纖維素、禾P0.5-2.2%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。配方可以包含60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、2-4%硅化微晶纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、和0.5-2.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在微晶纖維素、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。在一種實施方式中，配方包含60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、0.5-1.5%預(yù)糊化淀粉(如淀粉1500)、0.2-1%羥丙基纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、0.2-1%二氧化硅、2-4%硅化微晶纖維素、0.5-2.5%交聯(lián)羥甲基纖維素鈉和0.5-2.9%硬脂酸在一種實施方式中，配方包含76-78%布洛芬、1.5-2.5%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、0.5-1.5%預(yù)糊化淀粉、0.2-1%羥丙基纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、0.2-1%二氧化硅、2-4%硅化微晶纖維素、0.5-2.5%交聯(lián)羥甲基纖維素鈉和0.5-2.9%硬脂酸鎂。在一定實施方式中，微遠(yuǎn)/f^t素6m'craco^a〃/恥ce〃w/o^J包括具有大約50微米(microns)的中值粒徑的第一群體顆粒(如EMOCEL50M)和具有近似90微米(microns)的中值粒徑的第二群體顆粒(如EMOCEL90M)。在一些實施方式中，存在的50-微米顆粒超過90-微米顆粒至少10-倍過量，有時至少20-倍過量。在一定的實施方式中，^眾微^,維,(w7/c折W薦'craco^to〃/"ece〃w/ase(SMCC))包括具有大約50微米的中值粒徑的第一群體顆粒(如PROSOLV50，來自Penwest)和具有近似90微米的中值粒徑的第二群體顆粒(如PROSOLV90，來自Pemvest)。在一種實施方式中，這兩群體以近似相等的量存在。在一種實施方式中，口服劑型包括法莫替丁(1.5-2.5%)、微晶纖維素——中值粒徑50微米(9-10%)、預(yù)糊化淀粉(0.8-10%)、羥丙基纖維素(0.4-0.8%)、布洛芬(70-80%)、膠態(tài)二氧化硅(0.05-0.10%)、微晶纖維素——中值粒徑90微米(0.2-0.6%)、硅化微晶纖維素——中值粒徑50微米(1-2%)、硅化微晶纖維素——中值粒徑90微米(1-2%)、低取代HPC(1-2。％)、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉(1-3%)和硬脂酸鎂(2-2.9%)。在一些實施方式中，口服劑型包括外部包衣層(overcoatinglayer)。在一種實施方式中，外部包衣層包括歐巴代(Opadry)?！矫妫景l(fā)明提供了一種治療需要布洛芬治療的病人的方法，其中，病人患上NSAID-誘導(dǎo)型潰瘍的風(fēng)險性增高，該方法包括施用本文所述的口服劑型?！矫妫景l(fā)明提供了一種減輕需要NSAID治療的患者之消化不良癥狀的方法，患者經(jīng)歷了與NSAID給藥相關(guān)的消化不良癥狀，該方法包括給予患者有效量的NSAID與有效量的法莫替丁的結(jié)合，其中法莫替丁每天給藥三次。在一種實施方式中，NSAID是布洛芬。在一種實施方式中，25mg到27mg的法莫替丁，每天被給藥三次?！矫妫景l(fā)明提供了一種制造包含布洛芬和法莫替丁片劑的方法，通過a)通過在粘合劑和崩解劑存在的條件下濕?；娑。⒛肽ズ秃Y選產(chǎn)品，制備法莫替丁顆粒；b)混合布洛芬和助流劑(glident)，產(chǎn)生布洛芬/助流劑混合物(中間混合物I);c)混合微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低取代HPC、和羧甲基纖維素鈉(中間混合物II);d)將法莫替丁顆粒和中間混合物I(布洛芬/助流劑混合物)組合起來，產(chǎn)生中間混合物m;e)混合中間混合物n和中間混合物m，產(chǎn)生中間混合物W;f)混合硬脂酸鎂到中間混合物IV中，從而制備布洛芬/法莫替丁固體制劑；和g)壓縮布洛芬/法莫替丁固體制劑，形成片劑。在一些實施方式中，(a)中的法莫替丁顆粒通過結(jié)合和混合法莫替丁、微晶纖維素、預(yù)糊化淀粉和羥丙基纖維素，加水作為制粒液體，干燥法莫替丁，研磨和篩選產(chǎn)品而制備；和/或(ii)在步驟(b)中助流劑是膠態(tài)二氧化硅(colloidalsilicondioxide)。在一方面，本發(fā)明提供了一種制造包含布洛芬和法莫替丁的片劑的方法，通過a)通過在微晶纖維素、淀粉1500、和羥丙基纖維素存在的條件下濕粒化法莫替丁，制備法莫替丁顆粒；b)混合微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低取代HPC、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，并將如此形成的混合物添加到法莫替丁顆粒中，制備成中間混合物I;c)混合布洛芬和膠態(tài)二氧化硅，制備中間混合物II;和d)混合中間混合物I和中間混合物II，形成包含布洛芬和法莫替丁的固體制劑。在一些實施方式中，該方法包括壓縮固體制劑形成片劑。在一方面，本發(fā)明提供本文所公開方法制成的包含布洛芬和法莫替丁的片劑。5.0附圖簡述圖1表示26.6mg(毫克)法莫替丁TID給藥對胃內(nèi)pH值的預(yù)測影響。圖1A(上面圖面)表示在法莫替丁TID用藥(80毫克/天(mg/day))過程中預(yù)測的胃內(nèi)pH值。圖1B(下面圖面)表示在法莫替丁TID劑量用藥(80毫克/天(mg/day))過程中預(yù)測的血漿法莫替丁濃度。圖2表示40mg法莫替丁BID給藥對胃內(nèi)pH值的預(yù)測影響。圖2A(上面圖面)表示在法莫替丁BID劑量用藥(80毫克/天(mg/day))過程中預(yù)測的胃內(nèi)pH值。圖2B(下面圖面)表示在法莫替丁BID劑量用藥(80毫克/天(mg/day))過程中預(yù)測的血漿法莫替丁濃度。圖3是表示制造本發(fā)明單位劑量片劑的一個流程圖。圖4是表示制造本發(fā)明單位劑量片劑的一個流程圖。圖5是表示制造本發(fā)明單位劑量片劑的一個流程圖。詳述6.0定義6.1"法莫替丁(Famotidine)"是3-[2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑-4-基甲基硫代]-N-氨磺酰丙脒，包括指名為形態(tài)A(FormA)和形態(tài)B(FormB)的多晶型物(見，如美國專利5,128,477和5,120,850)和它們的混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽。法莫替丁可由本領(lǐng)域已知的方法制備，如U.S.專利4,283,408中所述的方法。法莫替丁的性質(zhì)在醫(yī)藥文獻(xiàn)中已被描述(見，如Echizen等，1991,C7/"戶/zarmacoA:/w".21:178-94)。6.2"布洛芬(ibuprofen)"是2如-異丁基苯基)丙酸(C13H1802)，包括各種晶體形式和藥學(xué)上可接受的鹽。布洛芬存在兩種旋光異構(gòu)體。如本文中所用，在本發(fā)明固體制劑的上下文中，"布洛芬"是指外消旋混合物或兩者中任一種旋光異構(gòu)體(優(yōu)選富含S-旋光異構(gòu)體的混合物，或基本上不含R-旋光異構(gòu)體的組合物)。布洛芬是商業(yè)上可獲得的，如，具有平均粒徑為25、38、50、或90微米的布洛芬制備物可從BASFAktiengesellschaft(Ludwigshafen,德國(Germany))獲得。在本發(fā)明的一種實施方式中，使用了包衣的布洛芬產(chǎn)品，如U.S.專利6，251,945中所述的那些。一種有用的布洛芬產(chǎn)品可從BASF獲得，是在商品名布洛芬DC85TM下獲得。布洛芬的性質(zhì)在醫(yī)藥文獻(xiàn)中已被描述(見,如Davies,1998,"Clinicalpharmacokineticsofibuprofen.Thefirst30years，，C7/"尸/2flr應(yīng)coh"e/34:101-54)。6.3"API"是有效藥物成分(activepharmaceuticalingredient)。如本文所用，"API"是指布洛芬和/或法莫替丁。6.4布洛芬的"有效治療量(therapeuticallyeffectiveamount)"是指布洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，這種量可消除、減輕、或提供對給予它所針對之癥狀的減緩。6.5法莫替丁的"有效治療量(therapeuticallyeffectiveamount)"是指法莫替丁或其制藥上可接受的鹽的量，這種量可抑制胃酸分泌。6.6術(shù)語"固體口服劑型(solidoraldosageform)","口月艮劑型(oraldosageform)"，"單位劑型(unitdoseform)","用于口服給藥的劑型(dosageformfororaladministration)"及類似表達(dá)可互換使用，并且是指以片劑、膠囊、囊片、膠囊錠(gelcap)、明膠片(geltab)、藥丸以及類似形式出現(xiàn)的藥物組合物。6.7本文所用的"賦形劑(excipient)"是口服劑型中的任何非API成分。賦形劑包括粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、包衣、助流劑和其它成分。賦形劑是本領(lǐng)域已知的(見HANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTS,FIFTHEDITION,由Rowe等編著,McGrawHill)。一些賦形劑提供多種功能，或是所謂的高功能型賦形劑。例如，滑石粉(talc)可以作為潤滑劑，以及抗粘附劑，和助流齊U。見Pifferi等,2005，"Qualityandfunctionalityofexcipients"Farmaco.54:1-14;以及ZeleznikandRenak，5^7'"awSn'ey"g.'/V^rwagewen'ci12004.6.8"粘合劑(binder)"是給予藥物組合物的成分之粘性性質(zhì)的賦形劑。通常使用的粘合劑包括，例如，淀粉；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、和乳糖；纖維素衍生物，如粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素(silicifiedmicrocrystallinecellulose(SMCC))、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose))，和這些及其相似成分的混合物。6.9"潤滑劑(lubricant)"是為減少固體制劑對生產(chǎn)單位劑型的裝置——如壓片機(jī)的沖頭——的粘附而添加的賦形劑。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。其它潤滑劑包括但不限于硬脂酸鋁、PEG4000-8000、滑石粉(talc)、苯甲酸鈉、甘油基單脂肪酸(如來自Danisco，UK的硬脂酸甘油酯)、甘油二山崳酸酯(glyceryldibehenate)(如CompritolAT0888TMGattefosseFrance)、甘油棕櫚酸硬脂酸酯(如PrecirolTM,GattefosseFrance)、聚乙二醇(PEG,BASF)、氫化棉子油或蓖麻籽油(CutinaHR，Henkel)和其它。6.10"稀釋劑(diluent)"是為了增加用于成型——如成片一一的材料的容重以便達(dá)到期望重量而添加到藥物組合物中的賦形6.11術(shù)語"崩解劑(disintegrant)"是指引入到藥物組合物中的、保證該組合物在使用環(huán)境中具有可接受的崩解速率的賦形劑。崩解劑的例子包括淀粉衍生物(例如羧甲基淀粉鈉和預(yù)糊化玉米淀粉，如來自Coloron的淀粉1500)和羧甲基纖維素鹽(如羧甲基纖維素鈉)，交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)型PVP聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如來自ISP的PolyplasdoneTM或者來自BASF的KollidonTM)06.12術(shù)語"助流劑(glidant)"用于表示為了保持制片過程中成分粉末流動、防止結(jié)塊的形成而包含在藥物組合物中的賦形劑。助流劑的非限制性例子是膠態(tài)二氧化硅，如CAB-O-SIL(CabotCorp),SYLOIDTM(W.R.Grace&Co.),AEROSILTM(Degussa)，滑石粉(talc),和玉米淀粉、(comstarch)。6.13術(shù)語"非離子表面活性劑(nonionicsurfactant)"是指，例如但不限于，蔗糖酯；聚羥基乙烯山梨聚糖(polyhydroxyethylenesorbitan)的偏脂肪酸酯，如聚乙烯醇(20)失水山梨醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯和單油酸酯；聚乙烯醇(20)失水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯；聚乙烯醇(4)失水山梨醇單月硅酸酯和單硬脂酸酯；聚乙烯醇(5)失水山梨醇單油酸酯；聚羥基乙烯脂肪醇醚，如聚羥基乙烯十六烷基十八烷醇醚或相應(yīng)的月桂醇醚；聚羥基乙烯脂肪酸酯；環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；糖醚和糖酯；磷脂及其衍生物；和乙氧基化的甘油三酸酯，如蓖6.14術(shù)語"包衣(over畫coating)"，"外包衣層(over-coatinglayer)",或"包衣(over-coat)"是指單位劑型如片劑或囊片的外層包衣，其可以被加上以改善片劑、囊片、膠囊、膠囊錠(gdcap)等的外觀、味道、可吞咽性或其它特征。外包衣層不含API。合適的外包衣層在水中可溶解或迅速崩解；并且，基于本發(fā)明的目的，它不是腸衣層。示例性的外包衣材料是從Colorcon，Inc.,WestpointPA獲得的歐巴代II(Opadry11)。用于制造外包衣層的材料是本領(lǐng)域已知的，例如但不限于，專利號(Pat.No.)4,543,370(CoIorcon)中所述的材料，在此引入以作參考。在一種實施方式中，外包衣包括可食用的無毒聚合物、可食用的色素顆粒、可食用的聚合物增塑劑和表面活性劑。一種優(yōu)選的材料，是從Colorcon(WestpointPAUSA(美國))獲得的"歐巴代II(OpadryII)"，其包括HPMC、二氧化鈦、增塑劑和其它成分。6.15"每日1次(QD)"、"每日2次(BID)"、"每日3次(TID)"、"每日4次(QID)"、和"臨睡前(HS)"具有它們的通常意義，分別為每天一次給藥，每天兩次給藥，每天三次給藥，每天四次給藥或睡前給藥。每天三次給藥意味著給藥時間間隔至少6小時，優(yōu)選地至少7小時，更優(yōu)選地大約8小時。每天給藥三次可意味著每隔8小時給藥(如7a,m.(上午7點)，3p.m.(下午3點)，和11p.m.(下午11點))。在進(jìn)行定量測量的一些情況下，"TID給藥"可意味著每隔8±0.25小時給藥。6.16如本文所用，"日用量(dailyquantity)"是指在一種具體給藥方案中，24小時周期內(nèi)給藥的API(布洛芬或法莫替丁)的量。6.17"需布洛芬治療的患者(subjectinneedofibuprofentreatment)"是指從布洛芬給藥獲得治療好處的個體。布洛芬指明用于治療輕度到中度疼痛，痛經(jīng)，炎癥和關(guān)節(jié)炎。在一種實施方式中，需要布洛芬治療的患者處于慢性病治療中。例如但不限于，需要布洛芬治療的患者可以是患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的個體，患有骨關(guān)節(jié)炎的個體，遭受慢性疼痛(如慢性腰疼、慢性區(qū)域性疼痛癥狀、慢性軟組織疼痛)的個體，或遭受慢性炎癥過程的個體。一般來說，慢性癥狀治療下的患者需要長期的布洛芬治療，如至少1個月，至少4個月，至少6個月，或至少一年。在另一種實施方式中，需要布洛芬治療的患者處于非慢性癥狀——如急性疼痛、痛經(jīng)或急性炎癥——的治療中。優(yōu)選地，需要布洛芬治療的病人不遭受以胃酸分泌過多為特征的癥狀(如Zollinger-Ellison綜合癥)。優(yōu)選地，病人不遭受Barrett's潰瘍或活性重度食管炎。在一定實施方式中，患者沒有胃食管反流疾病(gastroesophagealrefluxdisease(GERD))。在一定實施方式中，患者不需要潰瘍治療。在一定實施方式中，患者不遭受消化不良。在一定實施方式中，患者處于患上NSAID-誘導(dǎo)的潰瘍的高風(fēng)險中。6.18"布洛芬響應(yīng)疾病(ibuprofenresponsivecondition)"是一種癥狀可通過布洛芬服藥減輕的疾病，如輕微的到中度的疼痛、痛經(jīng)、炎癥、關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、慢性疼痛、慢性炎癥狀況、慢性疼痛、急性疼痛和急性炎癥。6.19如果患者比普通個人更易在使用NSAID的治療過程中患上潰瘍，患者是"處于增高的患上NSAID-誘導(dǎo)潰瘍風(fēng)險中(atelevatedriskfordevelopinganNSAID-inducedulcer)"?；忌螻SAID相關(guān)潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險的高優(yōu)勢比(oddsratio),在下述個體中被觀察到在曾患有并發(fā)潰瘍的個體中(優(yōu)勢比為13.5)，服用多種NSAID或NSAID加阿司匹林的個體(優(yōu)勢比為9.0)，服用高劑量NSAID的個體(優(yōu)勢比為7.0)，處于抗凝血劑治療中的個體，如低劑量阿司匹林(優(yōu)勢比為6.4)，曾患有無并發(fā)癥潰瘍的個體(優(yōu)勢比為6.1)，和70歲以上的個體(優(yōu)勢比為5.6),參見如，Gabrieletal.,1991，」""/"^""MW.115:787;GarciaRodriguezetal.1994，丄匿"343:769;Silversteinetal.1995,爿朋/"&rMet/.123:241;禾卩Sorensenetal.,2000，JGo^rae"&ro/.95:2218。處于增高的患上NSAID-誘導(dǎo)潰瘍的風(fēng)險的患者，可具有一種或多種這些危險因素。處于"患上NSAID-誘導(dǎo)潰瘍的高風(fēng)險中的"患者是大于80歲的個體和具有NSAID相關(guān)嚴(yán)重胃腸并發(fā)癥(潰瘍穿孔、潰瘍導(dǎo)致的胃出口梗阻、胃腸出血)歷史的患者。6.20"摻和物(admixture)"是指通過在單位劑型的同一部分中結(jié)合和混合兩種或多種藥物與一種或多種賦形劑制成的藥物組合物。6.21如本文在單位劑型的背景下所用，術(shù)語"腸溶的(enteric)"具有通常意義，并且是指一種可原封不動地穿過胃、并在腸內(nèi)崩解的藥物劑型。"腸溶衣(entericcoating)"在胃酸pH值下不溶解，然后，當(dāng)pH值大于大約5.0，如5.5、6.0、6.5、或7.0時，能夠使得有效成分從包衣顆?；虬聞┬椭斜会尫?。6.22如本文所用，按照RomeII標(biāo)準(zhǔn)(Talleyetal.,1999,Gut45(Suppl.II):1137-42)診斷，或其后的任何修正標(biāo)準(zhǔn)，"消化不良(dyspepsia)"是指具有或不具有早飽癥狀(symptomsofearlysatiety)、惡心(nausea)、或嘔吐(vomiting)之無確定器質(zhì)性原因的上腹疼痛或不適。根據(jù)RomeII標(biāo)準(zhǔn)，功能性消化不良的診斷要求(1)以上腹為中心的持續(xù)的或周期性的腹部疼痛或不適，(2)在此前的12個月中，癥狀持續(xù)時間至少為12個星期，癥狀持續(xù)時間不必是連續(xù)的，(3)沒有器質(zhì)性疾病的證據(jù)(包括在上消化道內(nèi)鏡檢查)可能解釋這些癥狀，(4)沒有證據(jù)證明消化不良可專門通過排泄而有所減輕或與排便頻率或形式上的變化發(fā)作相關(guān)(即，不是腸易激綜合癥)。在此處上下文中，"不適"被定義為一種不愉快的感覺，可以包括飽脹(fullness)、脹氣(bloating)、早飽(earlysatiety)和反胃(纖sea)。定義包括但不限于，潰瘍樣、運(yùn)動障礙樣、和非具體消化不良。消化不良癥狀包括惡心、反胃、嘔吐、燒心、飯后延長的腹部飽脹或脹氣、胃不適或疼痛，和厭食。6.24當(dāng)它處在體內(nèi)(如胃中)或體外以水為基礎(chǔ)的溶液中時，單位劑型是在"含水環(huán)境(aqueousenvironment)"中。一種體外含水環(huán)境是50mM的磷酸鉀緩沖液，pH7.2。另一種體外含水環(huán)境是50mM的磷酸鉀緩沖液，pH4.5。6.25"藥動學(xué)有效比例(pharmacokineticallyeffectiveratio)"是指賦形劑中每種成分的量的相互關(guān)系，使得在向需要這種配方的病人給藥后固體配方以一定的速率和方式溶解，其中NSAID(如布洛芬)和法莫替丁以一種方式進(jìn)入血液，使得這些成分的每一種與已批準(zhǔn)配方給藥時的該成分是生物等效的。6.26"生物等效性(bio叫uivalence)"被定義為現(xiàn)有藥物配方(本發(fā)明配方)與已批準(zhǔn)配方間的藥動學(xué)(pharmacokinetic(PK))對比。當(dāng)計算作為已批準(zhǔn)配方給藥的藥物PK與作為本發(fā)明藥物配方給藥的藥物PK的比例時，當(dāng)前提議藥物配方必須呈現(xiàn)落在80-125%(.8-1.25)范圍內(nèi)的藥物藥動學(xué)。用于此對比的PK參數(shù)是血液中能達(dá)到的最大濃度(Cinax)和曲線下面積(area-under-the-curve(AUC))。AUC通過繪出周期內(nèi)血液中有效成分的濃度被確定。被接受的是如果當(dāng)前提議藥物配方(本發(fā)明的藥物配方)PK——與已批準(zhǔn)藥物配方PK相比時——落在80-125%范圍內(nèi)，那么當(dāng)前提議藥物配方將擁有已批準(zhǔn)藥物所有的安全性和有效性。Cmaj^PAUC決定了藥物的活性和副作用。6.27"藥動學(xué)有效比例(pha腿cokineticallyeffectiveratio)"指的是每種賦形劑之間相互關(guān)系的量，使得一旦向需要其治療的患者給藥固體配方，該配方以一種速率和方式溶解，NSAID和法莫替丁進(jìn)入血液，以使得這些成分的每一種與給予己批準(zhǔn)的配方時的該成分生物等效。6.28"非甾族抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs)"或NSAID和各種藥學(xué)上可接受的鹽在公開文獻(xiàn)中被描述，其中部分內(nèi)容在此引入作為參考。NSAID的例子包括阿司匹林、雙氯芬酸、甲氯芬那酸鹽(medofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、嗯丙嗪、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、滕諾息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非寧、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬。6.29NSAID的"有效治療量"指的是NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，這種量可對NSAID給藥治療的癥狀產(chǎn)生消除、減緩、或提供減輕作用。藥物(如法莫替丁、布洛芬或其它NSAID)的有效治療量由普通技術(shù)人員確定，需考慮不同因素，如患者的年齡或體重、病人狀況、給藥方案、治療狀況的嚴(yán)重性、期望的結(jié)果和類似因素。6.30所有的百分比都是^w/w，除非以其它方式特別表明。除非以其它方式詳細(xì)說明，"％重量"("％weight")是指定成分與不包括任何外層包衣層在內(nèi)的單位劑型(如片劑)總重量的重量百分比。任選地，％重量可以以包括外包衣層的單位劑型的總重量為基礎(chǔ)計算。"美國藥典(UnitedStatesPharmacopeia)"和"USP"是指美國藥典和美國國家藥品集第29次修訂本(可從12601TwinbrookParkway,Rockville,Maryland20852-1790,USA獲得)。將要理解到的一點是由于四舍五入或者對數(shù)量度量值的實際限制，提及劑型中API或賦形劑的量可包括一些變量，如±10%，優(yōu)選地±5。％，和更優(yōu)選地±1%。應(yīng)該理解到的一點是例如，總量80mg的法莫替丁可進(jìn)行法莫替丁每次劑量26.6mg的三次給藥。7.0絲芬法辦r膽鄉(xiāng)游77D絲在一方面，本發(fā)明涉及向需要布洛芬治療的病人的給予包括布洛芬、法莫替丁以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的口服劑型。在一種特別的實施方式中，本發(fā)明藥物組合物適合每天至少三次給藥法莫替丁目前被批準(zhǔn)并普遍用于每天一次或兩次給藥以防止微小的胃刺激。當(dāng)被給予以避免或減輕長期NSAID治療的潰瘍效應(yīng)時，法莫替丁被給予40mgBID(見Taha等，1996,JJ:文)。但是，通過使用藥動學(xué)模型(見實施例1)確定，令人吃驚地，法莫替丁的TID給藥提供了比通過BID劑量用藥所達(dá)到的保護(hù)效果更好的保護(hù)效果。例如，與傳統(tǒng)的BID劑量用藥相比，法莫替丁的TID給藥導(dǎo)致在劑量周期的更多比例份額內(nèi)，胃內(nèi)pH值高于3.5。此外，下面的實施例3所述的人體臨床研究顯示布洛芬和法莫替丁立即釋放形式的同時給藥的藥動學(xué)參數(shù)，與兩種API各自給藥的藥動學(xué)參數(shù)沒有顯著區(qū)別。當(dāng)同時給藥時，布洛芬和法莫替丁都保留快速吸收和快速到達(dá)最大血藥濃度(Tmax)的立即釋放特征。這些數(shù)據(jù)表明其中布洛芬和法莫替丁作為單位劑型以TID(每天三次)進(jìn)度給藥的治療范例釋放布洛芬，該布洛芬與傳統(tǒng)的布洛芬TID劑量生物等效，但提供顯著的和更優(yōu)的保護(hù)，以防止布洛芬相關(guān)副反應(yīng)，如增加的可能性潰瘍的發(fā)生和消化不良。與法莫替丁QD和布洛芬TID的聯(lián)合治療相比，如胃pH值測定所示，布洛芬一法莫替丁TID給藥提供更優(yōu)的保護(hù)。因此，在一方面，本發(fā)明提供了一種通過給予有效治療量的布洛芬和有效治療量的法莫替丁的口服劑型向需要布洛芬治療的病人給予布洛分的方法，其中口服劑型每天給藥3次(threetimesperday(TID))。本發(fā)明也提供了適用于此方法的口服單位劑型。8.0絲芬微真夢7W微絲應(yīng)激試驗(stressassay)的強(qiáng)制降解(forceddegradation)用于評價藥物組合物的穩(wěn)定性。強(qiáng)制降解條件是指意欲加速化學(xué)降解過程的高溫條件，或高溫和高濕度條件。強(qiáng)制降解條件下持續(xù)一段時間，用于預(yù)測在更溫和(例如，室溫)條件下儲存更長時間的效果。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在"強(qiáng)制降解(forceddegradation)"條件下，布洛芬和法莫替丁混合物是藥學(xué)不相容的。如下面實施例4所示，當(dāng)法莫替丁單獨在6(TC下儲存2個星期時是穩(wěn)定的；但當(dāng)作為與布洛芬的混合物在6(TC下儲存2個星期或4(TC下和75%的相對濕度下儲存1個月，則被降解。相似地，當(dāng)法莫替丁-布洛芬混合物以片劑形式在60"C下儲存1個月時(見實施例5)，可以見到法莫替丁的降解。但是，令人吃驚地，在室溫下片劑形式至少4個月內(nèi)保持穩(wěn)定。這表明，與傳統(tǒng)應(yīng)激試驗得出的結(jié)果相反，根據(jù)本發(fā)明的布洛芬-法莫替丁片劑在正常儲存條件下在延長的周期內(nèi)是穩(wěn)定的。9.0絲芬絲夢r凍鄉(xiāng)爿/v縫郝麵浙靜顏可以在本發(fā)明的實踐中使用的示例性配方，在下面被描述。本發(fā)明的劑型包括當(dāng)每天三次給藥時足夠提供治療功效的量的布洛芬和法莫替丁。當(dāng)每次給藥時，單一單位劑型(如片劑)可被給予，或合適量的藥物可作為分割劑量被給予(即，如同兩個藥片一起服用時的給藥量相同的藥量)。如，800mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁的TID給藥可以是如下形式:包含800mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁的單一單位劑型，包含400mg布洛芬和大約13.3mg法莫替丁的兩個單位劑型，或甚至包含200mg布洛芬和大約7mg法莫替丁的四個單位劑型。優(yōu)選地，治療有效劑量以一個或兩個藥片被給藥。優(yōu)選地，布洛芬或其鹽的治療有效量的范圍從大約200mg/日到大約3200mg/日，更優(yōu)選地從大約1200mg/日到大約2400mg/日。優(yōu)選地，固體片劑配方包含布洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量的范圍從大約20mg/片到大約1600mg/片，更優(yōu)選地從大約200mg/片到大約800mg/片，最優(yōu)選地從大約400mg/片到800mg/片。如此給藥的布洛芬的治療有效量通常在50mg到1000mg的范圍內(nèi)。用于頭疼或輕度疼痛的治療有效劑量可以是200mg或400mgTID。用于關(guān)節(jié)炎的治療有效劑量通常是800mgTID。總的來說，本發(fā)明的單位劑型包括大約為50-1000mg——如50-800mg——的量的布洛芬。在一定的實施方式中，單位劑型包括的布洛芬的量為大約200-800mg，大約200-400mg，大約300-500mg，大約700-800mg，大約400mg或大約800mg。對于許多應(yīng)用，單位劑型中布洛芬的量是大約800mg(如在750mg到850mg的范圍中)，這使得通過一片的TID給藥實現(xiàn)2400mg/天的給藥，或布洛芬的量是大約400mg(如在375mg到425mg的范圍內(nèi))，這使得通過兩片的TID給藥實現(xiàn)2400mg/天的給藥。優(yōu)選地，固體片劑配方包含法莫替丁，其量在從大約5mg/片到大約80mg/ml的范圍，更優(yōu)選地從大約10mg/片到大約40mg/片，最優(yōu)選地，從大約10mg/片到大約20mg/片。如此給藥的法莫替丁的治療有效量通常在7mg到30mg的范圍。總的來說，本發(fā)明單位劑型包括在12mg到28mg范圍的法莫替丁。對于許多應(yīng)用，單位劑型中法莫替丁的量是大約26.6mg(如在24mg到28mg的范圍內(nèi))，這使得一個藥片的TID給藥實現(xiàn)80mg/天的給藥，或法莫替丁的量是大約13mg(如在12mg到14mg的范圍內(nèi))，這使得兩個藥片的TID給藥實現(xiàn)80mg/天的給藥。在另一種實施方式中，藥物組合物包括5-40mg法莫替丁，或10-40mg法莫替丁，或20-40mg法莫替丁，或大約10mg法莫替丁，或大約20mg法莫替丁。在一種優(yōu)選的實施方式中，口服單位劑型被調(diào)配以釋放大約2400mg布洛芬和大約80mg法莫替丁的每天三次給藥的日用劑量。對于許多應(yīng)用，布洛芬的量是大約800mg(如在750mg到850mg的范圍內(nèi))，法莫替丁的量大約是26.6mg(如在24mg到28mg的范圍內(nèi))。這使得一個藥片TID給藥實現(xiàn)了2400mg/天的布洛芬和80mg/天的法莫替丁給藥。在一種相關(guān)的實施方式中，布洛芬的量大約是400mg(如在375mg到425mg的范圍內(nèi))，法莫替丁的量是大約13mg(如在12mg到14mg的范圍內(nèi))。這使得兩個藥片TID給藥實現(xiàn)了2400mg/天的布洛芬和80mg/天的法莫替丁給藥。在一種相關(guān)的實施方式中，布洛芬的量大約是200mg(如在175mg到225mg的范圍內(nèi))，法莫替丁的量是大約6.6mg(如在6mg到7mg的范圍內(nèi))。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種包括大約400mg布洛芬和大約10mg法莫替丁的藥物組合物。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明涉及一種包括大約800mg布洛芬和大約20mg法莫替丁的藥物組合物。在其它實施方式中，更多或更少量的API可以被給藥。例如，在一些例子中，布洛芬的日用劑量大于2400mg(如3200mg)。這種量可以容易地以例如每天3個或6個藥片的方式被給予，特別地使用可在用少的賦形劑的情況下進(jìn)行制片的布洛芬配方(如BASF布洛芬DC85)。如果使用僅含有活性的S-旋光異構(gòu)體布洛芬的配方，有時可以給予更小量，如本文前面所述的大約一半。在一定的實施方式中，本發(fā)明劑型中布洛芬與法莫替丁的比例在15:1到40:1的范圍內(nèi)，更經(jīng)常地20:1到40:1，甚至更經(jīng)常地25:1到35:1。在一些實施方式中，本發(fā)明劑型中布洛芬與法莫替丁的比例在29:1到32:1的范圍，如30:1到31:1。在一種實施方式中，布洛芬與法莫替丁的比例是大約30:1。典型的布洛芬和法莫替丁的量包括800±10%mg布洛芬和26.6±10%mg法莫替丁，600±10%mg布洛芬和19.95士10^mg法莫替丁，400士10^mg布洛芬和13.3士10^mg法莫替丁，200土10^mg布洛芬和6.65士10^mg法莫替丁。在一定的實施方式中，本發(fā)明劑型中布洛芬與法莫替丁的比例在20:1到25:1的范圍內(nèi)，更經(jīng)常地22:1到23:1。在一種實施方式中，布洛芬與法莫替丁的比例是大約22.5:1。布洛芬和法莫替丁的示例性量包括600士10^mg布洛芬和26.6士10^mg法莫替丁。在優(yōu)選的實施方式中，口服劑型不包含除布洛芬和法莫替丁外的其它藥學(xué)上的活性化合物(即，藥物化合物)。在特殊實施方式中，口服劑型不包含任何除布洛芬外的NSAID，和/或不包含任何除法莫替丁外的H2-受體拮抗劑。在一定實施方式中，法莫替丁的量是除了每劑量5mg、每劑量10mg、每劑量20mg、或每劑量40mg之外的其它劑量。"法辦r棘游芬微遂做在特定的實施方式中，NSAID和法莫替丁^~一以提供分別治療有效并無毒的量的速率和比例，從配方中同時釋放。因此，本發(fā)明的口服劑型被調(diào)配，以致兩種API的釋放大約在相同時間發(fā)生(或開始發(fā)生)。即，劑型不是被設(shè)計成一種API明顯地晚于另一種API被釋放。在一種實施方式中，單位劑型被調(diào)配，以致法莫替丁和布洛芬在中性pH條件下(如水溶液pH為大約6.8到大約7.4)迅速釋放。在此上下文中，"快速(mpidly)"是指兩種API都是在體外試驗條件下、在20分鐘內(nèi)，顯著釋放到溶液中。在一些實施方式中，兩種API都在體外試驗條件下在15分鐘內(nèi)顯著被釋放到溶液中。在此上下文中，"顯著被釋放"是指單位劑型中的API重量的至少大約60X被溶解，優(yōu)選地至少大約75%，更優(yōu)選地至少大約80%，經(jīng)常至少90%，有時至少大約95%。溶解速率可以使用已知方法測定。一般說來，體外溶解試驗通過放置法莫替丁-布洛芬單位劑型(如藥片)于己知體積的溶解介質(zhì)中進(jìn)行，該溶解介質(zhì)在帶有合適攪拌器的容器中。介質(zhì)樣品在不同時間被取出并分析溶解的活性物質(zhì)以測定溶解的速率。對于USP中的布洛芬，或者，替代性，對于USP中的法莫替丁，溶解可以如所述被測量。一種方法被說明在實施例6中。簡潔地，單位劑型(如藥片)在37"C下被放置在美國藥典溶解儀器n(攪拌器)的容器中，其中包括900mL溶解介質(zhì)。攪拌器速度是50RPM。對至少三個(3)藥片，獨立測定被進(jìn)行。在一種合適的體外試驗中，溶解通過使用中性的溶解介質(zhì)被測定，如50mM磷酸鉀緩沖液，pH值是7.2("中性條件")，大致如下面實施例6所述。為了說明而不是限定，下面的實施例6說明了使用根據(jù)本發(fā)明制備的片劑進(jìn)行的溶解試驗。9.3法辦r微游微爍/^澄條斧7^斜做在一種實施方式中，單位劑型被調(diào)配，以致法莫替丁和布洛芬兩者都在低pH值條件下被快速釋放。在低pH值條件下釋放利用上面的和實施例5中所述的試驗測定，但其中使用50mM磷酸鉀緩沖液，pH值4.5，作為溶解介質(zhì)。如上下文所用，API在低pH值下被快速釋放是指當(dāng)兩種API的基本量在60分鐘內(nèi)、在低pH值實驗條件下被釋放到溶液中。在一些實施方式中，兩種API的基本量在40分鐘內(nèi)、在低pH值實驗條件下被釋放到溶液中。在一些實施方式中，兩種API的基本量在20分鐘內(nèi)、在低pH值實驗條件下被釋放到溶液中。在一些實施方式中，兩種API的基本量在10分鐘內(nèi)在低pH值實驗條件下被釋放到溶液中。在此上下文中，"基本量(substantialamount)"是指至少15%，優(yōu)選地至少20%，最優(yōu)選地至少25%的布洛芬被溶解；且至少80%，優(yōu)選地至少85%，最優(yōu)選地至少90%的法莫替丁被溶解。為了說明而不是限定，下面的實施例6說明了使用根據(jù)本發(fā)明制備的片劑進(jìn)行的溶解試驗。9.4,疾,如實施例l所說明，向法莫替丁治療患者進(jìn)行TID給藥導(dǎo)致胃內(nèi)pH值高于傳統(tǒng)的法莫替丁BID給藥所產(chǎn)生的胃內(nèi)pH值，產(chǎn)生了更好的胃保護(hù)作用。如本文所用，當(dāng)藥物組合物的給藥維持胃內(nèi)pH值在更偏堿性的水平時，相比于參比組合物或多種組合物的給藥，藥物組合物或多種組合物的給藥"提供更好的胃保護(hù)"?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，法莫替丁的TID給藥，比相同藥物日用劑量的傳統(tǒng)BID給藥，提供了更好的胃保護(hù)。胃保護(hù)的一種量度是24小時劑量周期中pH被維持在高于指定值(如，pH3.0，有時pH3.5，有時pH4.0，以及有時pH4.5)的時間段。例如，更好的胃保護(hù)可被表征為與參比組合物給藥相比，pH高于指定值更長時間(如24小時劑量周期中的20小時與24小時劑量周期中的15小時比較)。在一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地本發(fā)明的含有法莫替丁和布洛芬的單位劑型)的TID給藥維持胃pH值3.5或更高，維持時間為24小時劑量周期中的至少16小時，至少17小時，至少18小時，至少19小時，至少20小時，至少21小時，至少22小時，或至少23小時。在一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地，本發(fā)明的含有法莫替丁和布洛芬的單位劑型)的TID給藥維持胃pH值3.0或更高，維持時間為24小時劑量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小時。在一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地本發(fā)明的包含法莫替丁和布洛芬的單位劑型)的TID給藥維持胃pH值3.5或更高，維持時間為24小時劑量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小時。在一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地本發(fā)明的包含法莫替丁和布洛芬的單位劑型)的TID給藥維持胃pH值4.0或更高，維持時間為24小時劑量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小時。在一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地本發(fā)明的包含法莫替丁和布洛芬的單元劑型)的TID給藥維持胃pH值4.5或更高，維持時間為24小時劑量周期中的至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，或至少23小時。在本發(fā)明的一種實施方式中，法莫替丁的TID給藥(或者，可選地，包含法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型的TID給藥)與相同日用劑量的法莫替丁的BID給藥(或者，可選地相同日用劑量法莫替丁的BID給藥和相同日用劑量的布洛芬的TID給藥)相比，導(dǎo)致胃pH在24小時劑量周期中的更長時間高于特定值(如，至少3.0，至少3.5，至少4.0，或至少4.5)，其中小時數(shù)相差至少l，至少2，至少3，至少4，或至少5。胃保護(hù)的另一量度是24小時劑量周期中的最小持續(xù)胃pH。"持續(xù)pH(sustainedpH)"是指胃pH(或pH范圍)持續(xù)至少10分鐘。當(dāng)在24小時劑量周期內(nèi)測定時，更好的胃保護(hù)可被表征為更高的最小持續(xù)pH。在本發(fā)明的一種實施方式中，法莫替丁(或者，可選地，包含法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型)的TID給藥導(dǎo)致最小持續(xù)pH為至少2.0，優(yōu)選地至少2.3，更優(yōu)選地至少2.5，和有時至少3.0。在本發(fā)明的一種實施方式中，法莫替丁的TID給藥(或者，可選地包含法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型TID給藥)導(dǎo)致最小持續(xù)pH高于相同日用劑量的法莫替丁的BID給藥(或者，可選地相同日用劑量的法莫替丁的BID給藥和相同日用劑量的布洛芬的TID給藥)，其中pH的差別為至少0.2，至少0.4，至少0.5，至少0.6，或者至少0.7pH單位。胃保護(hù)的另一量度是24小時劑量周期內(nèi)胃pH的平均值或中值。更好的胃保護(hù)可被表征為24小時劑量周期內(nèi)更高的胃pH的平27均值或中值。在本發(fā)明的一種實施方式中，法莫替丁的TID給藥(或者，可選地包含法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型)導(dǎo)致胃pH的平均值或中值為至少6.0，優(yōu)選地至少6.1，更優(yōu)選地至少6.2，甚至更優(yōu)選地至少6.3和有時至少6.4。在本發(fā)明的一種實施方式中，法莫替丁的TID給藥(或者，可選地包含法莫替丁和布洛芬的本發(fā)明的單位劑型TID給藥)導(dǎo)致胃pH的平均值或中值高于相同日用劑量的法莫替丁的BID給藥(或者，可選地相同日用劑量的法莫替丁的BID給藥和相同日用劑量的布洛芬的TID給藥)，其中pH的差別為至少0.2，至少0.3，至少0.4，至少0.6，至少0.7或者至少0.8pH單位。用于說明，與包含800mg布洛芬的單位劑型的TID給藥和包含40mg法莫替丁的單位劑型的BID給藥相比，包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的單位劑型的TID給藥提供更好的胃保護(hù)。胃內(nèi)pH可通過本領(lǐng)域已知的方法測定，如胃鼻pH電極(nasogastricpHprobe)。一種有用的電極是DigitrapperpH400移動式pHi己錄器，來自MedtronicFunctionalDiagnostics(Shoreview，MN)。測定可在患者接受三天的合適劑量的治療方案后進(jìn)行，這使得藥物達(dá)到穩(wěn)定階段水平。7汰"示辨絲游卓位浙婆本發(fā)明的單位劑型包括布洛芬(或其它NSAID)與法莫替丁和至少一種賦形劑的混合物。單位劑型可以是片劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、或其它形式。在一些實施方式中，劑型包括包含布洛芬和法莫替丁的中心核，中心核被外包衣包圍，外包衣可以被添加用于改進(jìn)劑型的外觀、味道、可吞咽性、或其它特征。優(yōu)選地，本發(fā)明的固體制劑可經(jīng)受一般的外部操作、但仍然能以可接受的速率溶解。在一種優(yōu)選實施方式中，固體片劑載體包含至少一種，和優(yōu)選地至少兩種以下成分微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、淀粉和滑石粉。例如，單位劑型可包含一種或多種以下賦形劑5-15%微晶纖維素、0.5-5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、10-85%乳糖、0.5-5%硬脂酸鎂、2-6。％羥丙基纖維素、3-15%預(yù)糊化淀粉(如淀粉1500)、和/或1-10%滑石粉。在一種實施方式中，單位劑型包括所有的以上賦形劑。最優(yōu)選地，在這種實施方式中，片劑配方包括治療有效量的布洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合有法莫替丁以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，處于藥動學(xué)上的有效比例中。在一種實施方式中，賦形劑包括微晶纖維素按重量計5-15%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按重量計0.5-5%、乳糖按重量計10-85%、硬脂酸鎂按重量計0.5-5%、羥丙基纖維素按重量計2-6%、預(yù)糊化淀粉按重量計3-15%和滑石粉按重量計1-10。％。在本發(fā)明的配方中，賦形劑存在的量足夠使布洛芬和法莫替丁，在向需要這種聯(lián)合治療的患者給藥后從片劑中，以一種形式釋放，這種形式使得在一種時間和濃度吸收到血液中、以致治療效果與單獨給藥的布洛芬和單獨給藥的法莫替丁相匹配。如實施例3所述，在人體臨床研究中表明，布洛芬或法莫替丁單獨給藥時的藥動學(xué)參數(shù)與聯(lián)合給藥時相比沒有顯著區(qū)別。結(jié)論是當(dāng)聯(lián)合給藥和單獨給藥相比時，布洛芬和法莫替丁兩者都可被認(rèn)為是生物等效的。在一個不同的實施方式中，藥物組合物包括微晶纖維素按重量計5-10%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按重量計1-4%、乳糖按重量計20-75%、硬脂酸鎂按重量計1-3%、羥丙基纖維素按重量計3-5%、預(yù)糊化淀粉按重量計5-10%和滑石粉按重量計2-6%。在另一種實施方式中，劑型包括60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、2-4%硅化微晶纖維素、0.5-2.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選地，配方包括60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、2-4%硅化微晶纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、和0.5-2.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一種實施方式中，配方包括布洛芬、法莫替丁、微晶纖維素、預(yù)糊化淀粉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、二氧化硅、硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。在一種實施方式中，配方包括60-80%布洛芬、1.5-3.0%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、0.5-1.5%預(yù)糊化淀粉、0.2-1%羥丙基纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、0.2-1%二氧化硅、2-4%硅化微晶纖維素、0.5-2.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.5-2.9%硬脂酸鎂。在一種實施方式中，配方包括76-78%布洛芬、1.5-2.5%法莫替丁、9-11%微晶纖維素、0.5-1.5%預(yù)糊化淀粉、0.2-1%羥丙基纖維素、1-3%低取代羥丙基纖維素、0.2-1%二氧化硅、2-4%硅化微晶纖維素、0.5-2.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.5-2.9%硬脂酸鎂。在特定的實施方式中，微晶纖維素(m/craco^to〃/"e是由粒徑中值大約為50微米的第一組粒子(如EMOCEL50mM)和粒徑中值大約為90微米的第二組粒子(如EMOCEL90mM)組成。在一些實施方式中，50微米粒子比90微米粒子過量至少10-倍，和有時至少20-倍。在特定實施方式中，硅化微晶纖維素(w7/c折^/m/craco^to〃^ece〃M/o^(SMCC))是由粒徑中值大約為50微米的第一組粒子(如PROSOLV50，來自Penwest)和粒徑中值大約為90微米的第二組粒子(如PROSOLV90，來自Penwest)組成。在一種實施方式中，兩種粒子群的存在量大致相等。如實施例8-4所示，在配方中包含SMCC和低取代羥丙基纖維素導(dǎo)致片劑具有更好的可壓縮性。在一種實施方式中，單位劑型含有以下組成.-法莫替丁1.5-2.5%微晶纖維素(粒徑中值50微米)9-10%淀粉(預(yù)糊化)0.8-10%羥丙基纖維素0.4-0.8%布洛芬70-80%膠態(tài)二氧化硅0.05-0.10%微晶纖維素(粒徑中值90微米)0.2-0.6%硅化微晶纖維素(粒徑中值50微米)1-2%硅化微晶纖維素(粒徑中值卯微米)1-2%低取代HPC1-2%交聯(lián)羥甲基纖維素鈉1-3°%硬脂酸鎂2-2.9%在一種實施方式中，單位劑型含有以下組成法莫替丁1.9%微晶纖維素(粒徑中值50微米)9.6%淀粉(預(yù)糊化)羥丙基纖維素布洛芬膠態(tài)二氧化硅微晶纖維素(粒徑中值90微米)硅化微晶纖維素(粒徑中值50微米)硅化微晶纖維素(粒徑中值卯微米)低取代HPC交聯(lián)羥甲基纖維素鈉0.96%0.58%76.9%0.08%0.42%1.73%1.73%1.54%2.0%2.5%在一種實施方式中，單位劑型含有以下組成法莫替丁13.3mg微晶纖維素(粒徑中值50微米)50.7mg5mg3mg400.0mg0.4mg2.2mg9.0mg9.0mg8.0mg10.4mg13,0mg524.0mg在一種實施方式中，單位劑型含有以下組成成分％法莫替丁2.5微晶纖維素(如，Emcocel50M)9.7預(yù)糊化淀粉(如，淀粉1500)0.95羥丙基纖維素(如KlucelEXFPharm)0.57布洛芬9076.3預(yù)糊化淀粉羥丙基纖維素布洛膠態(tài)二氧化硅微晶纖維素(粒徑中值90微米)硅化微晶纖維素(粒徑中值50微米)硅化微晶纖維素(粒徑中值90微米)低取代HPC交聯(lián)羥甲基纖維素鈉硬脂酸鎂總計膠態(tài)二氧化硅(微晶纖維素(如，Emcocel90M)0.42硅化微晶纖維素(如，ProSolvSMCC50)1.72硅化微晶纖維素(如，ProSolvSMCC90)1.72低取代HPC(如，LH-ll)1.53交聯(lián)羥甲基纖維素鈉2.0硬脂酸鎂2.511.0包診茲,夢r-WA4/"f方游/7i^/:^在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的固體藥物組合物，包括一種或多種選自阿司匹林、雙氯芬酸、甲氯芬那酸鹽(meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、嚼丙嗪、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、滕諾息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非寧、氟比洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的非甾族抗炎(NSAID)化合物，與法莫替丁以及一種或多種賦形劑的混合物，具有藥動學(xué)上有效的比例，該比例使得所述的NSAID和所述的法莫替丁以生物等效的方式釋放。在一種特殊的實施方式中，NSAID和法莫替丁以提供分別治療有效且無毒的量的速率和比例從所述的配方中同時釋放。在另一種實施方式中，藥物組合物在單位劑型中。在另一種實施方式中，藥物組合物是片劑、丸劑、膠囊、囊片、或膠囊錠(gelcap)形式。在一種實施方式中，本發(fā)明的組合物不包括除一種或多種NSAID和法莫替丁之外的任何治療有效成分。在更進(jìn)一步的實施方式中，藥物組合物包括微晶纖維素按重量計5-15%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按重量計0.5-5%、乳糖按重量計10-85%、硬脂酸鎂按重量計0.5-5%、羥丙基纖維素按重量計2-6%、預(yù)糊化淀粉按重量計3-15%和滑石粉按重量計1-10%。在不同的實施方式中，藥物組合物包括微晶纖維素按重量計5-10%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按重量計1-4。％、乳糖按重量計20-75%、硬脂酸鎂按重量計1-3%、羥丙基纖維素按重量計3-5%、預(yù)糊化淀粉按重量計5-10%和滑石粉按重量計2-6%。在其它實施方式中，包括法莫替丁混合物的口服劑型可以根據(jù)本文所述用于布洛芬-法莫替丁劑型的方法調(diào)配，其中混合物成分選自阿司匹林、雙氯芬酸、甲氯芬那酸鹽(meclofenamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘普酸、嗨丙嗪、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、滕諾息卡、二氟尼柳、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、苯氧苯丙酸、夫洛非寧、氟比洛芬、吲哚美辛、和酮洛芬。12.0包含布洛芬和法莫替丁的片劑的制備方法如實施例中所述，我們發(fā)現(xiàn)具有合適性質(zhì)的片劑可使用濕制粒方法制造，并包括布洛芬、法莫替丁、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、和交聯(lián)羥甲基纖維素鈉成分。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了制造具有上述成分和性質(zhì)的布洛芬/法莫替丁片劑的方法。總的來說，希望用于口服的片劑具有重量和成分的高度均一性，具有適合API被給藥的溶解性質(zhì)，和化學(xué)穩(wěn)定性。從固體配方制備片劑的方法為本領(lǐng)域所知。簡單地說，片劑通常通過在壓片機(jī)中向待制片的材料施加壓力而形成。壓片機(jī)包括從底部填入沖模的低位沖頭，以及具有相應(yīng)形狀和尺寸的上位沖頭，上位沖頭一一在待制片材料填入沖模腔體后一一從頂部進(jìn)入沖模腔體。片劑通過施加到低位和上位沖頭上的壓力被形成。為制備含有一種或多種活性成分的片劑，待壓縮成劑型的混合物應(yīng)該具備一定用于加工的物理特征。除了其他事項，待壓縮混合物必須是自由流動的，必須是潤滑的，必須擁有足夠的粘度以保證固體劑型在壓縮后保持完好無缺。為了提供沖模的均勻填料和材料從材料源——如進(jìn)料斗——連續(xù)移動，材料自由流進(jìn)沖模的能力是重要的。材料的潤滑性在固體劑型的制備過程中是重要的，其中壓縮材料必須容易從沖頭面被驅(qū)出。因此，可壓縮性和均一性是待制片的固體劑型的重要性質(zhì)。有三種一般方法，用于在壓縮前制備欲被包含在固體劑型中的材料(1)直接壓縮(directcompression);(2)干制粒(drygranulation);和(3)濕制粒(wetgranulation)(包括高切混合機(jī)造粒和流化床造粒)。在直接壓縮過程中，欲被包含在固體劑型中的材料被直接壓縮，不改進(jìn)材料本身的物理性質(zhì)。對于固體劑型，其中藥物本身構(gòu)成了固體劑型總重量的相當(dāng)大的部分，直接壓縮的使用限于這樣的情況藥物本身必須表現(xiàn)出物理特征——如粘結(jié)性——使其和其它成分成為良好的直接壓縮的候選物。包含法莫替丁作為單一活性成分的片劑能夠由直接壓縮法制造。但是，對于制造包括布洛芬和法莫替丁的片劑，這種方法是不理想的，主要因為布洛芬的差的溶解性和低粘結(jié)性。在干制粒(也被稱作"直接干法混合(directdrymixing)")過程中，片劑成分被混合，然后壓制藥片，干法篩選，和壓縮成片。干制粒可以被使用，其中在一種成分——或者藥物或者稀釋劑——有足夠的粘結(jié)性以被制片的情況中。干制粒法途徑制備布洛芬/法莫替丁片劑，在實施例8-1中被描述。由這種工藝方法制成的片劑表現(xiàn)出差的法莫替丁含量均一性(84-87%)和差的法莫替丁溶解速率(在溶解實驗中，92-95%法莫替丁在30分鐘后釋放)。濕制粒過程包括在合適的攪拌機(jī)中(如，雙殼拌合器(twinshellblender)或者雙碼袢合器(double-codeblender)),混合待加入到固體劑型中的粉末；然后，加粘結(jié)劑溶液到混合粉末中以成粒。其后，濕塊過篩(如在6目、8目、15目、25-目篩中)，干燥(如通過盤式干燥，使用流化床干燥器，噴霧干燥器，微波、真空、或紅外干燥器)。制備布洛芬/法莫替丁片劑的濕制粒方法路徑，在實施例3-5中被描述；并被表明是優(yōu)異的。濕制粒提供具有更好的潤濕性能的預(yù)壓縮材料，使崩解和溶解容易。此外，制備的片劑的含量均一性被改善。圖3和4說明了制備包含本發(fā)明的布洛芬/法莫替丁組合物的片劑的方法。在一方面，本發(fā)明提供一種制備包括布洛芬和法莫替丁的片劑的方法，通過a)使用水作液體，對10份法莫替丁、50份微晶纖維素、5份預(yù)糊化淀粉和3份羥丙基纖維素進(jìn)行濕法造粒制備法莫替丁顆粒，研磨并篩選其產(chǎn)物；b)混合400份布洛芬和0.4份膠態(tài)二氧化硅，生成中間混合c)混合2.2份微晶纖維素，9份SMCC50，9份SMCC90，8份低取代HPC，和10.4份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，生成中間混合物II;d)通過組合第一部分的中間混合物I和法莫替丁顆粒、并混合，加入第二部分的中間混合物I、并混合，加入第三部分的中間混合物I、并混合，任選地組合附加部分，進(jìn)行遞增地組合中間混合物I和法莫替丁顆粒，由此生成中間混合物ni;e)組合中間混合物n和中間混合物in，生成中間混合物IV;f)加入13份硬脂酸鎂到中間體W，由此生成布洛芬/法莫替丁固體配方；和g)壓縮布洛芬/法莫替丁固體配方，以便形成片劑。應(yīng)用本文所述方法，本發(fā)明的固體藥物組合物能夠被形成具有至少大約90%、至少大約95%、或至少大約97%的含量均一性的片劑。圖5說明制備本發(fā)明的含有布洛芬/法莫替丁組合物的片劑的方法。在一方面，本發(fā)明提供一種制備包括布洛芬和法莫替丁的片劑的方法，通過a)在粘合劑和崩解劑存在的條件下，進(jìn)行法莫替丁濕造粒制備法莫替丁顆粒，研磨并篩選其產(chǎn)物；b)混合布洛芬和助流劑，以產(chǎn)生布洛芬/法莫替丁混合物(中間體混合物I);c)混合微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低取代HPC、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(中間混合物II);d)組合法莫替丁顆粒和中間混合物n，以產(chǎn)生中間混合物m;e)組合中間混合物i和中間混合物m，以產(chǎn)生中間混合物IV;f)組合硬脂酸鎂到中間混合物w中，由此產(chǎn)生布洛芬/法莫替丁固體配制物；和g)壓縮布洛芬/法莫替丁固體配制物，以形成片劑。在一種實施方式中，(a)中的法莫替丁顆粒通過組合和摻混法莫替丁、微晶纖維素、預(yù)糊化淀粉和羥丙基纖維素，加水作為造粒液體，干燥法莫替丁，研磨和篩選產(chǎn)物而制備。在一種實施方式中，步驟(b)中的助流劑是膠態(tài)二氧化硅。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種制造包括布洛芬和法莫替丁的片劑的方法，通過a)使用水作液體，對10份法莫替丁、50份微晶纖維素、5份預(yù)糊化淀粉和3份羥丙基纖維素進(jìn)行濕法造粒制備法莫替丁顆粒，研磨并篩選其產(chǎn)物；b)混合400份布洛芬和0.4份膠體二氧化硅，以生成中間混合物I;c)混合2.2份微晶纖維素，9份SMCC50，9份SMCC90，8份低取代HPC，和10.4份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以生成中間混合物II;d)通過組合第一部分的中間混合物I和法莫替丁顆粒并混合，加入第二部分的中間混合物I并混合，加入第三部分的中間混合物I并混合，任選地組合附加部分，遞增式地組合中間混合物I和法莫替丁顆粒，由此生成中間混合物ni;e)組合中間混合物II和中間混合物III以生成中間混合物IV;f)加入13份硬脂酸鎂到中間體IV，由此生成布洛芬/法莫替丁固體配制品；和g)壓縮布洛芬/法莫替丁固體配制品以形成片劑。應(yīng)用本文所述方法，本發(fā)明固體藥物組合物能夠形成片劑，具有含量均一性(n-lO),如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>溶解結(jié)果表明至少95%布洛芬或法莫替丁，在10分鐘后釋放(在中性溶解條件下測定)。13.0包麥在一方面本發(fā)明提供一種包含供應(yīng)1個月的本發(fā)明布洛芬/法莫替丁片劑的容器，如小瓶，其中該容器中的藥片的數(shù)量是從89片到94片(如89片、90片、91片、92片、93片、或94片)，并且其中服用該藥物3x每天的說明書被粘貼在容器上或與容器一起包裝。本發(fā)明還提供一種包含供應(yīng)2個月的本發(fā)明布洛芬/法莫替丁片劑的容器，其中，該容器中藥片的數(shù)量是178-188片，并且，其中，服用藥物3X天的說明被粘貼在容器上或與容器一起包裝。14.0歉灘在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療需要布洛芬治療的患者的方法，包括本發(fā)明的布洛芬/法莫替丁單位劑型(藥片)的開藥和服藥。在一種實施方式中，患者被指導(dǎo)為攝取藥物片劑每天三次。在一種實施方式中，患者被指導(dǎo)為..保證連續(xù)劑量之間，至少有6小時的間隔。在一方面，本發(fā)明提供了一種對需要布洛芬治療的患者進(jìn)行治療的方法，其中患者處在患上NSAID-誘導(dǎo)型潰瘍的增高的風(fēng)險中。在一方面，本發(fā)明提供一種對需要布洛芬治療的患者進(jìn)行治療的方法，其中患者處在患上NSAID-誘導(dǎo)型潰瘍的高度風(fēng)險中。在一方面，本發(fā)明提供一種減小需要布洛芬治療的患者患上布洛芬-誘導(dǎo)癥狀或疾病——例如但不限于潰瘍或GERD——的風(fēng)險。這種方法包括向患者給予有效量的布洛芬與有效量的法莫替丁的混合物，其中，法莫替丁每天給藥三次。在一種實施方式中，布洛芬-誘導(dǎo)疾病是消化不良。在不同方面，本發(fā)明涉及一種治療慢性疼痛、炎癥狀況、或與慢性疼痛或炎癥狀況相關(guān)疾病的方法，其包括向需要的患者給予有效量的本文以上所述的藥物組合物?；颊邇?yōu)選是病人，待治療疾病可以，例如，選自慢性疼痛、觸痛、炎癥、腫脹、發(fā)熱、頭疼或僵硬，其中僵硬由炎癥疾病、肌肉疼痛、痛經(jīng)、受傷、感冒、背疼、和外科或牙科相關(guān)的疼痛或炎癥導(dǎo)致。在一種特殊實施方式中，炎癥疾病是關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及一種減小非甾族抗炎化合物(non-steroidalanti誦inflammatorycompound(NSAID))的胃腸副作用的方法，包括所述的NSAID作為藥物組合物的一部分給藥，該藥物組合物包括非甾族抗炎化合物(non-steroidalanti-inflammatorycompound(NSAID))或其藥學(xué)上可接受的鹽和法莫替丁，不存在其它非NSAID的治療活性成分，與一種或多種賦形劑形成混合物，是以藥動學(xué)有效比例存在，其使得所述的NSAID和所述的法莫替丁以生物等效的方式被釋放。本發(fā)明也關(guān)于一種預(yù)防與NSAID使用相關(guān)的胃腸毒性的發(fā)生的方法。在另一種實施方式中，本發(fā)明指向一種預(yù)防與NSAID使用相關(guān)的毒性的方法，這些毒性包括胃腸潰瘍、消化不良或胃不適。在另一種實施方式中，本發(fā)明指向一種預(yù)防與NSAID使用相關(guān)的毒性的方法，這種毒性包括處在特別地發(fā)展出這些毒性的風(fēng)險中的病人中的胃腸潰瘍、消化不良或胃不適。15.0秀欽y^途在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了法莫替丁與布洛芬混合物在生產(chǎn)治療布洛芬響應(yīng)疾病的藥物中的用途，其中，所述藥物適用于單位劑型每天三次口服給藥。在一種優(yōu)選實施方式中，單位劑型含有法莫替丁的量使得TID給藥每天遞送大約80mg法莫替丁(如，每單位劑型大約13mg或大約26mg)。16.0艦方法包括制造、上市、使用、分配、銷售或許可本發(fā)明布洛芬-法莫替丁口服劑型的商業(yè)方法也被提供。例如，本發(fā)明提供一種商業(yè)運(yùn)作方法，包括(i)制造本發(fā)明的布洛芬/法莫替丁片劑，或者讓人生產(chǎn)所述片劑，和(ii)向藥房或醫(yī)院銷售布洛芬/法莫替丁片劑。本發(fā)明也提供了一種通過廣告或銷售本發(fā)明的固體口服劑型以及按照TID時間表服用該劑型的說明書的商業(yè)運(yùn)作方法。17.0,麟17.1實施例l:法莫替丁-布洛芬TID給藥提供優(yōu)于法莫替丁QD給藥和布洛芬TID給藥所提供的保護(hù)藥物動力學(xué)模型表明根據(jù)本發(fā)明的方法之法莫替丁和布洛芬的TID給藥，提供比由傳統(tǒng)聯(lián)合治療達(dá)到的更好的保護(hù)。圖1A表明26.6mg法莫替丁TID給藥的胃內(nèi)pH預(yù)測效果。圖1B表明40mg法莫替丁BID給藥的胃內(nèi)pH預(yù)測效果。模型模擬表明在24小時間隔中，與傳統(tǒng)BID劑量相比，采用法莫替丁TID給藥達(dá)到每天多幾小時的胃內(nèi)pH大于3.5。在圖1中，采用TID劑量用藥的80mg/日的法莫替丁給藥表明在每24小時間隔中大約21小時維持pH大于3.5，而相同日用量的BID給藥在每24小時間隔中大約17小時維持pH大于3.5。pH升高的準(zhǔn)確過程能夠在臨床試驗中被確定，可能稍微偏離預(yù)測值(TID劑量用藥仍然比BID劑量用藥更有效)。方法來自比較40mgPepcid和非專利藥法莫替丁(TevaPharm)的單劑量生物等效研究(www.fda.gov/cder/foi/anda/2001/75-31l_Famotidine_Bioeqr.pdf,n=30)的平均血藥濃度與時間數(shù)據(jù)的關(guān)系，被最佳擬合到有滯留時間的一房室口服吸收模型，采用非線性最小二乘回歸程序，WinNonlin(Pharsight)進(jìn)行擬合。得到Pepcid的以下藥動學(xué)參數(shù)參數(shù)單位估計值V/FL241.8kah—10.8133kelh-10.2643Tlagh0.3677其中V/F是表觀體積分布，ka是吸收速率常數(shù)，kd是消除速率常數(shù)，并且T^是吸收滯留時間?！獋€病人的Pepcid血藥濃度和胃內(nèi)pH之間的關(guān)系，被從EchizenandIshizaki，JLtjt，第189頁的圖4中數(shù)字化。數(shù)字化的血藥濃度對胃內(nèi)pH通過使用非線性最小二乘回歸程序WinNonlin擬合至乙狀結(jié)腸Ema模型，采用以下方程。丑JO—x>卞0五ci*c"其中E是在C下的胃內(nèi)pH，Eo是時間為O時的胃內(nèi)pH，E皿是胃內(nèi)pH最大值，EC5q是在半Emax時的P印cid濃度，C是Pepcid的血藥濃度，以及y是形狀因子。估計的藥效學(xué)參數(shù)被列在下面參數(shù)單位估計值E麗--7.80EC50ng/mL32.6Eo—1.88y--4.80利用上面獲得的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)合上面的藥效學(xué)參數(shù)，對于各種劑量給藥方案，模擬作為時間函數(shù)的血藥濃度以及胃內(nèi)pH。17.2與茲,夢7^2)繪秀源"，法,夢尸77Z)券藥連併更進(jìn)行一項隨機(jī)的、標(biāo)簽公開(開放的，open-label)的、兩階段的交叉研究，用于比較以每天2個分劑量對3個分劑量連續(xù)給藥5天后，每天給藥80mg法莫替丁對胃pH的影響。健康男性或女性患者，年齡在18-45歲，包括端值在內(nèi)，被隨機(jī)治療，以保證至少12個患者完成研究參與活動。患者以近似1:1的比例，被隨機(jī)分配到如下兩組的二階段給藥程序之一中*給藥程序l:40mg法莫替丁BIDX5天，然后進(jìn)行26.6mg法莫替丁TIDX5天。*給藥程序2:26.6mg法莫替丁TIDX5天，然后進(jìn)行40mg法莫替丁BIDX5天。在第一治療階段的最后一次劑量給藥和第二治療階段的第一次劑量給藥之間，有為期至少一個星期的清除。用于口服懸浮液的PEPCID(法莫替丁)(Merck&Co.，Inc.,40mg/5mL)，是用水服用的。在法莫替丁TID給藥的治療階段中，藥物在用藥中的每天大約0800，1600，和2400被給藥。在法莫替丁BID給藥的治療階段中，藥物在用藥中的每天大約0800和2000被給藥。在兩個治療階段中，在第1個研究日在研究藥物的第一劑量給藥之后的24小時內(nèi)，和在第5個研究日在研究藥物的第一劑量給藥之后的24小時內(nèi)，采用胃鼻pH電極，連續(xù)測定胃pH。血樣本在首次劑量給藥之前，以及在兩個治療階段期間在第1個研究日和第5個研究日研究藥物的第二劑量給藥之前被采集，用于測定波谷法莫替丁血藥濃度。當(dāng)80mg法莫替丁劑量被以每天2個分劑量對比于3個分劑量進(jìn)行連續(xù)5天給藥時，對于變量，每種劑量方案的效果和兩種劑量用藥方案之間的差別，通過95%置信區(qū)間被估計，所述變量包括(i)在每治療階段的最后24小時測定周期內(nèi)的平均值pH和中值pH;和(ii)每治療階段最后24小時測定周期中的pH低于4的時間百分?jǐn)?shù)。進(jìn)行方差分析(ananalysisofvariance(ANOVA))，以便估計每一種劑量方案的效果以及以便比較兩種劑量用藥方案的功效變量。期望的是與使用法莫替丁BID的治療方法相比，法莫替丁TID給藥提供更好的保護(hù)，正如通過胃pH所測定的那樣。法莫替丁TID給藥在24小時劑量周期內(nèi)維持胃pH大于3.0比BID給藥多1小時。法莫替丁TID給藥導(dǎo)致最小持續(xù)pH高于BID給藥所致至少0.2pH單位。法莫替丁TID給藥導(dǎo)致平均胃pH高于BID給藥所致至少0.2pH單位。17.3賺微對家中赫芬膽辦r麟動賴藥軀微艦本實施例說明布洛芬和法莫替丁(如本發(fā)明的單位劑型中的)同時給藥的藥動學(xué)參數(shù)與兩種API單獨給藥時是生物等效的。標(biāo)簽公幵的、隨機(jī)化的、單劑量的、口服給藥的二階段交叉研究，被開展。六男性對象被隨機(jī)分配到程序1或程序2。程序l800mg布洛芬[Motrin8]，24小時后40mg法莫替丁[Pepcicf]。,皮2:同時服用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。程序2份度同時服用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。800mg布洛芬，24小時后跟隨40mg法莫替丁。在布洛芬和法莫替丁給藥后，測定布洛芬和/或法莫替丁血漿濃度，是在給予劑量藥物前和在布洛芬和/或法莫替丁給藥后的0.25、0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、10、12、14、18、和24小時釆集的樣品中進(jìn)行測定。布洛芬和法莫替丁血漿濃度，以及計算的藥動學(xué)參數(shù)，被按照劑量列出和總結(jié)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、95%置信區(qū)間、最小值、最大值)。研究每種治療的個體的和平均(相對于時間)濃度-對-時間曲線，其被繪制在半對數(shù)刻度上。在第一階段和第二階段之間進(jìn)行對象內(nèi)比較。WinNonLin2.1版，用于分析來自濃度對時間數(shù)據(jù)的藥物動力學(xué)參數(shù)，以非房室模型為基礎(chǔ)進(jìn)行。為了計算平均值、SD、置信區(qū)間等，為了制備表格和圖，為了進(jìn)行統(tǒng)計試驗，藥物動力學(xué)值被接著轉(zhuǎn)化為MSExcel或GraphpadPrism。適合兩階段交叉設(shè)計的方差分析，是在計算參數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行，包括程序術(shù)語、程序范圍內(nèi)的對象、配方、和周期。根據(jù)觀察到的數(shù)據(jù)，以及根據(jù)用于濃度與時間關(guān)系曲線下的面積(AUC)自然對數(shù)變換數(shù)據(jù)和觀察到的血藥濃度最大值(Cmax)，進(jìn)行分析。對于治療手段上的差別，計算九十五(95)%置信區(qū)間。在確定藥動學(xué)參數(shù)階段影響不存在后，對于每次治療(即，布洛芬和法莫替丁兩者單獨和聯(lián)合給藥)，匯總個體AUC和Cn^數(shù)據(jù)，用于生物等效測試。然后個體數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)變換(自然對數(shù))，并且對于每一對象，每種藥物單獨給藥對比聯(lián)合給藥的差別被確定。這些對數(shù)變換的差的平均值和95%置信區(qū)間被計算，并且對數(shù)變換范圍的上下限被標(biāo)準(zhǔn)化，然后進(jìn)行生物等效性測試。與對數(shù)變換數(shù)據(jù)的80%到125%的標(biāo)準(zhǔn)等效區(qū)間相比，這些區(qū)間被評價。表l-3表明這些分析的結(jié)果表1:布洛芬和法莫替丁單獨給藥和聯(lián)合給藥時的藥物動力學(xué)參數(shù)(平<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表2:布洛芬和法莫替丁單獨給藥對比聯(lián)合給藥時的AUC對數(shù)變換值)之生物等效性實驗結(jié)果藥物AUC(最后)單獨AUC(最后)聯(lián)合差95%CI布洛芬12.3512.330.020.94—1.11法莫替丁6.7656.799-0.0340,79—1.19實驗標(biāo)準(zhǔn)CI在0.8—1.25之內(nèi)表3:布洛芬和法莫替丁單獨給藥對比聯(lián)合給藥時的Q^(對數(shù)變換值)之生物等效性實驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實驗標(biāo)準(zhǔn)CI在0.8—1.25之內(nèi)當(dāng)單獨給藥對比聯(lián)合給藥時，兩種治療方法對于布洛芬或法莫替丁，藥物動力學(xué)參數(shù)之間沒有顯著區(qū)別。結(jié)論是當(dāng)聯(lián)合給藥與單獨給藥相比時，布洛芬和法莫替丁都能夠被認(rèn)為是生物等效的。17.4實雄M絲芬法荑夢r虜灘賄如表4所示，在應(yīng)激條件(stresscondition)下，有布洛芬存在時，在法莫替丁-布洛芬混合物(比例1:29)中，觀察到法莫替丁的大量分解。無布洛芬存在時，法莫替丁是穩(wěn)定的。表4:應(yīng)激條件下，法莫替丁/布洛芬穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>"去莫替丁含量由分析型HPLC測定，并以目標(biāo)含量的百分?jǐn)?shù)表示。相似地，如表5所示，在應(yīng)激條件下，在片劑配方中包含布洛芬的片劑中，觀察到法莫替丁的大量分解。表5:應(yīng)激條件下片劑中，法莫替丁的穩(wěn)定性片劑配方中的藥物存儲條件法莫替丁含量*法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)起始100%法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)在60。C下，l星期39%法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)在40。C/75^RH下，1個月83%"去莫替丁含量由分析型HPLC測定，并以目標(biāo)含量的百分?jǐn)?shù)表示。相似地，如表6所示，在應(yīng)激條件下，在片劑配方中包含布洛芬的片劑中，法莫替丁的大量分解被觀察到。但是，法莫替丁在室溫下儲存在片劑中時是穩(wěn)定的。表6:應(yīng)激條件下法莫替丁/布洛芬的穩(wěn)定性API存儲條件法莫替丁量在含有賦形劑的片劑中，法莫替丁(10mg)+布洛芬(400mg)室溫，4個月99%在含有賦形劑的片劑中，法莫替丁(10mg)+布洛芬(400mg)60°C，l個月4%"法莫替丁量"指在存儲階段末的法莫替丁量(作為原始含量的法莫替丁含量由分析型HPLC測定。17.5實餅5,餘雄絲芬法辦廠微絲賄大約0.5g法莫替丁API與14.5g布洛芬混合。磨碎后，在所示條件下，API混合物被存儲在玻璃瓶中。如表7所示，法莫替丁的大量分解被觀察到。表7:強(qiáng)制條件下法莫替丁/布洛芬的穩(wěn)定性API混合布洛芬(％對照)法莫替丁(％對照)40°C，l星期60°C，1星期60。C，2星期40°C，1星期60°C，1星期60°C，2星期法莫替丁96.1121.0100.1法莫替丁-104.799.996.494.485.746.0布洛芬17.6采用美國藥典和美國國家藥品集第29修訂本所述的方法,一種測定溶解速率和程度的方法能夠在以下條件下被進(jìn)行。溶解儀器溶解介質(zhì)溶解介質(zhì)體積:器皿溫度速度取樣時間取樣體積:沉降物儀器II(漿式(Paddles))50.0mM磷酸鉀緩沖液，pH7.2900mL37.0°C±0.5°C50RPMlOmin.(分鐘)，20min.(分鐘)30min.(分鐘),45min.(分鐘)60min.(分鐘)，和無窮大@250rpm15min.(分鐘)1mL無當(dāng)期望時，溶解介質(zhì)或其它參數(shù)可以被改變。典型地，單位劑型被加入到器皿中，然后開始溶解。在特定時刻，部分介質(zhì)(例如2毫升)被取出，并使用常規(guī)分析方法(如HPLC)測定溶液中的API量。17.7實蕭7..vf鰣,歸包含布洛芬(400mg)和法莫替丁(10mg)的藥片如上面實施例8.3所述被制備。溶解度基本按照實施例6所述被測定。溶解性質(zhì)如表8(磷酸緩沖液，pH7.2)和表9(磷酸緩沖液，pH4.5)所示。表8:中性pH下溶解性質(zhì)時間點(分布洛芬(緩%RSD法莫替丁%RSD鐘)沖液pH7.2)(緩沖液pH7.2)1095.45,479.82.645<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>5交聯(lián)羧甲基纖維素(VivaSol)1.919.206硬脂酸鎂2.009.60理論重量480.4mg按照以下所列舉的步驟，表10中所列成分被用于——通過干法混合法，制備布洛芬/法莫替丁配方。(1)項#1(布洛芬)過25目篩，進(jìn)入聚乙烯袋。(2)項#3(膠態(tài)二氧化硅)被加入聚乙烯袋，用手搖動聚乙烯袋30次。(3)然后，來自步驟(2)中的材料過25目篩，進(jìn)入另一聚乙烯袋并用手搖動30次。(4)項弁2(法莫替丁)過25目篩，進(jìn)入聚乙烯袋。(5)項#4(微晶纖維素)被分散脫塊(de-lump)過25目篩，進(jìn)入聚乙稀袋。(6)來自步驟(5)的10g分散脫塊的微晶纖維素被轉(zhuǎn)移到步驟(4)篩選的法莫替丁袋里，然后混合物被搖晃30次。(7)來自步驟(5)的10g分散脫塊的微晶纖維素被轉(zhuǎn)移到步驟(6)的袋里，其被搖晃30次。(8)來自步驟(5)的所有剩下的分散脫塊微晶纖維素被加入步驟(7)的袋里，然后搖晃30次。(9)步驟(8)混合物過25目篩，并混合30次。(10)步驟(3)的60g混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(9)的袋中，然后混合30次，集中過25目篩。(11)步驟(3)的120g混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(10)的袋中，混合30次，并過25目篩。(12)項弁5(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)被分散除塊過25目篩，進(jìn)入步驟(11)的混合物中。(13)步驟(3)所有的混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(12)的袋中并混合30次。(14)項弁6(硬脂酸鎂)過35目篩進(jìn)入聚乙烯袋。來自步驟(13)的等量混合物被加入到該袋中，并用手搖晃25次。然后，混合物加入到步驟(13)的袋中，用手搖晃所得到的混合物30次。(15)利用ManestyD2B旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，混合物被壓成片劑。獲得的片劑的平均重量是480.6(在456.6-504.6mg范圍內(nèi))。由這種方法制得的片劑展現(xiàn)出差的法莫替丁含量的含量均一性(84-87%)和差的法莫替丁溶解速率(如使用USP溶解實驗所測，92-95%法莫替丁在30分鐘后釋放)。實施例8-2:使用濕法造粒法，制備布洛芬/法莫替丁配方以下成分通過如下所述制造方法被加工，制造方法包括濕法造粒，爐干燥和Comil研磨。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>片劑由以下過程制備(1)項l-4(法莫替丁、微晶纖維素、淀粉1500、羥丙基纖維素)過25目篩，進(jìn)入聚丙烯袋。然后其被放進(jìn)V型攪拌機(jī)，并攪拌5分鐘。(2)步驟(1)中的混合物被轉(zhuǎn)移到低剪切制粒機(jī)(KitchenAid)。(3)在低速下，開動制粒機(jī)；項5(純化水)被緩慢加入到攪拌機(jī)，直到完成。(4)停止制粒機(jī)并檢査濕粒。額外的水被添加，直到濕法造粒達(dá)到終點。添加的純化水總量是265mL。(5)干燥爐被設(shè)置在50。C。(6)干燥爐干燥盤被鋁箔覆蓋，濕粒被均勻展開在鋁箔上，并在50。C被干燥。直到水含量低于3%時，干燥被停止。(7)干燥的顆粒過裝有032R篩的Comil進(jìn)入聚乙烯袋。在研磨末期，剩余物在杵和臼中進(jìn)行碾磨，然后用手過032R篩。(8)項6(布洛芬90)過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋。(9)項7(膠態(tài)二氧化硅)被加入到步驟(1)的袋中，并用手搖晃30次。(10)步驟(9)材料過25目篩進(jìn)入V型攪拌機(jī)并攪拌20分鐘。(11)68g步驟(7)研磨后的顆粒被稱重，并放進(jìn)聚乙烯袋中。(12)大約60g的來自步驟(10)的混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(11)的袋中，且混合物在V型攪拌機(jī)中攪拌5分鐘。(13)大約110g的來自步驟(10)的混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(12)混合物中，并在V型攪拌機(jī)中攪拌5分鐘。(14)剩下的步驟(10)混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(13)的混合物中，且在V型攪拌機(jī)中攪拌5分鐘。然后，混合物被集合到聚乙烯袋中。(15)項8和9(微晶纖維素；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)過25目篩除塊，進(jìn)入聚乙烯袋?；旌衔镉檬謸u晃30次。采用上面方法制備的片劑在含量均一性和溶解度方面具有改進(jìn)的特征(30分鐘后幾乎100%)。實施例8-3:使用濕法造粒法，制備布洛芬/法莫替丁采用與實施例8-2所述的相似的過程，具有以下組成成分的片劑被制備。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>這種法莫替丁組合物與實施例3的配方不同，添加了兩種硅化微晶纖維素和低取代HPC，并降低了硬脂酸鎂的量?？蓧嚎s性由這種配方制得的片劑具有顯著改進(jìn)的可壓縮性。均一性片劑的平均和個別的含量符合USP規(guī)定的100±15%。當(dāng)分別經(jīng)受均一性檢驗時，分別稱重的片劑平均含量為95.58%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(relativestandarddeviation(RSD))為6.2%，不符合USP規(guī)定的不大于6%。實施例8-4:使用濕法造粒法，制備布洛芬/法莫替丁配方為達(dá)到更好的含量均一性，實施例8-3所述的過程被改進(jìn)以提高混合效率。遵循在實施例8-2所述的步驟l-7，制造方法的最后混合階段可被如下進(jìn)行(1)項1-4(法莫替丁、微晶纖維素、淀粉1500、羥丙基纖維素)過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋。然后這些成分被放進(jìn)V型攪拌機(jī)中并攪拌5分鐘。(2)來自步驟(1)的混合物被轉(zhuǎn)移到低剪切造粒機(jī)(KitchenAid)中。(3)將造粒機(jī)開到低速，項5(純化水)被緩慢加入到混合物中，直到完成。(4)停止造粒機(jī)并檢查濕粒。加入額外的水直到濕法造粒到達(dá)終點。所加的純化水總量為265mL。(5)干燥爐設(shè)置在50。C。(6)干燥爐的干燥盤被鋁箔覆蓋，濕粒被均勻鋪開在鋁箔上，并在50。C下干燥。直到水含量低于3。X時干燥被停止。(7)干燥顆粒通過裝配有032R篩的Comil進(jìn)入聚乙烯袋。在研磨結(jié)束時，剩余物在杵和臼中進(jìn)行研磨，然后用手過032R篩。(8)項7(膠態(tài)二氧化硅)過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋。(9)項8(微晶纖維素)被加入步驟(1)的袋中，并用手搖晃30次。(10)步驟(9)材料過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋并轉(zhuǎn)移到2qt.(夸脫)V型攪拌機(jī)中。成分被攪拌30分鐘。(11)68g法莫替丁顆粒被稱重并放入聚乙烯袋中。(12)大約60g步驟(10)混合物和步驟(11)顆粒被轉(zhuǎn)移進(jìn)入步驟(12)的攪拌機(jī)并攪拌5分鐘。(13)大約110g步驟(10)混合物被轉(zhuǎn)移進(jìn)入步驟(12)的V型攪拌機(jī)并攪拌5分鐘。(14)步驟(10)混合物的剩余部分被轉(zhuǎn)移進(jìn)入步驟(13)的V型攪拌機(jī)，并攪拌5分鐘。(15)項9-12(Emcocel90M,ProSolvSMCC90,LH-11,VivaSol)被分散通過25目篩去塊，進(jìn)入聚乙烯袋并用手搖晃30次。(16)35g步驟(14)混合物被轉(zhuǎn)移到步驟(15)的袋中并用手搖晃30次。(17)60g步驟(14)的混合物被轉(zhuǎn)移進(jìn)入步驟(16)的袋中并用手搖晃30次。(18)120g步驟(14)的混合物和步驟(17)混合物被轉(zhuǎn)移進(jìn)入2qtV型攪拌機(jī)中，并攪拌5分鐘。(19)步驟(14)的混合物的剩余部分被轉(zhuǎn)移進(jìn)入步驟(18)V型攪拌機(jī)，接著攪拌5分鐘。(20)項13(硬脂酸鎂)過35目篩進(jìn)入聚乙烯袋。來自步驟(19)的等量(13g)混合物被加入到袋中，并用手搖晃25次。另一來自步驟(19)的等量(26g)混合物被加入袋中，并用手搖晃25次。然后，被加入步驟(19)的攪拌機(jī)中，然后攪拌5分鐘。實施例8-5:使用濕法造粒，制備布洛芬/法莫替丁配方為達(dá)到更好的含量均一性，實施例8-4中所述的過程被改進(jìn)，以便在與中間混合物I(布洛芬和膠態(tài)二氧化硅)混合之前，加入中間混合物II。法莫替丁含量被增加到13.3mg/片。方法概括如圖5中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>(1)項l-4(法莫替丁、微晶纖維素、淀粉1500、羥丙基纖維素)過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋。這些成分然后被放進(jìn)V型攪拌機(jī)中，并攪拌5分鐘。(2)來自步驟(1)的混合物被轉(zhuǎn)移進(jìn)入低剪切造粒機(jī)(KitchenAid)。(3)造粒機(jī)在低速下打開，項5(純化水)被緩慢加入到攪拌機(jī)中直至完成。(4)停止造粒機(jī)并檢查濕粒。加入附加水直到濕法造粒到達(dá)終點。加入的純化水總量為265mL。(5)干燥爐被設(shè)置在5(TC。(6)干燥爐的干燥盤被鋁箔覆蓋，濕粒被均勻鋪開在鋁箔上，并在50x:下干燥。直到水含量低于3%時，干燥被停止。(7)干燥顆粒通過安裝有30目篩的Comil進(jìn)入聚乙烯袋。在研磨結(jié)束時，剩余物在杵和臼中進(jìn)行研磨，然后用手過30目篩。(8)項8-12(Emcocel,ProSolv50，ProSolv90，LH-11,VivaSol)被通過25目篩去塊，進(jìn)入聚乙烯袋并用手搖晃30次，加入法莫替丁顆粒并在8qt.V型攪拌機(jī)中攪拌5分鐘。產(chǎn)生混合物1。(9)項6和7(布洛芬和膠態(tài)二氧化硅)被混合并過25目篩進(jìn)入聚乙烯袋。產(chǎn)生混合物2。(10)混合物1和等量的混合物2被組合并在8qt.V型攪拌機(jī)中攪拌10分鐘。(11)剩余的混合物2被加入，該混合的材料("混合物3")在1立方尺(cubic-foot)V型攪拌機(jī)中攪拌10分鐘。(12)項13被加入，產(chǎn)生的混合物在1立方尺V型攪拌機(jī)中攪拌3分鐘。(13)該制劑被壓成片劑。由這種配方和方法制成的片劑具有以下性質(zhì)含量均一性(n=10)，平均值(布洛芬102.3%，法莫替丁101.4%)，RSD(布洛芬2.6%，法莫替丁1.9%)，符合USP要求。溶解度兩種藥物在30分鐘后至少95%被釋放(在中性試驗條件下測定)。本文引用的所有出版物和專利文獻(xiàn)(專利、公布的專利申請、和未公布的專利申請)在此通過引用被引入，就像每種這種申請或文獻(xiàn)被具體地和分別地表明被在此通過引用被引入。申請和專利文獻(xiàn)的引入并非意欲承認(rèn)這些文獻(xiàn)是有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，也不構(gòu)成對其內(nèi)容和日期的承認(rèn)。由于已經(jīng)通過書面描述和實施例描述了本發(fā)明，那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到本發(fā)明能夠在許多實施方式中被實踐，并且前面的描述和實施例用于說明的目的，并非對下面權(quán)利要求的限定。本申請與2006年7月18日提交的名為"布洛芬-法莫替丁混合物單元齊廿型(UnitDoseFormWithIbuprofen-FamotidineAdmixture)"(律師備審案件目錄號026057-000800)的美國專利申請?zhí)?1/_相關(guān)，其內(nèi)容在此全部引入，用于所有目的。權(quán)利要求1.一種向需要布洛芬治療的患者給予布洛芬的方法，包括給予一種包括治療有效量的布洛芬和治療有效量的法莫替丁的口服劑型，其中所述布洛芬和所述法莫替丁在含有至少一種賦形劑的混合物中組合，并且其中所述口服劑型每天給藥三次(TID)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述法莫替丁和所述布洛芬在含水環(huán)境下迅速從所述劑型中釋放。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，與相同日用劑量布洛芬的TID給藥和相同曰用量的法莫替丁的一天兩次(BID)給藥相比，其中所述劑型的所述TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其中所述布洛芬的日用量是大約2400mg和所述法莫替丁的日用量是大約80mg。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，與800mg布洛芬的TID給藥和40mg法莫替丁的BID給藥相比，其中包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的劑型的TID給藥在24小時周期內(nèi)提供更好的胃保護(hù)。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其中，所述患者的胃內(nèi)pH，在24小時劑量周期中的至少18小時，是大于3.5的。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其中，所述患者的胃內(nèi)pH，在24小時劑量周期中的至少20小時，是大于3.5的。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述方法，其中所述口服劑型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范圍為29:1到32:1。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中所述口服劑型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范圍為30:1到31:1。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中所述口服劑型包括大約750mg到850mg布洛芬和大約24mg到大約28mg法莫替丁。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中所述口服劑型包括大約375mg到425mg布洛芬和大約12mg到大約14mg法莫替丁。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述口服劑型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范圍為20:1到25:1。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述方法，其中所述口服劑型包括布洛芬和法莫替丁，其比例范圍為22:1到23:1。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，15.根據(jù)權(quán)利要求14所述方法，骨關(guān)節(jié)炎或慢性疼痛。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，癥需要布洛芬治療。其中患者因慢性疾病需要布洛芬治療。其中所述慢性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中患者因急性疼痛、痛經(jīng)或急性炎17.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其中每種劑型包括大約400mg布洛芬和大約13.3mg法莫替丁。18.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其中每種劑型包括大約800mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁。19.根據(jù)權(quán)利要求l所述方法，其中每種劑型包括大約600mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁。20.—種固體口服劑型，其包括治療有效量的布洛芬和治療有效量的法莫替丁，其中所述布洛芬和所述法莫替丁在含有至少一種賦形劑的混合物中組合；其中，在含水環(huán)境中，所述布洛芬和法莫替丁迅速被釋放進(jìn)溶液中，并且其中所述口服劑型包括的法莫替丁在24mg到28mg的范圍中或在12mg到14mg的范圍中。21.根據(jù)權(quán)利要求20的口服劑型，約26.6mg法莫替丁。22.根據(jù)權(quán)利要求20的口服劑型，圍為29:1到30:1或22:1到23:1。其包括大約13.3mg法莫替丁或大其包括布洛芬和法莫替丁，比例范23.權(quán)利要求l的口服劑型，其包括從750mg到850mg布洛芬和24mg到28mg法莫替??；或，從575mg到625mg布洛芬和24mg到28mg法莫替??；或，從375mg到425mg布洛芬和12mg到14mg法莫替丁；或，從175mg到225mg布洛芬和6mg到7mg法莫替丁。24.權(quán)利要求23的口服劑型，其包括大約800mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁，或大約600mg布洛芬和大約26.6mg法莫替丁，或大約400mg布洛芬和大約13.3mg法莫替丁，或大約200mg布洛芬和大約6.6mg法莫替丁。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的口服劑型，其中根據(jù)美國藥典，在37t:下、在50mM磷酸鉀緩沖液、pH7.2中，以每分鐘50轉(zhuǎn)，在II型溶解儀(漿式)中測定時，所述劑型中的至少75%的法莫替丁和至少75%的布洛芬在15分鐘內(nèi)被釋放。26.權(quán)利要求25的口服劑型，其是片劑。27.—種治療需要布洛芬治療的患者的方法，其中所述患者處在患上NSAID誘導(dǎo)型潰瘍的增高風(fēng)險中，所述方法包括將權(quán)利要求1所述口服劑型進(jìn)行給藥。28.—種減輕需要NSAID治療的患者之消化不良癥狀的方法，所述患者經(jīng)歷過與NSAID給藥相關(guān)的消化不良癥狀，所述方法包括向所述患者給予有效治療量的NSAID，其與有效量的法莫替丁組合起來，其中法莫替丁每天給藥三次。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中NSAID是布洛芬。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中從25mg到27mg法莫替丁被每天給藥三次。全文摘要一種向需要布洛芬治療的患者給藥的方法被提供，其中，包括治療有效量的布洛芬和治療有效量的法莫替丁混合物的口服劑型被每天三次給藥。文檔編號A01N43/78GK101257800SQ200680032442公開日2008年9月3日申請日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日發(fā)明者B·L·戈隆比克,G·蒂瑪莎,T·利申請人:好利用醫(yī)療公司