發(fā)明簡介本發(fā)明涉及用于人營養(yǎng)品、藥品和食品補(bǔ)充劑中的25-羥基維生素d(“25-ohd3”和/或“25-ohd2”)與抗氧化劑/抗炎劑(抗壞血酸、維生素e和類胡蘿卜素)的組合。這種營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合防止與食欲過剩(hyperphagia)和相關(guān)肥胖有關(guān)的多種不良反應(yīng)。本發(fā)明還涉及含有25-羥基維生素d與抗氧化劑/抗炎劑的組合的營養(yǎng)品、營養(yǎng)預(yù)混物、藥品和食品。發(fā)明背景本申請要求2015年1月15日提交的美國臨時申請62/103769和2015年5月8日提交的ep15166937.1的優(yōu)先權(quán)，兩者均通過引用并入本文。食欲過剩(暴飲暴食)及其相關(guān)肥胖可引起人的多種問題。這些問題包括：卵巢功能障礙和不育癥以及與心血管系統(tǒng)和血糖系統(tǒng)相關(guān)的代謝疾病。有趣的是，女性卵巢疾病的一種動物模型是家禽。家養(yǎng)產(chǎn)蛋母雞是卵巢癌高發(fā)的唯一非人動物。參見johnson等人2013nature13:432-436和walzem等人2014advancesinnutrition5:199-206。母雞卵巢癌的進(jìn)展以及腹水和轉(zhuǎn)移性生長的位置與在女性中觀察到的相似。一些家禽品種經(jīng)歷與食欲過剩相關(guān)的肥胖癥。一般來說，農(nóng)民會限制提供給禽群(flock)的食物量，以防止肥胖的不良后果。然而，通常難以確定將確保期望的禽群生長的要提供的飼料的恰當(dāng)量，并且在受限制的飼喂條件下，個體可變得有攻擊性，不僅會傷害其它禽類，而且自己也會變肥胖。在生殖發(fā)育期間，過量飼喂的雌性肉種雞不僅產(chǎn)生過大的黃卵泡，而且還產(chǎn)生較多閉鎖的黃濾泡，并且通常展示出異常產(chǎn)卵和缺陷卵綜合癥(eodes)，eodes包括幾種生殖問題，例如卵泡閉鎖，產(chǎn)生軟殼蛋或膜性蛋，雙黃卵，卵黃腹膜炎(腹腔中存在卵黃)，多卵日(multipleeggdays)和產(chǎn)卵不按順序發(fā)生，導(dǎo)致不可成形(unsettable)的蛋的產(chǎn)量增加。對照性研究報(bào)告稱：任意(voluntary)飼喂(即飼喂至飽食的肉種母雞)導(dǎo)致卵產(chǎn)量不高，死亡率高和卵巢結(jié)構(gòu)異常(主要是明顯的分層卵泡閉鎖)。與限量飼喂的母雞相比，任意飼喂還引起代謝失調(diào)，其包括肥胖癥增強(qiáng)；肝臟三酰甘油積累；血漿葡萄糖、非酯化脂肪酸、極低密度脂蛋白、三酰甘油、磷脂、神經(jīng)酰胺和鞘磷脂的濃度升高。此外，肝臟的和循環(huán)的神經(jīng)酰胺和鞘磷脂積累，以及肝臟和脂肪組織中促炎性il-1β表達(dá)的上調(diào)系統(tǒng)性顯現(xiàn)為飽食飼料的母雞中脂毒性的發(fā)展。神經(jīng)酰胺是將某些營養(yǎng)物質(zhì)(即飽和脂肪)和炎性細(xì)胞因子(例如腫瘤壞死因子-α，tnfα)連接到調(diào)節(jié)細(xì)胞功能以及拮抗胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和線粒體功能的關(guān)鍵中間體。此外，由于其對特別敏感細(xì)胞類型的毒性作用，神經(jīng)酰胺具有損害心臟、胰腺和脈管系統(tǒng)的能力。通過神經(jīng)酰胺積累以及il-1β、絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶和鞘磷脂酶轉(zhuǎn)錄物豐度的上調(diào)以及分層卵泡內(nèi)蛋白激酶akt激活受到抑制進(jìn)一步例證了脂毒性導(dǎo)致飽食飼料的母雞中受損的卵巢功能障礙，包括卵泡閉鎖、卵巢退化和循環(huán)雌二醇水平的降低。因此，體內(nèi)證據(jù)描述了神經(jīng)酰胺和il-1β在介導(dǎo)肉種母雞中過量飼喂誘導(dǎo)的卵泡閉鎖和卵巢退化進(jìn)展的作用。盡管在商業(yè)肉種禽群中嚴(yán)格執(zhí)行限量飼喂方案，但由于其內(nèi)在的食欲過剩，仍然很容易過量飼喂種母雞。此外，種雞場管理者還面對著：在卵生產(chǎn)開始之前和期間以及在峰值生產(chǎn)之前、期間和之后，何時以及如何進(jìn)行飼喂。要問的最根本問題是：種雞場管理者可以應(yīng)用哪種管理和營養(yǎng)工具以及如何實(shí)施，以改良超重母雞中與肥胖相關(guān)的繁殖率的不利、有害的影響。(25-oh-d3的注冊商標(biāo)；可從瑞士的dsmnutritionalproducts獲得)已被用于促進(jìn)家禽、豬的骨骼健康和人的維生素d缺乏癥。25-ohd3和角黃素的組合也已經(jīng)用于家禽。wo2010/057811(dsmipassets,bv)描述了這種組合用于改善家禽的孵化率、生育力和降低胚胎死亡率。該組合可以以商標(biāo)maxichick商購。所述專利公開中沒有提到含有抗壞血酸和高維生素e水平，也沒有提到改良食欲過剩相關(guān)肥胖癥的不利影響的用途。因?yàn)殡u在正常飼養(yǎng)條件下能夠產(chǎn)生足夠的維生素c，故維生素c(抗壞血酸)通常不作為補(bǔ)充劑包含在家禽飲食中。然而，在某些特定條件下，例如在熱應(yīng)激情況下，已使用了維生素c。維生素e通常被添加到家禽飼料中。取決于動物的年齡，家禽種的推薦劑量往往在約50-100iu/kg飼料的范圍內(nèi)。wo14/202433(dsmipassetsb.v)教導(dǎo)了角黃素和25-ohd3的組合以改善內(nèi)部卵品質(zhì)，即增加包裹卵黃的卵黃膜的強(qiáng)度。沒有教導(dǎo)向所述組合中添加抗壞血酸，也沒有教導(dǎo)其在改良食欲過剩相關(guān)肥胖癥的不利影響中的用途。wo14/191153(dsmipassetsb.v)教導(dǎo)了角黃素和維生素c、維生素e、硒中的至少一種以及任選的百里酚、丁子香酚、香草醛和γ-萜品烯中的至少一種的組合可以改善免疫狀態(tài)、骨骼健康、骨骼發(fā)育以及生長和飼料轉(zhuǎn)化，特別是當(dāng)禽群經(jīng)受與疫苗接種相關(guān)的應(yīng)激時。需要預(yù)防或延緩人卵巢疾病和心血管相關(guān)問題的發(fā)作，并調(diào)節(jié)與食欲過剩相關(guān)的體重增加。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)：25-羥基維生素d(25-ohd3和/或25-ohd2)與抗氧化劑/抗炎劑的組合能夠有益于卵巢健康，特別是多囊卵巢綜合癥。除了有益于卵巢健康之外，25-ohd與抗氧化劑/抗炎劑的組合還能夠有益于心血管和代謝健康，并調(diào)節(jié)吃得過多的人的體重增加。根據(jù)本發(fā)明，還發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)上認(rèn)為是抗氧化劑的生物活性物質(zhì)還具有有益于卵巢和心血管健康的抗炎活性。由于25-ohd2和25-ohd3能夠在施用后以類似的方式起作用，所以想到25-ohd2或25-ohd3可以獨(dú)立地與抗氧化劑/抗炎劑組合使用，或者25-ohd3和25-ohd2二者的混合物可以與抗氧化劑/抗炎劑組合使用。如果一起使用25-ohd2和25-ohd3，則25-ohd3:25-ohd2之比不是本發(fā)明的關(guān)鍵部分。單獨(dú)使用的25-ohd3是優(yōu)選的。本發(fā)明的抗氧化劑/抗炎劑包含抗壞血酸、維生素e和類胡蘿卜素的組合。類胡蘿卜素是選自以下的至少一種：番茄紅素、蝦青素、隱黃質(zhì)(cryptoxanthin)、β-胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)(zeaxanthin)和角黃素。最優(yōu)選的是番茄紅素、蝦青素、葉黃素和玉米黃質(zhì)。因此、本發(fā)明的一個方面是25-ohd3、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合。另一個實(shí)施方式是25-ohd2、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合。另一個實(shí)施方式是25-ohd3、25-ohd2、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合。組合物本發(fā)明的另一方面是25-ohd、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合，其任選地還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、生物素、維生素b6、煙酸、鋅、銅、錳和硒。優(yōu)選地，25-ohd是25-ohd3。優(yōu)選地，至少維生素d是其它生物活性成分。有時，其它生物活性成分至少包括維生素d和硒。在某些情況下，添加所有所述其它生物活性成分。另一方面是25-ohd、一種或多種本發(fā)明的類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合，其任選地還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、泛酸、葉酸、生物素、鋅、銅、錳、硒及其組合。優(yōu)選地，25-ohd是25-ohd3。有時，所述其它生物活性成分包括生物素。有時，所述其它生物活性成分包括維生素d和生物素。有時，所述其它生物活性成分包括所有上述任選的生物活性成分。營養(yǎng)品、藥品、飲食補(bǔ)充劑本發(fā)明的另一方面是營養(yǎng)品(例如飲食補(bǔ)充劑)或藥品，其包含25-ohd2或25-ohd3或它們的混合物、抗壞血酸、維生素e和一種或多種上述類胡蘿卜素的組合。另一個實(shí)施方式是營養(yǎng)品(例如飲食補(bǔ)充劑)或藥品，其包含25-ohd、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合，其任選地還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、鋅、銅、錳、硒及其組合。優(yōu)選地，25-ohd是25-ohd3。有時，所述其它生物活性成分至少包括維生素d和硒。在某些情況下，添加所有所述其它生物活性成分。另一個實(shí)施方式是營養(yǎng)品(例如飲食補(bǔ)充劑)或藥品，其包含25-ohd、一種或多種上述類胡蘿卜素、維生素e和抗壞血酸的組合，其任選地還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、泛酸、葉酸、生物素、鋅、銅、錳、硒及其組合。有時，所述其它生物活性成分包括生物素。優(yōu)選地，25-ohd是25-ohd3。有時，所述其它生物活性成分包括維生素d和生物素。有時，其它生物活性成分包括所有上述任選的生物活性成分。預(yù)混物本發(fā)明的另一方面是用于營養(yǎng)品(例如食品補(bǔ)充劑或維生素補(bǔ)充劑)的預(yù)混物，其包含25-ohd、維生素e、抗壞血酸和一種或多種上述類胡蘿卜素的組合。優(yōu)選地，25-ohd是25-ohd3。預(yù)混物和隨后的營養(yǎng)品改善/改良與卵巢相關(guān)的不利病癥，特別是多囊卵巢綜合癥。在一些實(shí)施方式中，預(yù)混物或隨后的營養(yǎng)品還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、鋅、銅、錳、硒及其組合。有時，所述其它生物活性成分至少包括維生素d和硒。在某些情況下，添加所有所述其它生物活性成分。本發(fā)明的另一方面是用于營養(yǎng)品的預(yù)混物，其還包含至少一種選自以下的其它生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、泛酸、葉酸、生物素、鋅、銅、錳、硒及其組合。有時，所述其它生物活性成分包括生物素。有時，所述其它生物活性成分包括維生素d和生物素。有時，所述其它生物活性成分包括所有上述任選的生物活性成分。使用本發(fā)明的營養(yǎng)品或藥品時，人可以正常進(jìn)食或過度進(jìn)食，并且影響卵巢、心血管系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)且通常與進(jìn)食非熱卡限制飲食(non-calorierestricteddiet)相關(guān)的不良作用會達(dá)到較低程度或根本不存在。附圖簡介圖1顯示了響應(yīng)隨意(adlibitum)飼料攝取與25-ohd3+抗氧化劑/抗炎劑的組合的肉種母雞的葡萄糖清除率和胰島素分泌。飼喂3周后，通過翅靜脈向母雞注射單劑量的葡萄糖(0.5g/kgbw)。在輸注葡萄糖后的指定時間點(diǎn)，通過翅靜脈插管采集血樣，n＝3。圖2顯示了響應(yīng)隨意飼料攝取與25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑的組合的肉種母雞的組織白細(xì)胞介素-1β含量和血漿il-6水平。在10周的飼喂試驗(yàn)之后收集組織和血液樣品。具有不同上標(biāo)字母的平均值顯著不同(p<0.05)，n＝3。圖3顯示了響應(yīng)隨意飼料攝取與25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑包含物的組合的肉種母雞的組織stat-3激活。在10周的飼喂試驗(yàn)之后收集組織和血液樣品。具有不同上標(biāo)字母的平均值顯著不同(p<0.05)，n＝3。圖4-6顯示了在響應(yīng)隨意飼料攝取與25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑包含物的組合的肉種母雞的尸體剖檢期間拍攝的圖片。在10周的飼喂試驗(yàn)之后剖檢母雞尸體。圖7顯示了飲食補(bǔ)充25-ohd3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的產(chǎn)卵的影響。圖8顯示了飲食補(bǔ)充25-ohd3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的存活率的影響。圖9顯示了飲食補(bǔ)充25-ohd3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的體重的影響。圖10是一系列照片，其顯示了：在受限制或隨意飼料攝取情況下，飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的死母雞的心臟的總體形態(tài)。圖11是一系列照片，其顯示了：在受限制或隨意飼料攝取情況下，飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的死母雞的心臟的總體形態(tài)。圖12是一系列心電圖(egc)，其顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的egc的影響。箭頭指向譜中的不規(guī)則。圖13是一系列egs，其顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心律不齊的ecg譜的影響。圖14顯示了照片和圖表，其顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心肌纖維化的影響。(在35周齡時)圖15是這樣的圖表，其顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的血漿il-6和il-1β濃度的影響。圖16是這樣的照片，其顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心肌細(xì)胞凋亡的影響。(在35周齡時)在本說明書和權(quán)利要求書全文中使用時，適用以下定義：“25-ohd”是指任何形式的25-羥基維生素d(即25-ohd2或25-ohd3或其混合物)。25-ohd3特指25-羥基維生素d3；25-ohd2特指25-羥基維生素d2。“維生素d”是指維生素d2、維生素d3或其組合。單獨(dú)使用的維生素d3是優(yōu)選的?！笆秤^?！笔沁^量進(jìn)食；人的卡路里攝入量大于其能量消耗?！案牧俭w重增加”是指：在隨意進(jìn)食且同時攝入本文所述的抗氧化劑/抗炎劑與25-ohd的組合時，體重增加量顯著更低。與進(jìn)食熱量受控的飲食相比，可能有正的體重增加。在說明書和權(quán)利要求書全文中，“抗壞血酸”和“維生素c”可互換使用?！盎A(chǔ)飲食”是指向家禽提供了足夠的維生素和礦物質(zhì)，使得家禽的維生素和礦物質(zhì)充足的飼料。“25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑”是指，在提供足夠的維生素和礦物質(zhì)以使得人不遭受維生素或礦物質(zhì)缺乏或不足的飲食之外，以說明書中所述的劑量范圍施用的25-ohd3、維生素e、本發(fā)明的類胡蘿卜素(見下一段)和抗壞血酸的組合。任選地，且優(yōu)選地，向25-ohd3、維生素e、角黃素和抗壞血酸的組合中添加選自以下的額外生物活性成分：維生素d、維生素b2、維生素b6、煙酸、泛酸、葉酸、生物素、鋅、銅、錳、硒及其組合?！氨景l(fā)明的類胡蘿卜素”是指番茄紅素、蝦青素、隱黃質(zhì)、β-胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)和角黃素中的至少一種。最優(yōu)選的是番茄紅素、蝦青素、葉黃素和玉米黃質(zhì)中的至少一種。通常，葉黃素和玉米黃質(zhì)一起施用。1.卵巢問題根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)：使用包含25-ohd3、維生素e、一種或多種本發(fā)明的類胡蘿卜素和抗壞血酸的營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品組合物能夠特定地促進(jìn)卵巢健康。使用本發(fā)明的營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品能夠減輕、減少、改良或消除與多囊卵巢綜合癥相關(guān)的這些病癥中的每一種。家禽(特別是產(chǎn)卵母雞)是人卵巢健康的公認(rèn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒁?，例如johnson等人2013“thehenasamodelofovariancancer”nature.com/reviews/cancer13:432-436和walzem等人2014“obesity-induceddysfunctioninfemalereproduction:lessonsfrombirdsandmammals”adv.nutr5:199-206。因此，家禽研究中收集的數(shù)據(jù)適用于人。1.多囊卵巢綜合癥癥狀：患多囊卵巢綜合癥的女性經(jīng)常經(jīng)歷的癥狀例如以下之中的一種或多種：肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、神經(jīng)酰胺和非酯化脂肪酸(nefa)的循環(huán)濃度升高，以及全身性促炎物質(zhì)(包括il-1β)。已發(fā)現(xiàn)：25-ohd3、維生素c、維生素e和本發(fā)明的類胡蘿卜素的組合能夠改良這些癥狀。因此，本發(fā)明的另一方面是25-ohd3、維生素c、維生素e與一種或多種選自番茄紅素、蝦青素、隱黃質(zhì)、β-胡蘿卜素和角黃素的類胡蘿卜素的組合用于至少一種選自以下的用途：預(yù)防人多囊卵巢綜合癥；治療人多囊卵巢綜合癥；延緩多囊卵巢綜合癥的發(fā)作；和改良多囊卵巢綜合癥的癥狀。本發(fā)明的另一方面是治療人多囊卵巢綜合癥、改良多囊卵巢綜合癥的癥狀或延緩有發(fā)生多囊卵巢綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)的人的多囊卵巢綜合癥發(fā)作的方法，所述方法包括：向患有多囊卵巢綜合癥或有發(fā)生多囊卵巢綜合癥風(fēng)險(xiǎn)的人施用有效量的組合，所述組合包含：25-羥基維生素d3、維生素c、維生素e和一種或多種選自以下的類胡蘿卜素：番茄紅素、蝦青素、隱黃質(zhì)、β-胡蘿卜素、葉黃素、玉米黃質(zhì)和角黃素。在一個優(yōu)選的方法中，向前述人施用一種或多種選自以下的類胡蘿卜素：番茄紅素、蝦青素、隱黃質(zhì)和葉黃素。2.代謝問題通過使用本發(fā)明的飼料/預(yù)混物能夠減輕、減少或消除的與食欲過剩相關(guān)的代謝問題包括：a)清除未酯化的脂肪酸b)改良血漿血脂異常(甘油三酯、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺)c)改良肝臟、腿部、胸肌和心臟中的甘油三酯和神經(jīng)酰胺積累d)抑制組織促炎性il-1β產(chǎn)生和血漿il-6濃度e)通過上調(diào)心臟中stat-3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物3)的磷酸化來保護(hù)心臟并增強(qiáng)心臟功能f)抑制免疫細(xì)胞浸潤到心臟中g(shù))降低腹水的發(fā)生率。這些上述觀察到的改善的病癥導(dǎo)致死亡率降低，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)得到改善，脂毒性發(fā)生和全身性炎癥減輕，以及針對養(yǎng)料過載誘導(dǎo)的心臟發(fā)病機(jī)理的心臟保護(hù)機(jī)制被激活。3.心血管問題禽群中的禽鳥可能會經(jīng)歷“猝死”?！扳馈笔侵竼蝹€禽鳥死亡，而沒有在之前顯示跡象或疾病或創(chuàng)傷。禽鳥看起來健康，但在短時間的翅膀拍打和腿部運(yùn)動后迅速死亡，在此期間，它們通常翻轉(zhuǎn)到背部朝下。它們還可能被發(fā)現(xiàn)以側(cè)面或胸部朝下死亡。沒有特定的重大損傷。最近的研究表明：死亡的禽鳥在心肌細(xì)胞和心內(nèi)膜下浦肯野細(xì)胞中有損傷，這可有助于診斷。我們進(jìn)一步研究了該現(xiàn)象，如實(shí)施例3中所詳述，在隨意飼喂和飼喂受限制飲食的禽群中，包括或不包括25-ohd3與抗氧化劑/抗炎劑的組合。我們的一些結(jié)果如下。根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)：在隨意飼喂的禽鳥中，已經(jīng)飼喂了25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的猝死禽鳥具有較高的體重，但相對較低的肝臟、腹部脂肪和心臟重量。在猝死禽鳥中，隨意飼喂引起心臟適應(yīng)性肥大；且某些肥大生長可在病理上發(fā)展成心室擴(kuò)張。因此，心臟需要更高的收縮力來維持泵送功能以滿足將氧遞送到外周組織的血液供應(yīng)的需要。這種狀態(tài)可導(dǎo)致心臟衰竭。重要的是，我們發(fā)現(xiàn)：25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑降低了心臟病性發(fā)展，從而降低了隨意飼喂的禽鳥心臟衰竭的發(fā)生率。因此，本發(fā)明的另一方面是25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑用于減少可導(dǎo)致心臟衰竭的心臟問題的量的用途。在受限制和隨意飼喂的禽鳥中，具有25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的禽鳥展示出較少適應(yīng)性肥大生長，從而支持了大部分過量養(yǎng)料可被分配到肌肉的假說，因此，用于增強(qiáng)泵送功能的心臟肥大生長不能滿足較高生長速率(肌肉)的氧氣供應(yīng)的需要，從而可引起心律不齊和心臟衰竭。25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑包含物被認(rèn)為具有以下作用：·降低在死亡禽鳥的尸體剖檢中觀察到的心臟發(fā)病(擴(kuò)張、心包積液、破裂)的發(fā)生率?！そ档蚭cg譜不規(guī)則發(fā)生率的量·減少隨意飼喂肉母雞的心律不齊·改良心臟發(fā)病所引起的猝死·改良隨意飼喂母雞的心肌纖維化·改良隨意飼喂母雞的慢性全身性炎癥·改良受限制或隨意飼料攝取的母雞的心臟細(xì)胞凋亡。因此，25ohd3+抗氧化劑能夠保護(hù)心血管系統(tǒng)。使用補(bǔ)充的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良相關(guān)的有害作用具有多種心血管益處。因此，本發(fā)明包括25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑用于至少一種選自以下的心血管益處的用途：a)清除未酯化的脂肪酸；b)改良血漿血脂異常(甘油三酯、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺)；c)改良肝臟、腿部、肌肉和心臟中的甘油三酯和神經(jīng)酰胺積累；d)抑制組織促炎性il-1β產(chǎn)生和血漿il-6濃度；e)通過上調(diào)心臟中stat-3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物3)的磷酸化來保護(hù)心臟并增強(qiáng)心臟功能；f)抑制免疫細(xì)胞浸潤到心臟中；g)降低腹水的發(fā)生率；h)降低心血管問題造成的死亡的發(fā)生率；i)降低心臟發(fā)病(擴(kuò)張、心包積液、破裂)的發(fā)生率；j)降低ecg譜不規(guī)則發(fā)生率的量；k)減少心律不齊的發(fā)生；l)改良心肌纖維化；m)改良慢性全身性炎癥；和n)改良心臟細(xì)胞凋亡o)改進(jìn)胰島素抵抗和/或血糖調(diào)節(jié)。3.劑量在本發(fā)明的一個方面，將本發(fā)明的25-ohd3與抗氧化劑/抗炎劑的組合施用至維生素充足的個體而非缺乏維生素的個體。維生素充足狀態(tài)優(yōu)選地歸因于為人提供至少最少量的維生素和礦物質(zhì)的均衡飲食。因此，優(yōu)選在基礎(chǔ)飲食之外還使用本發(fā)明的組合。25-ohd3：25-ohd3以這樣的日劑量存在，為1μg至50μg，優(yōu)選約5μg和25μg之間。在一些實(shí)施方式中，使用10μg。維生素e：日劑量中的量可以為5-750mg/天，優(yōu)選為10-600mg/天，更優(yōu)選為100-500mg/天。在一些實(shí)施方式中，使用400mg?？箟难幔嚎箟难岬牧靠梢詾?-1000mg/天，優(yōu)選為100-1000mg/天。更優(yōu)選可以為200-1000mg/天。番茄紅素：番茄紅素的量可以為1-150mg/天；優(yōu)選5-35mg/天。蝦青素：蝦青素的量可以為1-150mg/天，優(yōu)選為2-50mg/天，更優(yōu)選為5-20mg/天。β-隱黃質(zhì)：β-隱黃質(zhì)的量可以為1-100mg/天；優(yōu)選2-30mg/天；更優(yōu)選為5-15mg/天。β-胡蘿卜素：β-胡蘿卜素的量可以為1-100mg/天；優(yōu)選2-20mg/天，更優(yōu)選5-15mg/天。玉米黃質(zhì)：玉米黃質(zhì)的量可以為1-60mg/天；優(yōu)選2-20mg/天；更優(yōu)選3-10mg/天。葉黃素：葉黃素的量可以為1-100mg/天，優(yōu)選2-20mg/天，更優(yōu)選為6-12mg/天。角黃素：角黃素的量不應(yīng)超過30mg/天。代表性每日配方1：25-ohd3：5-25μg，優(yōu)選10μg維生素e：400mg抗壞血酸：100-1000mg，優(yōu)選200-1000mg隱黃質(zhì)：.10mg代表性每日配方#2：25-ohd3：5-25μg，優(yōu)選12.5μg維生素e：10mg抗壞血酸：100-1000mg，優(yōu)選200-1000mg葉黃素：6-12mg(任選的)玉米黃質(zhì)：6mg代表性每日配方#3：25-ohd3：5-25μg，優(yōu)選12.5μg維生素e：200-600mg，優(yōu)選300-500mg抗壞血酸：100-1000mg，優(yōu)選200-1000mg番茄紅素：20mg代表性每日配方#4：25-ohd3：5-25μg，優(yōu)選10μg維生素e：200-600mg，優(yōu)選300-500mg抗壞血酸：100-1000mg，優(yōu)選200-1000mg蝦青素：20mg代表性每日配方#5：25-ohd3：5-25μg，優(yōu)選12.5μg維生素e：200-600mg，優(yōu)選300-500mg抗壞血酸：100-1000mg，優(yōu)選200-1000mgβ-胡蘿卜素：10mg優(yōu)選的比值包括以下任選的附加成分可以向上面列出的每種營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品組合物中加入至少一種附加成分。優(yōu)選加入至少一種，更優(yōu)選多于一種以下成分。在另一些實(shí)施方式中，加入所有以下成分：維生素d3：維生素d3的量可以為1-100μg/天；優(yōu)選為1-50μg/天，更優(yōu)選為5-25μg/天。維生素b2：維生素b2的量可以為0.5-300mg/天；優(yōu)選為5-100mg/天，更優(yōu)選為10-50mg/天。煙酸：煙酸的量可以為1-300mg/天；優(yōu)選為5-100mg/天，更優(yōu)選為10-50mg/天。泛酸：泛酸的量可以為1-300mg/天；優(yōu)選為5-100mg/天，更優(yōu)選為10-50mg/天。葉酸：葉酸的量可以為50-100μg/天；優(yōu)選為400-800μg/天，更優(yōu)選為400-600μg/天。生物素：生物素的量可以為5μg-10mg/天；優(yōu)選30μg-5mg/天，更優(yōu)選0.1-1mg/天。鋅：鋅的量可以為1-40mg/天；優(yōu)選5-40mg/天，更優(yōu)選10-20mg/天。銅：銅的量可以為0.4-10mg/天；優(yōu)選為0.7-5mg/天，更優(yōu)選為0.9-3mg/天。錳：錳的量可以為1-10mg/天；優(yōu)選1-5mg/天，更優(yōu)選1-3mg/天。硒：硒的量可以為20-400μg/天；優(yōu)選為50-200μg/天，更優(yōu)選為50-100μg/天?？梢灾苽漕A(yù)混物以提供上述劑量和優(yōu)選的劑量。形成本發(fā)明一部分的一種預(yù)混物被配制成使得向1kg營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品組合物中加入1g預(yù)混物，并且得到的營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品組合物含有任何上文所給出劑量中所述的劑量。當(dāng)然，各成分的量可以變化，使得向1公噸營養(yǎng)品、食品補(bǔ)充劑或藥品組合物中加入1kg預(yù)混物，并且得到的飼料含有任何上文所給出劑量中所述的劑量。下文的實(shí)施例對此有具體的說明。制劑本發(fā)明的另一方面涉及營養(yǎng)品組合物，其包含25-ohd、維生素c、維生素e和至少一種根據(jù)本發(fā)明的類胡蘿卜素的組合以及營養(yǎng)學(xué)上可接受的載體。在本文中使用時，術(shù)語“營養(yǎng)品”包括：食物制品(foodproduct)、食品(foodstuff)、飲食補(bǔ)充劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑或用于食物制品或食品的補(bǔ)充劑組合物。因此，在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及營養(yǎng)品，其中所述營養(yǎng)品是食物制品、食品、飲食補(bǔ)充劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑或用于食物制品或食品的補(bǔ)充劑組合物。在本文中使用時，術(shù)語“食物制品”是指適合人消費(fèi)的任何食物。食物制品可以是經(jīng)制備和包裝的食物(例如蛋黃醬、沙拉醬、面包或乳酪食物)。在本文中使用時，術(shù)語“食品”是指適合人消費(fèi)的任何物質(zhì)。術(shù)語“飲食補(bǔ)充劑”是指以單劑量或多劑量單位包裝的用于補(bǔ)充人飲食的少量化合物。飲食補(bǔ)充劑通常不提供大量熱量，但可以含有其它微量營養(yǎng)素(例如維生素或礦物質(zhì))。術(shù)語“營養(yǎng)補(bǔ)充劑”指的是包含飲食補(bǔ)充劑和熱量來源的組合的組合物。在一些實(shí)施方式中，營養(yǎng)補(bǔ)充劑是膳食替代物或補(bǔ)充劑(例如營養(yǎng)物或能量棒或營養(yǎng)飲料或濃縮物)。食物制品或食品為例如飲料(如非酒精飲品和酒精飲品)以及要被添加進(jìn)飲用水和液體食物中的液體制劑，非酒精飲品為例如軟飲、運(yùn)動飲品、果汁(例如橙汁、蘋果汁和葡萄汁)；檸檬水、茶、類水飲品和乳和其它乳制飲品(例如酸乳飲品)和減肥飲品。在另一實(shí)施方式中，食物制品或食品是指包含本發(fā)明的組合物的固體或半固體的食物。這些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糕點(diǎn)(confection)、點(diǎn)心食物或冷凍糕點(diǎn)或新產(chǎn)物(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制備的冷凍餐食、糖果、點(diǎn)心制品(例如薯片)，液體食物如湯、涂抹物、醬、沙拉醬、制備的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麥粉)。術(shù)語“食物制品”或“食品”還包括功能性食物和制備的食物制品，后者是指批準(zhǔn)用于人消費(fèi)的任何預(yù)先包裝的食物。本發(fā)明的飲食補(bǔ)充劑可以以任何合適的方式被遞送。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，飲食補(bǔ)充劑被配制為用于經(jīng)口遞送。本發(fā)明的飲食補(bǔ)充劑的成分包含在可接受的用于經(jīng)口消耗的賦形劑和/或載體中。載體和由此產(chǎn)生的飲食補(bǔ)充劑自身的實(shí)際形式不是關(guān)鍵的。載體可以是液體、凝膠、囊形片(gelcap)、膠囊、粉末、固體片劑(包衣或非包衣的)、茶等等。飲食補(bǔ)充劑優(yōu)選地呈片劑或膠囊的形式。合適的賦形劑和/或載體包括麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、葡萄糖、米粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、蔗糖、植物膠、乳糖、甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。優(yōu)選的載體包括碳酸鈣、硬脂酸鎂、麥芽糖糊精及其混合物。使用常規(guī)技術(shù)將各種成分和賦形劑和/或載體混合并形成期望的形式。本發(fā)明的片劑或膠囊可以用腸包衣包裹，所述腸包衣在約6.0到7.0的ph下溶解。在小腸中溶解而不在胃中溶解的合適腸包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素(celluloseacetatephthalate)。配制和施用技術(shù)的更多細(xì)節(jié)可見于最新版的remington'spharmaceuticalsciences(maackpublishingco.,easton,pa)。在另一些實(shí)施方式中，飲食補(bǔ)充劑作為適合被消費(fèi)者添加進(jìn)食物或飲料中的粉末或液體提供。例如，在一些實(shí)施方式中，飲食補(bǔ)充劑可以以粉末的形式被施用給個體，所述粉末例如要通過混合進(jìn)飲料中使用，或通過攪拌進(jìn)半固體的食物(如例如布丁、佐食料(topping)、醬、濃湯(puree)、烹調(diào)的谷物或沙拉醬)中使用，或通過以其它方式添加進(jìn)食物(例如封裝在食物或飲料容器的蓋中，用于就要消耗前釋放)使用。飲食補(bǔ)充劑可含有一種或多種惰性成分，特別是如果期望限制由飲食補(bǔ)充劑添加進(jìn)餐食中的卡路里數(shù)時。例如，本發(fā)明的飲食補(bǔ)充劑也可以含有任選的成分，包括例如草藥、強(qiáng)化劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、惰性成分等等。呈現(xiàn)以下非限制性實(shí)施例以更好地闡釋本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1從商業(yè)禽群中獲得共30只45周齡的肉種母雞(ross308)用于研究。如表1所示配制基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食。計(jì)算的營養(yǎng)組成如表2所示。表1：基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食的成分組成1提供的礦物質(zhì)預(yù)混物(每kg用于處理組1、2和3的飲食)：cu：18mg；i：1.1mg；fe：80mg；mn：150mg；zn：125mg；se：0.25mg。2更多細(xì)節(jié)請參見表2。表2.(每千克飲食提供的)維生素預(yù)混物組成表3.計(jì)算的基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食的營養(yǎng)組成(％)組成％w/w粗蛋白16粗脂肪4.2鈣3.1鈉0.16總磷0.64總me2910kcal/kg飲食補(bǔ)充有或未補(bǔ)充69mcg/kg飲食的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑(維生素e、抗壞血酸、角黃素)以及富化水平的所選維生素。如下所述，根據(jù)飼喂方案(受限制和隨意)，將母雞隨機(jī)分配到3個處理組：基礎(chǔ)飲食-受限制飼喂(140g/天)基礎(chǔ)飲食-隨意飼喂基礎(chǔ)飲食-隨意飼喂+69mcg25-ohd3/kg飲食+抗氧化劑/抗炎劑。它們單獨(dú)飼養(yǎng)在置于受控室中的絲籠中，所述受控室具有14h:10h的光:暗期并處于25±3℃的溫度下。水可隨意獲得。實(shí)驗(yàn)期持續(xù)10周。飼喂試驗(yàn)后三周，一些禽鳥被用于相關(guān)的血漿參數(shù)分析。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，對母雞實(shí)施安樂死以進(jìn)行組織樣品收集用于進(jìn)一步研究：組織形態(tài)的尸體剖檢測定脂質(zhì)和鞘脂譜-血清和組織測定組織促炎細(xì)胞因子測定胰島素抵抗收集脛骨用于骨強(qiáng)度分析收獲心臟(心肌癥)和骨骼肌(胸部和大腿)用于肌病分析。實(shí)施例2結(jié)果與討論25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑抑制過量飼喂肉母雞的肥胖和腹部脂肪種母雞能夠在發(fā)育中卵母細(xì)胞的卵黃、脂肪組織和肝臟中儲存大量多余能量(以甘油三酯的形式)。脂肪生成(即，葡萄糖轉(zhuǎn)化為甘油三酸酯)主要發(fā)生在禽鳥的肝臟中，其涉及一系列連接的酶催化反應(yīng)，包括糖酵解、檸檬酸循環(huán)和脂肪酸合成。肝臟的脂肪生成受營養(yǎng)和激素控制，并且高度響應(yīng)于飲食變化。脂肪組織主要充當(dāng)具有很少脂肪生成活性的脂質(zhì)的儲存位點(diǎn)。禽鳥的肝臟與脂肪組織的差異脂肪生成能力是關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子：固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-1(srebp-1)的表達(dá)的函數(shù)。srebp-1的基因在肝臟中高度表達(dá)，但在脂肪組織中的表達(dá)程度要低得多。此外，一些脂肪生成酶基因(例如，脂肪酸合酶、蘋果酸酶、乙酰輔酶a羧化酶、atp檸檬酸裂解酶、硬脂酰輔酶a去飽和酶1)的表達(dá)直接受srebp-1的影響。隨意飼喂的種母雞比受限制飼喂的種母雞增積更多腹部脂肪。飲食補(bǔ)充25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了隨意飼喂對體重和組織重量、特別是相對脂肪組織重量(肥胖癥)的有害影響(表4)。25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑提高了隨意飼喂母雞的脛骨強(qiáng)度。表4.25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂肉種母雞的體重、肝臟重、腹部脂肪重量和脛骨強(qiáng)度的影響25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑降低了死亡率并改善產(chǎn)卵、卵巢形態(tài)和血漿17β雌二醇水平雌二醇的分泌是成功排卵卵泡的標(biāo)志。雌二醇除了觸發(fā)促性腺激素排卵期前急劇上升的作用之外，還是重要的卵巢內(nèi)生長、分化和存活因子。在處于隨意飼料攝取條件下的禽鳥中，包含25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑降低了死亡率以及卵巢退化和卵巢腫瘤樣形態(tài)的發(fā)生率，提高了產(chǎn)卵并維持血漿雌二醇水平。25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了受損的葡萄糖清除和胰島素敏感性在過量飼喂母雞中，持續(xù)10周飲食包含25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改善胰島素抵抗，這通過改良空腹血漿葡萄糖和非酯化脂肪酸水平得以證明(表6)。在葡萄糖清除試驗(yàn)中，瘦母雞在葡萄糖輸注后30-60分鐘之間顯示出非常急劇的清除率，相反，肥胖母雞在30-90分鐘之間具有非常遲緩的清除率(圖1)。在胰島素分泌方面，與瘦母雞相比，肥胖母雞在空腹?fàn)顟B(tài)和葡萄糖輸注后顯示出更高的血漿胰島素水平(圖1)。在過量飼喂母雞中，葡萄糖清除和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌通過持續(xù)3周包含25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑得以矯正(圖1)。表5.25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂肉種母雞的血漿葡萄糖、非酯化脂肪酸(nefa)和胰島素的影響25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了血脂異常隨意飼喂母雞的血漿甘油三酯、神經(jīng)酰胺和鞘磷脂水平升高。然而，補(bǔ)充組合的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑降低了自由飼喂母雞的血漿中這些脂質(zhì)代謝物的水平(表6)。表6.25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂肉種母雞的血漿三酰甘油、神經(jīng)酰胺和鞘磷脂的影響25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑減少了組織甘油三酯和神經(jīng)酰胺含量的積累與隨意飼喂的母雞相比，飼喂補(bǔ)充的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑的母雞的肝臟、心臟和腿部肌肉中甘油三酯和神經(jīng)酰胺的積累較低(表7)。表7.25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂肉種母雞的組織三酰甘油和神經(jīng)酰胺含量的影響25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑抑制了過量飼喂肉母雞的組織促炎性il-1β產(chǎn)生和血漿il-6濃度通過飲食補(bǔ)充25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了肥胖相關(guān)的炎癥，這通過脂肪組織、肝臟、腿肌、胸肌和心臟中的循環(huán)il-6水平和il-1β產(chǎn)生受抑制得以證明(圖2)。25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了隨意飼喂肉種母雞的脂毒性肥胖的主要并發(fā)癥是胰島素抵抗的發(fā)展，胰島素抵抗是指胰島素不能在其主要靶組織：骨骼肌和肝臟中引起餐后營養(yǎng)物質(zhì)儲存。不希望受理論束縛，看來兩個可能的機(jī)制可解釋增加的脂肪儲備如何影響全身的整體胰島素敏感性，從而有助于外周組織中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下調(diào)。首先，將營養(yǎng)物質(zhì)遞送到細(xì)胞或組織超過其儲存能力，從而導(dǎo)致產(chǎn)生抑制胰島素作用的代謝物。特別重要的是，脂質(zhì)衍生物(例如三酰甘油和神經(jīng)酰胺)已顯示抑制特異性胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中間體，從而阻斷餐后葡萄糖攝取和/或糖原合成。在隨意飼喂肉種雌性動物的情況下，這些代謝物在外周組織中持續(xù)積累很可能有助于母雞全身胰島素抵抗和脂毒性發(fā)展的持續(xù)狀態(tài)。其次，增加的肥胖引起慢性炎癥狀態(tài)，其特征在于：由脂肪細(xì)胞或由浸潤脂肪墊的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子的循環(huán)水平升高。已顯示這些炎癥介質(zhì)直接拮抗胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且還誘導(dǎo)分解代謝過程，從而進(jìn)一步增加營養(yǎng)代謝物向胰島素響應(yīng)性器官的遞送。總體而言，導(dǎo)致形成過量飽和脂肪酸并因此在非脂肪組織中積累脂質(zhì)的過量葡萄糖供應(yīng)提高了活性脂質(zhì)(鞘脂)的細(xì)胞水平，活性脂質(zhì)抑制參與代謝調(diào)節(jié)以及激活的炎癥反應(yīng)和脂毒性發(fā)展的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。特別地，神經(jīng)酰胺是將過量營養(yǎng)物(即飽和脂肪酸)和炎性細(xì)胞因子連接至誘導(dǎo)胰島素抵抗的推定中間體。此外，神經(jīng)酰胺在多種不同的細(xì)胞類型中有毒性，并且能夠損害心臟、胰腺和脈管系統(tǒng)。此外，25-羥基d3和抗氧化劑/抗炎劑有效改良由于飼喂至飽食的肉種母雞中出現(xiàn)的肥胖增加而引起的代謝和內(nèi)分泌失調(diào)以及促炎反應(yīng)的有害作用。25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑改良了過量飼喂肉母雞的心臟發(fā)病、腹水和炎癥由于脂質(zhì)積累過多，心臟可變得功能失調(diào)。隨意飼喂促進(jìn)甘油三酯在心臟中積累暗示：增加的可用心臟脂肪酸被適應(yīng)性酯化成甘油三酯。此外，由于隨意飼喂，心臟的神經(jīng)酰胺含量也增加。神經(jīng)酰胺是脂毒性心肌癥中的心臟毒素，其引起炎癥反應(yīng)，這通過免疫細(xì)胞的心臟浸潤更多得以證明(表9)。表8.25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂肉種母雞的心臟反應(yīng)的影響心臟肥大在臨床上代表對心臟工作量增加的適應(yīng)性反應(yīng)。然而，心臟對神經(jīng)和激素因子的反應(yīng)也可以獨(dú)立于后負(fù)荷或血管阻力的增加而促使肥大變化。肉種母雞中發(fā)生養(yǎng)料過載引起的心臟代償性增長(表8)。心臟肥大可變得適應(yīng)不良，最終發(fā)展成病理狀態(tài)，從而導(dǎo)致心臟衰竭。這些結(jié)果支持以下事實(shí)：心臟中的脂毒性發(fā)展和肥大生長傾向于引發(fā)炎性反應(yīng)。磷酸化stat-3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活物3)的心臟保護(hù)作用近年來越來越清楚。有趣的是，相較于受限制飼喂的種母雞，組合的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑在心臟中誘導(dǎo)更高的stat-3激活(即，stat-3的磷酸化)(圖3)，其中在隨意飼喂肉種母雞中觀察到了最低的激活。當(dāng)補(bǔ)充組合的25-羥基d3和抗氧化劑/抗炎劑時，隨意飼喂種母雞的心包內(nèi)滲出液、心室擴(kuò)張和腹水的發(fā)生率降低。實(shí)施例3心肌癥試驗(yàn)材料和方法從商業(yè)禽群中獲得共30只45周齡的肉種母雞(ross308)用于研究。如表12所示配制基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食。計(jì)算的營養(yǎng)組成如表13所示。表12：基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食的成分組成1提供的礦物質(zhì)預(yù)混物(每kg用于處理組1、2和3的飲食)：cu：18mg；i：1.1mg；fe：80mg；mn：150mg；zn：125mg；se：0.25mg。2更多細(xì)節(jié)請參見下表13。表13.(每kg飲食提供的)維生素預(yù)混物組成表14.計(jì)算的基礎(chǔ)肉種雞產(chǎn)卵飲食的營養(yǎng)組成(％)飲食補(bǔ)充有或未補(bǔ)充69mcg25-ohd3/kg飲食的和抗氧化劑(抗壞血酸、角黃素)以及富化水平的所選維生素。如下所述，根據(jù)飼喂方案(受限制和隨意)，將母雞隨機(jī)分配到處理組：1.基礎(chǔ)飲食-受限制飼喂(140g/天)2.基礎(chǔ)飲食-受限制飼喂+(69mcg25-ohd3/kg飲食)+抗氧化劑/抗炎劑3.基礎(chǔ)飲食-隨意飼喂4.基礎(chǔ)飲食-隨意飼喂+(69mcg25-ohd3/kg飲食)+抗氧化劑/抗炎劑。結(jié)果：表15.飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉種母雞的產(chǎn)卵的影響。prod＝產(chǎn)卵率(卵/天/母雞，％)；產(chǎn)量＝產(chǎn)卵量(卵/母雞)結(jié)果以平均值±sem表示。同一禽群內(nèi)具有不同上標(biāo)字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。圖7顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝入的肉母雞的產(chǎn)卵的影響。從表15和圖7可以得出以下結(jié)論：1.25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑通過促進(jìn)存活而提高了總產(chǎn)卵量。2.在死亡的禽鳥中，25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對隨意飼喂禽鳥的產(chǎn)卵量和產(chǎn)卵率無影響，但降低了受限制禽鳥的產(chǎn)卵量和產(chǎn)卵率。然而，在整個禽群中，25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑提高了產(chǎn)卵量，而不是產(chǎn)卵率。3.這些結(jié)果暗示：25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑加速了對猝死敏感的受限制禽鳥的死亡進(jìn)程，從而充當(dāng)禽群選擇物(culler)來排除猝死易感禽鳥以獲得更長存活，進(jìn)而降低禽群維護(hù)成本。表16.飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的死亡率的影響和死亡母雞的身體特征。結(jié)果以平均值±sem表示。具有不同上標(biāo)字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。圖8顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝入的肉母雞的存活率的影響。從表16和圖8可以得出以下結(jié)論：1.25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑提高了禽鳥的存活率。2.在隨意飼喂的禽鳥中，具有25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的死亡禽鳥具有較高的體重，但較低的相對肝臟、腹部脂肪和心臟重量，這暗示大部分過量養(yǎng)料可被分配到肌肉，因此，用于增強(qiáng)泵送功能的心臟適應(yīng)性肥大生長不能滿足對較高生長速率(肌肉)的氧氣供應(yīng)的需要，并且可引起心律不齊和心臟衰竭。表17.飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的35周齡和50周齡的肉母雞的尸體特征的影響結(jié)果以平均值±sem表示。具有不同上標(biāo)字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。*；與35周齡時顯著不同。在50周齡的隨意飼喂禽鳥中，相對肝臟重量低看起來是由于卵巢退化發(fā)展和因此雌激素分泌減少，從而導(dǎo)致用于卵黃沉積的肝臟中脂質(zhì)合成減少。圖9顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的體重的影響。表18.飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的死亡母雞的心臟發(fā)病的影響結(jié)果以比值表示。圖10-11說明了：在受限制或隨意飼料攝取情況下，飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑物的死亡母雞的心臟的總體形態(tài)。表17和18以及圖9-11的結(jié)論和注釋：1.隨意飼喂引起心臟適應(yīng)性肥大，且某些肥大生長可在病理上發(fā)展為心室擴(kuò)張。因此，心臟需要更高的收縮力來維持泵送功能以滿足將氧遞送到外周組織的血液供應(yīng)的需要，從而可導(dǎo)致心臟衰竭。2.25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑降低了死亡禽鳥的心臟發(fā)病(擴(kuò)張、心包積液、破裂)發(fā)生率。3.在受限制和隨意飼喂的禽鳥中，具有25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑的禽鳥展示出較少適應(yīng)性肥大生長。這支持了大部分過量養(yǎng)料可被分配到肌肉的假說，因此，用于增強(qiáng)泵送功能的心臟肥大生長不能滿足對較高生長速率(肌肉)的氧氣供應(yīng)的需要，從而可引起心律不齊和心臟衰竭。表19.飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心電圖(ecg)譜和心律不齊的影響。egc譜的實(shí)例請參見圖12和13。表19以及圖12和13的結(jié)論和注釋：25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑降低了隨意飼喂肉種母雞的ecg譜(譜d至g)的不規(guī)則發(fā)生率和心率不齊并改良了心臟發(fā)病誘發(fā)的猝死。圖14顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心肌纖維化的影響(在35周齡時)。條上帶有字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。圖14的結(jié)論和注釋：1.25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑改良了隨意飼喂母雞的心肌纖維化。圖15顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的血漿il-6(上圖)和il-1β濃度(下圖)的影響。結(jié)果以平均值±sem表示(n＝6)。條上帶有不同字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。圖15的結(jié)論和注釋：25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑改良了隨意飼喂母雞的慢性全身性炎癥。圖16顯示了飲食補(bǔ)充25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑對受限制或隨意飼料攝取的肉母雞的心肌細(xì)胞凋亡的影響(在35周齡時)。結(jié)果以平均值±sem表示(n＝3)。條上帶有不同字母的平均值顯著不同(p＜0.05)。圖16的結(jié)論和注釋：1.25-oh-d3+抗氧化劑/抗炎劑改良了受限制或隨意飼料攝取的母雞的心臟細(xì)胞凋亡。結(jié)論：補(bǔ)充的25-ohd3和抗氧化劑/抗炎劑通過以下方式改良了與過量飼喂肉種雌性動物有關(guān)的有害作用：·降低過量飼喂肉種母雞的死亡率并改善卵巢功能，從而改善降低繁殖性能·改善內(nèi)分泌(胰島素)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)·減輕脂毒性發(fā)展和全身性炎癥·激活針對養(yǎng)料過載誘導(dǎo)的心臟發(fā)病機(jī)理的心臟保護(hù)機(jī)制。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12