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包含25-羥基膽固醇的制劑及其制備方法和抗病毒的應(yīng)用

文檔序號:9605476閱讀:380來源:國知局
包含25-羥基膽固醇的制劑及其制備方法和抗病毒的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域,具體地,涉及包含25-羥基膽固醇的制劑及其制備方 法,以及相關(guān)制劑抗病毒方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃博拉出血熱是由埃博拉病毒Ebolavirusdisease(EB0V)引起的一種急性出血 性傳染病。主要通過接觸病人或感染動物的血液、體液、分泌物和排泄物等而感染,臨床表 現(xiàn)主要為突起發(fā)熱、出血和多臟器損害。埃博拉出血熱病死率高,可達(dá)50%~90%。本病 于1976年在非洲首次發(fā)現(xiàn),主要在烏干達(dá)、剛果、加蓬、蘇丹等非洲國家流行。
[0003] 此次爆發(fā)始于2013年12月幾內(nèi)亞,但是直到2014年3月才被檢測到,目前已蔓 延到利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞。截至2014年8月13日,世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告的 總共2127例疑似病例和1145例死亡(其中實(shí)驗(yàn)室確診1310例,死亡712例)。8月8日, EB0V的爆發(fā)被正式做為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件進(jìn)行關(guān)注。
[0004] 目前尚無預(yù)防埃博拉出血熱的疫苗,僅有一種實(shí)驗(yàn)性的抗體藥物ZMapp用于埃博 拉病毒感染的緊急治療。ZMapp是馬普生物制藥公司的藥物MB-003和ZMAb藥物的成分優(yōu) 化組合而成,由3種單克隆抗體組成,在煙草廠生產(chǎn),今年1月進(jìn)入治療埃博拉的候選藥物 名單,但從未在人體身上進(jìn)行安全性臨床試驗(yàn)。由于在這種混合抗體成功保護(hù)了一組埃博 拉病毒感染的猴子免于死亡,因此目前用于感染的緊急治療,當(dāng)前在對3位感染者的治療 中,兩名感染埃博拉病毒的美國醫(yī)護(hù)人員得到治愈,一名75歲的西班牙患者死亡。由于該 藥存量極少,目前總共只有10至12劑,新藥試品目前已告馨,完全無法滿足當(dāng)前疫情的需 要。
[0005] 由于當(dāng)前藥物研究的樣本量很小,ZMapp所用的煙草是容易進(jìn)行重組DNA操作且 可用溫室自動化培育的品種,不是所有的煙草都可用于生產(chǎn),因此擴(kuò)大樣本量的早期人類 試驗(yàn)至少需要兩個(gè)月。此外,由于此前并未在人身上進(jìn)行試驗(yàn),目前僅是一項(xiàng)無對照、非盲、 僅有1~2例患者的藥物試驗(yàn),不清楚抗體的最佳劑量,因此無法排除疾病可能自發(fā)緩解, 而非治療的可能性,更重要的是藥物有效性和安全性并不確切。因此對于高效、安全且能快 速效治療埃博拉病毒藥物的研制和制備迫在眉睫。
[0006] 25-羥基膽固醇,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0007]
[0008] 英文名為:25-hydroxycholesterol,分子式為C27H4602,分子量為 402. 6529,CAS 號碼為2140-46-7。它可以通過羥汞法(CR.Chimie,6, 79-82, 2003.)和四氫鋁鋰進(jìn)行開環(huán) 法(Chem.Pharm.Bull. 21 (2),457-458, 1973.)合成得到。
[0009] 經(jīng)國家專利局?jǐn)?shù)據(jù)庫檢索,涉及25-羥基膽固醇或相關(guān)衍生物的國內(nèi)外專利有近 千篇。對這些專利所涉及的技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行歸納與分析,可以看出目前世界范圍內(nèi)對于該化 合物的研究領(lǐng)域和研究熱點(diǎn),并且一定程度上可以反映該類化合物的發(fā)展?fàn)顩r和市場情 況。結(jié)果顯示,25-羥基膽固醇目前作為一個(gè)基礎(chǔ)性的化合物,大多數(shù)用來合成或制備其他 膽固醇類化合物,是一個(gè)常用的化學(xué)中間體,比如用來合成維生素D3等。對于該化合物及 其衍生物的藥用用途而言,目前為止并沒有進(jìn)行廣泛的應(yīng)用。有些專利提到它可以用于調(diào) 節(jié)膽固醇的累積,有些專利論證它是培養(yǎng)基或試劑盒中的有效成分等等,對該類化合物進(jìn) 行免疫分析的專利也有一部分。由此可見,目前25-羥基膽固醇或相關(guān)衍生物的應(yīng)用,主要 集中在基礎(chǔ)生物學(xué)研究領(lǐng)域。鮮有人發(fā)現(xiàn)它的抗病毒作用,更不用說抗埃博拉病毒的作用, 當(dāng)然也沒有人成功將它開發(fā)成治療相關(guān)病毒的藥物或制劑。因此,25-羥基膽固醇的抗埃博 拉病毒或其他病毒的作用和相關(guān)藥物獲得的專利,屬于開拓性的自主知識產(chǎn)權(quán),具有巨大 的意義和價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的之一在于提供包含25-羥基膽固醇的制劑及制備方法。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供所述制劑在制備治療抗病毒作用的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的,本發(fā)明提供的包含25-羥基膽固醇的制劑,包括以下重 量份的組分:25-羥基膽固醇10份,油相液A5~50份。該制劑可以是軟膠囊。
[0013] 其中,所述油相液A優(yōu)選10~40份,更優(yōu)選20~30份。
[0014] 其中,所述油相液A選自:植物油、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、動物油、魚油、油酸乙 酯、油酸、辛酸癸酸甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、石蠟油、氟化煤油、八氟萘、全 氟三丁胺、六氟苯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸乙酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸癸酸甘油 酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亞油酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯與丙二醇的 混合物、椰子油CS/C10甘油單酯或雙酯、椰子油CS/C10丙二醇雙酯、椰子油es/Cxo甘油三 酯、椰子油CS/C10甘油三酯、純化乙酞化的單甘油酯、純化向日葵油單甘油酯、含有油酸和 亞油酸的甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、辛葵酸甘油酯中的一種或幾種。
[0015] 進(jìn)一步地,所述油相液A優(yōu)選:植物油、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、動物油、魚油、油酸 乙酯、油酸、辛酸癸酸甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或幾種。
[0016] 其中,所述植物油為:豆油、花生油、向日葵油、橄欖油、麥芽油、菜油、玉米油、芝麻 油、菜籽油、紅花油、蓖麻油、沙棘油、椰子油或棕櫚油等。
[0017] 進(jìn)一步地,所述油酸甘油酯與丙二醇的混合物中,油酸甘油酯與丙二醇兩者的配 比為9:1。
[0018] 進(jìn)一步地,所述純化向日葵油單甘油酯中,含有90%亞油酸甘油酯。
[0019] 進(jìn)一步地,所述含有油酸和亞油酸的甘油三酯中,油酸和亞油酸的質(zhì)量百分含量 分別為25 %和54%。
[0020] 本發(fā)明提供的包含25-羥基膽固醇的制劑,包括以下重量份的組分:25_羥基膽固 醇10份,油相液B5~50份,乳化劑AO. 1~10份,助乳化劑AO. 1~5份。該制劑可以是 自乳化軟膠囊。該劑型中不含有水。
[0021] 其中,所述油相液B優(yōu)選10~40份,更優(yōu)選20~30 ;所述乳化劑A優(yōu)選1~8 份,更優(yōu)選2~6份;所述助乳化劑A優(yōu)選0. 5~4份,更優(yōu)選1~3份。
[0022] 其中,所述油相液B選自:植物油、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、動物油、魚油、油酸乙 酯、油酸、辛酸癸酸甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、石蠟油、氟化煤油、八氟萘、全 氟三丁胺、六氟苯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸乙酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、辛酸癸酸甘油 酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亞油酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯與丙二醇的 混合物、椰子油CS/C10甘油單酯或雙酯、椰子油CS/C10丙二醇雙酯、椰子油es/Cxo甘油三 酯、椰子油CS/C10甘油三酯、純化乙酞化的單甘油酯、純化向日葵油單甘油酯、含有油酸和 亞油酸的甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、辛葵酸甘油酯中的一種或幾種。
[0023] 其中,所述植物油為:豆油、花生油、向日葵油、橄欖油、麥芽油、菜油、玉米油、芝麻 油、菜籽油、紅花油、蓖麻油、沙棘油、椰子油或棕櫚油等。
[0024] 進(jìn)一步地,所述油酸甘油酯與丙二醇的混合物中,油酸甘油酯與丙二醇兩者的配 比為9:1。
[0025] 進(jìn)一步地,所述純化向日葵油單甘油酯中,含有90%亞油酸甘油酯。
[0026] 進(jìn)一步地,所述含有油酸和亞油酸的甘油三酯中,油酸和亞油酸的質(zhì)量百分含量 分別為25 %和54%。
[0027] 其中,所述乳化劑A選自:山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、脫水山梨 醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油酯、 聚乙二醇硬質(zhì)酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/葵酸甘油酯、芐澤、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫 化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、維生素E-TPGS、吐溫、聚山梨酯、葵酸酯、聚氧乙烯、山梨 醇油酸酯、豆磷脂、泊羅沙姆、卵磷脂中的一種或幾種。
[0028] 進(jìn)一步地,所述乳化劑A優(yōu)選:山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、脫水 山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油 酯、聚乙二醇硬質(zhì)酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/葵酸甘油酯中的一種或幾種。
[0029] 其中,所述助乳化劑A選自:乙二醇、丙二醇、聚甘油、乙醇、異丙醇、聚乙醇、聚乙 二醇、乙二醇單乙基醚、丙三醇、甘油、聚甘油、聚甘油-6-5二油酸酯、聚甘油-3-3雙異硬脂 酸酯、聚甘油-6-6異硬脂酸酯、辛苯昔醇-11、聚山梨醇酯、二甲基異山梨酯、乙二醇甲基醚 乙氧基二乙二醇中的一種或幾種。
[0030] 進(jìn)一步,所述助乳化劑A優(yōu)選:乙二醇、丙二醇、聚甘油、乙醇、異丙醇、聚乙醇、聚 乙二醇、乙二醇單乙基醚、丙三醇、甘油、聚甘油中的一種或幾種。
[0031] 本發(fā)明提供的包含25-羥基膽固醇的制劑,包括以下重量份的組分:25_羥基膽固 醇10份,油相液C5~50份,乳化劑B0. 1~10份,助乳化劑B0. 1~5份,水15~85 份。該制劑可以是微乳。
[0032] 其中,所述油相液C優(yōu)選10~40份,更優(yōu)選20~30份;所述乳化劑B優(yōu)選1~8 份,更優(yōu)選2~6份;所述助乳化劑B優(yōu)選0. 5~4份,更優(yōu)選1~3份;所述水優(yōu)選35~ 80份,更優(yōu)選50~70份。
[0033] 其中,所述油相液C選自:植物油、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、動物油、魚油、油酸乙 酯、油酸、辛酸癸酸甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、石蠟油、氟化煤油、八氟萘、全 氟三丁胺、六氟苯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸乙酯、油酸甘油酯、亞油酸
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