本發(fā)明涉及包含fut2-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的營養(yǎng)組合物，其用于促進嬰兒的腦生長和發(fā)育。本發(fā)明還涉及包含至少兩種所述營養(yǎng)組合物的嬰兒營養(yǎng)套盒以及該套盒用于促進嬰兒的腦生長和發(fā)育的用途。

背景技術：

在發(fā)育期間，特別是在生命的最初幾年，兒童顯示具有高度神經(jīng)可塑性的神經(jīng)發(fā)育的有趣模式。人們對于腦生長和發(fā)育與認知發(fā)展的關系了解不足，因此這是一個不斷增長的研究領域。

一些新的進展意圖證明嬰兒，特別是早產(chǎn)兒或極低胎齡新生兒的腦生長和認知發(fā)展之間的聯(lián)系(j.pediatr.2009；155：344-9(《兒科學雜志》，2009年，第155卷，第344-349頁))。

因此，人們對于支持腦生長，特別是早產(chǎn)兒的腦生長以有利于其認知和/或心理運動發(fā)育有著巨大的興趣和需求。

特別地，需要用于腦生長和/或認知和/或心理運動發(fā)育的營養(yǎng)組合物，特別是用于早產(chǎn)或低出生體重(lbw)或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩(iugr)或由于營養(yǎng)不良例如次最佳宮內(nèi)營養(yǎng)和/或疾病而遭受生長遲緩的嬰兒和幼兒(優(yōu)選地嬰兒)的營養(yǎng)組合物。

母乳是對于嬰兒最有營養(yǎng)的健康食品。它含有嬰兒健康成長所需的各種營養(yǎng)素，例如蛋白質、脂質、碳水化合物、礦物質、維生素和微量元素。它還含有免疫相關組分，例如iga、白細胞、低聚糖、溶菌酶、乳鐵蛋白、干擾素-γ、核苷酸、細胞因子等。這些化合物中的若干種在胃腸道中并且在一定程度上在上呼吸道中提供被動保護，防止病原體粘附到粘膜上，從而保護母乳喂養(yǎng)的嬰兒免受侵入性感染。人乳還含有必需脂肪酸、酶、激素、生長因子、多胺和其他生物活性化合物，其可能在與母乳喂養(yǎng)相關的健康益處中起重要作用。

人乳尤其富含基于乳糖的低聚糖。這些通常不可消化的低聚糖是通過一系列糖基轉移酶(例如那些轉移的n-乙?；?葡糖胺、半乳糖、唾液酸或巖藻糖)的作用產(chǎn)生的乳糖的延伸。除了兩種巖藻糖基轉移酶fut2(分泌基因)和fut3(路易斯基因)外，確切地說，關于哪一種糖基轉移酶參與形成哪一種特定乳低聚糖的知識相對較少。已知兩者都參與不同巖藻糖基低聚糖的形成，因為兩者都具有多態(tài)性，通過不同等位基因導致無效突變和缺失酶活性。隨后不同的酶活性體現(xiàn)在特定巖藻糖基低聚糖的可測量的變異。

已提出通過補充長鏈多不飽和脂肪酸來促進認知和心理運動發(fā)育，許多臨床試驗也已經(jīng)考察了這一假設。然而，最近的組合這些數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示補充對神經(jīng)發(fā)育沒有顯著影響(schulzkesm,patolesk,simmerk,longchainpolyunsaturatedfattyacidsupplementationinpreterminfants(review)thecochranelibrary2011,issue2(schulzkesm、patolesk、simmerk，“早產(chǎn)兒中的長鏈多不飽和脂肪酸補充(綜述)”，考克蘭圖書館，2011年，第2期))。

早產(chǎn)兒的認知發(fā)展也可通過大量增加蛋白質和能量攝入量來改善(ibrandt,e.j.stickerandm.j.lentze,catch-upgrowthofheadcircumferenceofverylowbirthweight,smallforgestationalagepreterminfantsandmentaldevelopmenttoadulthood,j.pediatr.2003；142:463-8(ibrandt、e.j.sticker和m.j.lentze，“極低出生體重、小于胎齡早產(chǎn)兒的頭圍的追趕性生長以及到成年的精神發(fā)育”，《兒科學雜志》，2003年，第142卷，第463-468頁))。然而，大的腸內(nèi)喂食體積和/或喂食食物的高蛋白質/能量密度可能誘導喂食不耐受。此外，導致尿素產(chǎn)量增加的高蛋白質攝入量，可能增加早產(chǎn)兒腎功能不全和代謝性酸中毒的風險。此外，嬰兒期的高蛋白質/能量攝入量與代謝健康的長期改變(增加的肥胖、ii型糖尿病和心血管疾病的風險)相關(kkong&rjfloos,rapidinfancyweightgainandsubsequentobesity:systematicreviewsandhopefulsuggestions；actapaediatrica,2006；95:904-908(kkong和rjfloos，“嬰兒期體重快速增加及后來的肥胖：系統(tǒng)評價和有希望的建議”，《兒科學報》，2006年，第95卷，第904-908頁)；jrotteveel,mmvanweissenbruch,jwrtwisk,hadelemarre-vandewaal,infantandchildhoodgrowthpatterns,insulinsensitivity,andbloodpressureinprematurelybornyoungadultspediatrics2008；122:313-321(jrotterveel、mmvanweissenbruch、jwrtwisk、hadelemarre-vandewaal，“早產(chǎn)青年人的嬰兒和幼兒生長模式、胰島素敏感性和血壓”，《兒科》，2008年，第122卷，第313-321頁))。

wo2014/043368和wo2013/057049提出了通過施用人乳低聚糖來改善個體的腦生長和認知發(fā)展并增強記憶功能的方法和組合物。然而，這些方法和組合物不是特別適合在產(chǎn)后特別早期時用于嬰兒或早產(chǎn)兒。

因此，仍然需要用于促進嬰兒的腦生長和發(fā)育的改良的營養(yǎng)組合物，特別是針對具有低出生體重(lbw)的早產(chǎn)兒，以及經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩(iugr)或由于營養(yǎng)不良例如次最佳宮內(nèi)營養(yǎng)和/或疾病而遭受生長遲緩的嬰兒。

此外，特別需要用于由自然表達低水平巖藻糖基轉移酶2(fut2)的母親誕下的嬰兒的營養(yǎng)組合物。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與在來自表達高水平fut2的母親的母乳中發(fā)現(xiàn)的lnnt水平相比，這些fut2-缺陷型母親的母乳中不僅包含低水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖，而且還包含較低水平的其他人乳低聚糖，例如乳糖-n-新四糖(lnnt)。

因此，還特別需要在泌乳期間補充嬰兒的營養(yǎng)，以便在所述時間期間確保最佳水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)。

此外，特別需要彌補與在離乳期和母乳喂養(yǎng)停止后可能出現(xiàn)的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)有關的營養(yǎng)缺口。這些需要通過如下所公開的本發(fā)明的主題來滿足。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后特別早期時，攝入含有巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)依賴性低聚糖和升高水平的乳糖-n-新四糖(lnnt)的母乳的嬰兒顯示出更高的頭圍生長速率。頭圍生長速率是所提出的腦追趕性生長和發(fā)育的代表。

因此，在第一方面，本發(fā)明提供了用于在0至4個月之間的嬰兒中，優(yōu)選地在0至2個月之間的嬰兒中，并且更優(yōu)選地在0至1個月之間的嬰兒中促進腦生長和發(fā)育的包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物。

在一個優(yōu)選的實施方案中，包含fut2-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物可用于促進下列情況中的任一種：嬰兒的頭圍生長速率、嬰兒的腦追趕性生長、嬰兒的認知功能、嬰兒的心理運動發(fā)育或其任何組合，優(yōu)選地其中所述嬰兒在0至4個月之間，更優(yōu)選地在0至2個月之間，并且最優(yōu)選地在0至1個月之間。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，包含fut2-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物可用于向0至4個月之間的嬰兒，優(yōu)選地0至2個月之間的嬰兒，并且更優(yōu)選地0至1個月之間的嬰兒提供營養(yǎng)。

在另一個實施方案中，根據(jù)第一方面的營養(yǎng)組合物可施用于嬰兒或作為對母乳喂養(yǎng)的補充使用，優(yōu)選地其中通過在喂食嬰兒之前將所述營養(yǎng)組合物加入母乳中，將營養(yǎng)組合物施用于嬰兒。或者，優(yōu)選的是，將營養(yǎng)組合物例如作為獨立配制物與母乳喂養(yǎng)同時或交替地施用于嬰兒。

優(yōu)選地，根據(jù)第一方面的營養(yǎng)組合物包含0.1至0.6g/l組合物，優(yōu)選地0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量的乳糖-n-新四糖(lnnt)。

進一步優(yōu)選地，根據(jù)第一方面的營養(yǎng)組合物包含0.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量的依賴性低聚糖。

另一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的營養(yǎng)組合物，其中fut2-依賴性低聚糖選自2'巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。最優(yōu)選地，fut2-依賴性低聚糖是2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)第一方面的營養(yǎng)組合物是嬰兒配方食品、早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑、1段嬰兒配方食品、較大嬰兒配方食品、嬰孩食物配方食品、嬰兒谷物配方食品、成長乳、用于臨床營養(yǎng)的醫(yī)療食物產(chǎn)品或補充劑，并且優(yōu)選地，所述組合物是早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑或補充劑。

在本發(fā)明第一方面的另一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒早產(chǎn)或具有低出生體重或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩或由于營養(yǎng)不良和/或疾病而遭受生長遲緩。

在本發(fā)明第一方面的又一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒由表達低fut2活性的母親誕下，其中所述低fut2活性的特征在于這些母親的母乳中的2’巖藻糖基乳糖濃度小于0.2g/l。

在第二方面，本發(fā)明涉及使用包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物來喂食0至4個月之間、優(yōu)選地0至2個月之間、最優(yōu)選地0至1個月之間的嬰兒。

一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)第二方面的用途，其中所述營養(yǎng)組合物以0.1g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量包含乳糖-n-新四糖(lnnt)。

另一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)第二方面的用途，其中所述營養(yǎng)組合物以0.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地以1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖。

另一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖選自2'-巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。最優(yōu)選地，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖是2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

在根據(jù)第二方面的用途的另一個優(yōu)選實施方案中，營養(yǎng)組合物是嬰兒配方食品、早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑、1段嬰兒配方食品、較大嬰兒配方食品、嬰孩食物配方食品、嬰兒谷物配方食品、成長乳、用于臨床營養(yǎng)的醫(yī)療食物產(chǎn)品或補充劑，并且優(yōu)選地，所述組合物是早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑或補充劑。

在第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，營養(yǎng)組合物可作為對母乳喂養(yǎng)的補充使用。優(yōu)選地，通過在喂食嬰兒之前將所述營養(yǎng)組合物加入母乳中，向嬰兒施用營養(yǎng)組合物?；蛘?，優(yōu)選的是，將營養(yǎng)組合物例如作為獨立配制物與母乳喂養(yǎng)同時或交替地施用于嬰兒。

在根據(jù)第二方面的用途的另一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒早產(chǎn)或具有低出生體重或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩或由于營養(yǎng)不良和/或疾病而遭受生長遲緩。

在本發(fā)明第二方面的另一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒由表達低fut2活性的母親誕下，其中所述低fut2活性的特征在于這些母親的母乳中的2’巖藻糖基乳糖濃度小于0.2g/l。

在第三方面，本發(fā)明涉及使用包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物來促進下列情況中的任一種：嬰兒的腦生長和發(fā)育、嬰兒的頭圍生長速率、嬰兒的腦追趕性生長、嬰兒的認知功能、嬰兒的心理運動發(fā)育或其任何組合，優(yōu)選地其中所述嬰兒在0至4個月之間，更優(yōu)選地在0至2個月之間，并且最優(yōu)選地在0至1個月之間。

一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)第三方面的用途，其中所述營養(yǎng)組合物以0.1g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量包含乳糖-n-新四糖(lnnt)。

另一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)第三方面的用途，其中所述營養(yǎng)組合物以0.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地以1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖。

另一個優(yōu)選的實施方案涉及根據(jù)本發(fā)明第三方面的用途，其中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖選自2'-巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。最優(yōu)選地，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖是2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

在根據(jù)第三方面的用途的另一個優(yōu)選實施方案中，營養(yǎng)組合物是嬰兒配方食品、早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑、1段嬰兒配方食品、較大嬰兒配方食品、嬰孩食物配方食品、嬰兒谷物配方食品、成長乳、用于臨床營養(yǎng)的醫(yī)療食物產(chǎn)品或補充劑，并且優(yōu)選地，所述組合物是早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑或補充劑。

在第三方面的另一個優(yōu)選實施方案中，營養(yǎng)組合物可作為對母乳喂養(yǎng)的補充使用。優(yōu)選地，通過在喂食嬰兒之前將所述營養(yǎng)組合物加入母乳中，將營養(yǎng)組合物施用于嬰兒?；蛘?，優(yōu)選的是，將營養(yǎng)組合物例如作為獨立配制物與母乳喂養(yǎng)同時或交替地施用于嬰兒。

在根據(jù)第三方面的用途的另一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒早產(chǎn)或具有低出生體重或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩或由于營養(yǎng)不良和/或疾病而遭受生長遲緩。

在本發(fā)明第三方面的又一個優(yōu)選實施方案中，嬰兒由表達低fut2活性的母親誕下，其中所述低fut2活性的特征在于這些母親的母乳中的2’巖藻糖基乳糖濃度小于0.2g/l。

在第四方面，本發(fā)明涉及一種嬰兒營養(yǎng)套盒，該套盒包含：用于0至1個月之間的嬰兒的至少一種營養(yǎng)組合物a，和用于1個月以上至2個月的嬰兒的至少一種營養(yǎng)組合物b，其中營養(yǎng)組合物a和b中的每一種包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合，并且其中所述營養(yǎng)組合物a和b就存在于其中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量而言彼此不同。

優(yōu)選地，所述套盒還包含用于2個月以上至4個月的嬰兒的至少一種營養(yǎng)組合物c，更優(yōu)選地其中至少一種營養(yǎng)組合物c包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合，并且甚至更優(yōu)選地其中營養(yǎng)組合物a、b和c就其中存在的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量而言彼此不同。

在根據(jù)第四方面的套盒的優(yōu)選實施方案中，根據(jù)嬰兒的年齡選擇每種營養(yǎng)組合物中存在的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

在所述套盒的另一個優(yōu)選實施方案中，存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。還優(yōu)選的是，存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

在所述套盒的另一個優(yōu)選的實施方案中，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖選自2'巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。更優(yōu)選地，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖是2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

在所述套盒的另一個優(yōu)選的實施方案中，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以0.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地以1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量存在于營養(yǎng)組合物中。還優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.1g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量存在于營養(yǎng)組合物中。

特別優(yōu)選的是，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以1.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地以2.0g/l至6.0g/l，并且更優(yōu)選地以2.2g/l至5.0g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中。進一步優(yōu)選的是，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以1.2g/l至4.0g/l組合物，優(yōu)選地以1.4g/l至3.0g/l，并且更優(yōu)選地以1.8g/l至2.2g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中。進一步優(yōu)選的是，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以0.8g/l至2.2g/l組合物，優(yōu)選地以1.0g/l至2.0g/l，更優(yōu)選地以1.4g/l至1.8g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中。

還特別優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.15g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.2g/l至0.55g/l，更優(yōu)選地以0.25g/l至0.5g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中。進一步優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.11g/l至0.55g/l組合物，優(yōu)選地以0.15g/l至0.35g/l，更優(yōu)選地以0.2g/l至0.3g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中。進一步優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.1g/l至0.5g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.25g/l，更優(yōu)選地以0.15g/l至0.2g/l組合物的量存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及根據(jù)第四方面的嬰兒營養(yǎng)套盒，該套盒用于促進下列情況中的任一種：嬰兒的腦生長和發(fā)育、嬰兒的頭圍生長速率、嬰兒的腦追趕性生長、嬰兒的認知功能、嬰兒的心理運動發(fā)育或其任何組合，其中至少一種營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，并且至少一種營養(yǎng)組合物b用于1個月以上至2個月的嬰兒，并且任選地，至少一種營養(yǎng)組合物c用于2個月以上至4個月的嬰兒。

本發(fā)明的另一個實施方案涉及根據(jù)第四方面的用于向嬰兒提供營養(yǎng)的嬰兒營養(yǎng)套盒，其中至少一種營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，至少一種營養(yǎng)組合物b用于1個月以上至2個月的嬰兒，并且任選地，至少一種營養(yǎng)組合物c用于2個月以上至4個月的嬰兒。

在第五方面，本發(fā)明涉及使用根據(jù)第四方面的嬰兒營養(yǎng)套盒來促進下列情況中的任一種：嬰兒的腦生長和發(fā)育、嬰兒的頭圍生長速率、嬰兒的腦追趕性生長、嬰兒的認知功能、嬰兒的心理運動發(fā)育或其任何組合，其中至少一種營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，并且至少一種營養(yǎng)組合物b用于1個月以上至2個月的嬰兒，并且任選地，至少一種營養(yǎng)組合物c用于2個月以上至4個月的嬰兒。

在第六方面，本發(fā)明涉及根據(jù)第四方面的嬰兒營養(yǎng)套盒用于向嬰兒提供營養(yǎng)的用途，其中至少一種營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，并且至少一種營養(yǎng)組合物b用于1個月以上至2個月的嬰兒，并且任選地，至少一種營養(yǎng)組合物c用于2個月以上至4個月的嬰兒。

在下文中描述本發(fā)明的其他方面和實施方案。

附圖說明

圖1a描繪了在產(chǎn)后(pp)第30、60和120天在具有高(實心圓)和低(空心圓)巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖(os)的乳中的2'巖藻糖基乳糖(2’fl)水平。*指示在特定日期pp通過t-檢驗得出的顯著差異。

圖1b描繪了在產(chǎn)后(pp)第30、60和120天在具有高(實心圓)和低(空心圓)巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖(os)的乳中的乳糖-n-新四糖(lnnt)水平。*指示在特定日期pp通過t-檢驗得出的顯著差異。

圖2描繪了在攝入具有低(空心圓)或高(實心圓)巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖(os)的母乳的嬰兒在產(chǎn)后(pp)第30、60和120天的頭圍生長速率。灰色條表示平均值，*表示通過方差分析得到的統(tǒng)計學顯著性。

圖3a描繪了在產(chǎn)后(pp)第30、60和120天在具有高(實心圓)和低(空心圓)巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖(os)的乳中的6'唾液酸乳糖(6’sl)水平。*指示在特定日期pp通過t-檢驗得出的顯著差異。

圖3b描繪了在產(chǎn)后(pp)第30、60和120天在具有高(實心圓)和低(空心圓)巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖(os)的乳中的3'唾液酸乳糖(3’sl)水平。*指示在特定日期pp通過t-檢驗得出的顯著差異。

具體實施方式

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的特定組合在產(chǎn)后特別早期時的嬰兒營養(yǎng)的使用在促進這些嬰兒的頭圍生長速率、腦生長和發(fā)育、腦追趕性生長、認知功能和心理運動發(fā)育方面是高效的。

因此，本發(fā)明提供了用于促進0至4個月之間嬰兒的腦生長和發(fā)育的包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物。

嬰兒

在本發(fā)明的上下文中，術語“嬰兒”是指年齡未滿12個月的兒童。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物用于0至4個月之間的嬰兒，更優(yōu)選地0至2個月之間的嬰兒，并且最優(yōu)選地0至1個月之間的嬰兒。

表述“在0至1個月之間”、“從出生起至1個月之間”、“從出生起至1個月”、“至產(chǎn)后1個月”、“從出生起至30天之間”、“從出生起至30天”、“產(chǎn)后0至30天之間”和“至產(chǎn)后30天”可互換使用。

相應地，表述“在0至2個月之間”、“從出生起至2個月之間”、“從出生起至2個月”、“至產(chǎn)后2個月”、“從出生起至60天之間”、“從出生起至60天”、“產(chǎn)后0至60天之間”和“至產(chǎn)后60天“可互換使用。

同樣相應地，表述“在0至4個月之間”、“從出生起至4個月之間”、“從出生起至4個月”、“至產(chǎn)后4個月”、“從出生起至120天之間”、“從出生起至120天”、“產(chǎn)后0至120天之間”和“至產(chǎn)后120天”可互換使用。

術語“早產(chǎn)兒”(或“早產(chǎn)嬰兒”)是指胎齡不足37周出生的嬰兒。

術語“低出生體重嬰兒”或“l(fā)bw”是指活胎產(chǎn)重量小于2,500g的嬰兒。

人乳低聚糖

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，從顯示出巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)的強表達的母親攝入母乳的嬰兒在出生后特別早期時顯示出更高的頭圍生長速率。頭圍生長速率是所提出的腦追趕性生長和發(fā)育的代表。

母親的巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)的遺傳多態(tài)性控制母乳中低聚糖的2'巖藻糖基化。巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖的原型是2'-巖藻糖基乳糖(2’fl)。其他巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖是二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。發(fā)現(xiàn)一些基因型幾乎不表達任何2'巖藻糖基乳糖(2’fl)，而其他基因型表達約2g/l最多至5g/l的2'fl。

在本發(fā)明的上下文中，“高巖藻糖基轉移酶2(fut2)表達”、“高fut2活性”、“巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)的強表達”或“高巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖”是指母乳中2'巖藻糖基乳糖的濃度高于0.2g/l。

此外，在本文的上下文中，“低巖藻糖基轉移酶2(fut2)表達”、“低fut2活性”或“低巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性乳低聚糖”是指母乳中的2'-巖藻糖基乳糖的濃度為0.2g/l或小于0.2g/l。

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)的強表達與乳中乳糖-n-新四糖(lnnt)的水平升高一致。具體地講，在具有低水平的fut2依賴性乳低聚糖的乳中發(fā)現(xiàn)了較低水平的乳糖-n-新四糖(lnnt)，而在具有高水平的fut2依賴性乳低聚糖的乳中發(fā)現(xiàn)了高水平的乳糖-n-新四糖(lnnt)。

因此，提供巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的本發(fā)明的營養(yǎng)組合物有利地模擬來自母體的母乳組成，所述母體表現(xiàn)出巖藻糖基轉移酶2基因(fut2)的強表達/高fut2活性。因此，本發(fā)明的組合物特別適于促進嬰兒(特別是早產(chǎn)或具有低出生體重或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩或由于營養(yǎng)不良和/或疾病而遭受生長遲緩的嬰兒)的頭圍生長速率、腦生長和發(fā)育、腦追趕性生長、認知功能和心理運動發(fā)育。

本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還特別適用于由具有低fut2活性的母親誕下的嬰兒。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與在來自具有高fut2活性的母親的母乳中發(fā)現(xiàn)的lnnt水平相比，fut2-缺陷型母親的母乳不僅包含低水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖，而且還包含較低水平的乳糖-n-新四糖(lnnt)。

不希望受理論束縛，據(jù)信本營養(yǎng)組合物對嬰兒的腦生長和發(fā)育、認知功能和心理運動發(fā)育的影響是基于巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的協(xié)同作用。具體地講，據(jù)信源自巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖的l-巖藻糖長期作用于腦，對記憶鞏固有增強作用(特別是在睡眠期間)，而同時巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和lnnt影響雙歧桿菌及其代謝，其反過來會影響腦生長和發(fā)育。

優(yōu)選地，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖選自2'巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)，優(yōu)選地為2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

2'巖藻糖基乳糖(“2'fl”或“2fl”)、二巖藻糖基乳糖(“difl”)和乳糖-n-巖藻五糖i(“l(fā)nfpi”)屬于中性低聚糖組。術語“中性低聚糖”是指不帶電荷的低聚糖。

可采用層析技術或過濾技術從天然來源(例如動物乳汁)中分離出指定的巖藻糖基化低聚糖。或者，也可利用特殊的巖藻糖基轉移酶和/或巖藻糖苷酶，采用生物技術手段制得巖藻糖基化低聚糖，其中生物技術手段包括基于酶(重組酶或天然酶)的發(fā)酵技術、或微生物發(fā)酵技術。在采用生物技術手段的情況下，微生物可表達其天然酶和底物，或者可被工程改造成能夠產(chǎn)生相應的底物和酶。可使用單一微生物培養(yǎng)物和/或混合培養(yǎng)物。可以最初具有任意聚合度(dp)的受體底物為起始物，逐步聚合(從dp＝1開始)形成巖藻糖基化低聚糖?；蛘?，可以乳糖和游離巖藻糖為原料，化學合成巖藻糖基化低聚糖。巖藻糖基化低聚糖也可從(例如)日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社(kyowa,hakko,kogyo)購得。

優(yōu)選地，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖可以以0.8g/l至8.0g/l組合物的量用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中。巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖也可以以1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量使用。

在優(yōu)選的實施方案中，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖是2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。2'fl可以以0.8g/l至8.0g/l、1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量使用。特別優(yōu)選的是，2'fl以1.0g/l至5.0g/l組合物的量用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中。

乳糖-n-新四糖(lnnt)是n-乙?；途厶?。表述“n-乙?；钡途厶鞘侵妇哂兄辽僖粋€攜帶n-乙?；鶜埢募禾堑牡途厶?。

乳糖-n-新四糖(lnnt)可通過使用糖基水解酶和/或糖基轉移酶將糖單元從供體部分酶促轉移至受體部分來合成，如例如在美國專利no.5,288,637和wo96/10086中所述?；蛘?，lnnt可以通過將游離的或與低聚糖(例如，乳果糖)結合的酮-己糖(例如，果糖)化學轉化成n-乙酰己糖胺或包含n-乙酰己糖胺的低聚糖來制備，如wrodnigg,t.m.；stutz,a.e.(1999)angew.chem.int.ed.38:827-828(wrodnigg,t.m.、stutz,a.e.，1999年，《應用化學國際版》(德國)，第38卷，第827-828頁)中所述。然后可將用這種方式制得的n-乙酰氨基乳糖苷轉移到作為受體部分的乳糖。

優(yōu)選地，乳糖-n-新四糖(lnnt)可以以0.1g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中。

在特別優(yōu)選的實施方案中，乳糖-n-新四糖(lnnt)可用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中的量為組合物的約0.5g/l，并且2'巖藻糖基乳糖(2’fl)用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中的量為組合物的約1g/l。

根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的低聚糖組合可以是組合物中低聚糖的唯一來源。

本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的用途

本文所述的營養(yǎng)組合物可用于促進嬰兒的頭圍生長速率、腦生長、腦追趕性生長、腦發(fā)育、認知功能和心理運動發(fā)育中的任一種。

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物對嬰兒的腦生長和發(fā)育的影響在嬰兒出生后特別早期時，即產(chǎn)后0至4個月的時期內(nèi)，更特別地在產(chǎn)后0至2個月的時期內(nèi)，并且最特別地在產(chǎn)后0至1個月的時期內(nèi)最強。

因此，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物通?？梢栽趮雰撼錾?至4個月、嬰兒出生后0至2個月、或嬰兒出生后0至1個月內(nèi)使用。優(yōu)選地，營養(yǎng)組合物可以在嬰兒出生后0至1個月的時期內(nèi)使用。

在此期間，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物通常可用于喂食嬰兒或向嬰兒提供營養(yǎng)。

本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可特別用于早產(chǎn)或具有低出生體重(lbw)或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩(iugr)或由于疾病和/或營養(yǎng)不良而遭受生長遲緩的嬰兒。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物用于早產(chǎn)兒。

在所有上述應用和用途中，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可用作母乳的完全替代品，或者作為在泌乳期間的母乳喂養(yǎng)的補充。

在其中本發(fā)明營養(yǎng)組合物作為對母乳喂養(yǎng)的補充使用的實施方案中，可以在喂食嬰兒之前用本發(fā)明的營養(yǎng)組合物補充母乳。因此，母乳可以天然來源于嬰兒的母親、與本發(fā)明的營養(yǎng)組合物混合并通過奶瓶喂給嬰兒。

或者，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可與母乳喂養(yǎng)同時或交替地使用。在這種情況下，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物作為獨立配制物使用。這樣的獨立配制物可以是全餐替代品，例如全營養(yǎng)配方食品，或者它可以是補充劑。當本發(fā)明的營養(yǎng)組合物與母乳喂養(yǎng)同時施用于嬰兒時，所述組合物優(yōu)選地為可在母乳喂養(yǎng)之前或之后施用于嬰兒的補充劑，例如每天1至12次、2至10次、3至8次或4至6次。

當將本發(fā)明的營養(yǎng)組合物與母乳喂養(yǎng)交替地施用給嬰兒時，所述組合物優(yōu)選地為全餐替代品，更優(yōu)選地為代替母乳喂養(yǎng)施用給嬰兒的全營養(yǎng)嬰兒配方食品，例如每天1至12次、2至10次、3至8次或4至6次。

本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以在完全母乳喂養(yǎng)期后和離乳期間以交替或并行的方式施用給嬰兒，直到泌乳期結束。優(yōu)選地，喂食本營養(yǎng)組合物的頻率增加，而在離乳期間直到泌乳期結束，母乳喂養(yǎng)的頻率降低。

通過在喂食嬰兒之前將所述組合物直接添加到母乳中或者通過將所述組合物作為獨立配制物施用對母乳喂養(yǎng)進行補充來實現(xiàn)在母乳喂養(yǎng)/泌乳期間向嬰兒補充本發(fā)明的組合物，這特別有利于由表達低或不表達巖藻糖基轉移酶2(fut2)的母親誕下的嬰兒，并因此在其母乳中提供低水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和/或低水平的乳糖-n-新四糖lnnt。

本營養(yǎng)組合物可優(yōu)選地添加到母乳中或者與母乳喂養(yǎng)同時或交替地施用于嬰兒，該營養(yǎng)組合物的量足以模擬在具有高fut2活性的母親的母乳中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的天然水平。在本發(fā)明的上下文中，“高fut2活性”是指母乳中2'巖藻糖基乳糖的濃度高于0.2g/l。例如，在具有高fut2活性的母親的母乳中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖的所述天然水平高于0.2g/l且高達約8g/l，所述低聚糖包括2'巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)。具有高fut2活性的母親的母乳中2-巖藻糖基乳糖(2’fl)的天然水平高達約5g/l。

已發(fā)現(xiàn)具有高fut2活性的母親的母乳中乳糖-n-新四糖(lnnt)的天然水平高達約0.6g/l。

營養(yǎng)組合物

如本文所用，表述“組合物”和“營養(yǎng)組合物”旨在指用于本發(fā)明的營養(yǎng)組合物。

在本上下文中，營養(yǎng)組合物可以是向個體提供營養(yǎng)益處并且可以由人或動物安全食用的任何種類的組合物。所述營養(yǎng)組合物可以是固體、半固體或液體形式，并且可包含一種或多種常量營養(yǎng)素、微量營養(yǎng)素、食品添加劑、水等。例如，營養(yǎng)組合物可包含以下常量營養(yǎng)素：蛋白質源、脂質源、碳水化合物源以及它們的任何組合。此外，營養(yǎng)組合物可包含以下微量營養(yǎng)素：維生素、礦物質、纖維、植物化學物質、抗氧化劑、益生元、益生菌以及它們的任何組合。該組合物還可包含食品添加劑，例如穩(wěn)定劑(以固體形式提供時)或乳化劑(以液體形式提供時)。

營養(yǎng)組合物通常含有蛋白質源。蛋白質的量可為1.6g/100kcal至3g/100kcal，諸如低于2.0g/100kcal，例如在1.8g/100kcal至2g/100kcal之間，或者蛋白質的量低于1.8g/100kcal。

只要滿足必需氨基酸含量的最低要求并確保有利生長，蛋白質的類型被認為對本發(fā)明無關緊要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它們的混合物的蛋白質源，也可使用基于大豆的蛋白質源。就所關注的乳清蛋白而言，蛋白質源可基于酸乳清或甜乳清或它們的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一些有利的實施方案中，蛋白質源以乳清為主(即多于50％的蛋白質來自乳清蛋白，例如60％或70％)。

該蛋白質可為完整的或水解的，或為完整蛋白質和水解蛋白質的混合物。所謂術語“完整的”是指蛋白質的主要部分是完整的，即分子結構未發(fā)生改變，例如至少80％的蛋白質未發(fā)生改變，例如至少85％的蛋白質未發(fā)生改變，優(yōu)選地，至少90％的蛋白質未發(fā)生改變，甚至更優(yōu)選地，至少95％的蛋白質未發(fā)生改變，例如至少98％的蛋白質未發(fā)生改變。在一個具體實施方案中，100％的蛋白質未發(fā)生改變。

術語“水解的”是指在本發(fā)明的上下文中，蛋白質被水解或分解成它的組成氨基酸。

該蛋白質可以是完全水解或部分水解的。例如，對于被認為處于發(fā)生牛乳變應性風險的嬰兒或幼兒而言，提供部分水解的蛋白質(水解程度在2％與20％之間)可能是可取的。如果需要水解的蛋白質，則可根據(jù)需要并且如本領域已知的那樣進行水解過程。例如，可通過在一個或多個步驟中對乳清級分進行酶法水解來制備乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清級分基本上不含乳糖，則發(fā)現(xiàn)該蛋白質在水解過程中經(jīng)受少得多的賴氨酸封閉。這使得能夠將賴氨酸封閉的程度從約15重量％的總賴氨酸降至低于約10重量％的賴氨酸；例如約7重量％的賴氨酸，這大大地提高了蛋白質源的營養(yǎng)質量。

在本發(fā)明的一個實施方案中，至少70％的蛋白質被水解，優(yōu)選地，至少80％的蛋白質被水解，例如至少85％的蛋白質被水解，甚至更優(yōu)選地，至少90％的蛋白質被水解，例如至少95％的蛋白質被水解，尤其是至少98％的蛋白質被水解。在一個具體實施方案中，100％的蛋白質被水解。在一個具體的實施方案中，組合物的蛋白質是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白質的水解程度(dh)可在8和40之間、或在20和60之間、或在20和80之間，或大于10、20、40、60、80或90。

在一個具體實施方案中，營養(yǎng)組合物是低變應原性營養(yǎng)組合物。術語“低變應原組合物”是指不大可能引起變態(tài)反應的組合物。

營養(yǎng)組合物通常含有碳水化合物源。這在本發(fā)明的營養(yǎng)組合物為嬰兒配方食品的情況下是特別優(yōu)選的。在這種情況下，盡管碳水化合物的優(yōu)選來源之一是乳糖，但可使用嬰兒配方食品中常用的任何碳水化合物來源，例如乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精、淀粉以及它們的混合物。

營養(yǎng)組合物通常含有脂質源。這在本發(fā)明的營養(yǎng)組合物為嬰兒配方食品的情況下是特別相關的。在這種情況下，脂質源可以是適合用于嬰兒配方食品中的任何脂質或脂肪。一些合適的脂肪源包括棕櫚油、高油酸向日葵油和高油酸紅花油。也可加入必需脂肪酸亞油酸和α-亞麻酸，以及少量包含大量預先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如魚油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸與n-3脂肪酸的比率可為約5:1至約15:1，例如約8:1至約10:1。

營養(yǎng)組合物還可包含據(jù)悉日常飲食中必不可少并且人體大量需求以滿足營養(yǎng)需要的一切維生素和礦物質。已確定某些維生素和礦物質的最低需求量。礦物質、維生素和任選地存在于本發(fā)明組合物中的其他營養(yǎng)物質的示例包括維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b6、維生素b12、維生素e、維生素k、維生素c、維生素d、葉酸、肌醇、煙酸、生物素、泛酸、膽堿、鈣、磷、碘、鐵、鎂、銅、鋅、錳、氯、鉀、鈉、硒、鉻、鉬、?；撬岷妥笮鈮A。礦物質通常以鹽的形式添加。特定礦物質和其他維生素的存在和量將根據(jù)適用人群而有所不同。

如果需要，營養(yǎng)組合物可含有乳化劑和穩(wěn)定劑，例如大豆卵磷脂、檸檬酸單和雙甘油酯等。

營養(yǎng)組合物可含有益生菌。術語“益生菌”是指對宿主的健康或良好狀態(tài)具有有益效果的微生物細胞制劑或微生物細胞成分。(salminens,ouwehanda.bennoy.etal?！皃robiotics:howshouldtheybedefined”trendsfoodsci.technol.1999:10107-10(salminens、ouwehanda.、bennoy.等人，“為益生菌下定義的方法”，《食品科學與技術趨勢》，1999年，第10卷，第107-110頁))。微生物細胞一般為細菌或酵母。

最常用的益生菌微生物主要是以下屬的細菌和酵母：乳酸桿菌屬(lactobacillus)物種、鏈球菌屬(streptococcus)物種、腸球菌屬(enterococcus)物種、雙歧桿菌屬(bifidobacterium)物種和酵母屬(saccharomyces)物種。在一些具體實施方案中，益生菌是益生菌菌株。在一些具體實施方案中，其具體為雙歧桿菌和/或乳酸桿菌。

合適的益生細菌菌株包括得自芬蘭瓦利奧公司(valiooy,finland)的商標為lgg的鼠李糖乳桿菌(lactobacillusrhamnosus)atcc53103、新西蘭blis科技有限公司(blistechnologieslimited,newzealand)以商品名ki2銷售的鼠李糖乳桿菌cgmcc1.3724、類干酪乳桿菌(lactobacillusparacasei)cncmi-2116、約氏乳桿菌(lactobacillusjohnsonii)cncmi-1225、唾液鏈球菌(streptococcussalivarius)dsm13084、丹麥科漢森公司(christianhansencompany,denmark)以商標bb12特別銷售的乳酸雙歧桿菌(bifidobacteriumlactis)cncm1-3446、日本森永乳業(yè)株式會社(morinagamilkindustryco.ltd.,japan)以商標bb536銷售的長雙歧桿菌(bifidobacteriumlongum)atccbaa-999、丹尼斯克公司(danisco)以商標bb-03銷售的短雙岐桿菌(bifidobacteriumbreve)、森永(morinaga)以商標m-16v銷售的短雙岐桿菌、寶潔公司(procter&gambieco.)以商標bifantis銷售的嬰兒雙歧桿菌(bifidobacteriuminfantis)，以及加拿大rosell生物研究所(institutrosell-lallemand)以商標r0070銷售的短雙岐桿菌。

營養(yǎng)組合物以干重計每g可包含10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更優(yōu)選地包含在10e7和10e12cfu之間、例如在10e8和10e10cfu之間的益生菌菌株。

在一個實施方案中，益生菌是活的。在另一個實施方案中，益生菌是非復制的或失活的。在一些其他實施方案中，可同時存在活的益生菌和失活的益生菌。

除此前提到的人乳低聚糖外，營養(yǎng)組合物還可包含至少一種不易消化的低聚糖(例如，益生元)。益生元的示例包括某些低聚糖，例如低聚果糖(fos)、低聚半乳糖(gos)和/或牛乳衍生低聚糖(bmo)。其含量通常在組合物重量的0.3％和10％之間。

通常，營養(yǎng)組合物可以呈營養(yǎng)產(chǎn)品，優(yōu)選食品、營養(yǎng)補充劑、全餐、全營養(yǎng)配方食品、藥物制劑、功能性食品、飲料產(chǎn)品以及它們的組合的形式。

優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物是嬰兒配方食品、早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑、1段嬰兒配方食品、較大嬰兒配方食品、嬰孩食物配方食品、用于臨床營養(yǎng)的醫(yī)療食物產(chǎn)品或補充劑。

在特別優(yōu)選的實施方案中，營養(yǎng)組合物是早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑或補充劑。

在本發(fā)明的上下文中，術語表述“嬰兒配方食品”是指專用于嬰兒在出生后頭12個月期間的特定營養(yǎng)用途的營養(yǎng)產(chǎn)品，其滿足所述嬰兒的營養(yǎng)需求。應當了解，嬰兒配方食品可以是人乳的完全或部分替代品，即，可以單獨使用嬰兒配方食品喂養(yǎng)嬰兒，也可以將嬰兒配方食品用作人乳的補充。有關嬰兒配方食品的更多詳細信息，請參見有關嬰兒配方食品和較大嬰兒配方食品的2006年12月22日公布的歐盟指令2006/141/ec和/或1991年5月14日公布的91/321/eec中的第1.2(c)條。表述“嬰兒配方食品”包括“1段嬰兒配方食品”(即，專用于嬰兒在出生后頭四個月期間的特定營養(yǎng)用途的食品)和“后續(xù)配方食品”(即，專用于超過四個月大的嬰兒的特定營養(yǎng)用途并且構成此類人的逐漸多樣化飲食中的主要液體成分的食品)。

術語“早產(chǎn)兒配方食品”是指用于早產(chǎn)兒的嬰兒配方食品。

術語“人乳強化劑”是指用于增加喂給具有低出生體重的早產(chǎn)兒或嬰兒的母乳中的卡路里、蛋白質、礦物質和維生素的補充劑。

術語“嬰孩食物配方食品”是指專用于供給不滿1歲嬰兒營養(yǎng)的食品。

“補充劑”通常在住院期間使用和/或在出院后使用。補充劑可用于早產(chǎn)兒或兒童或成人。所述補充劑優(yōu)選地是用于早產(chǎn)兒喂食的產(chǎn)品，例如早產(chǎn)兒配方食品、人乳強化劑或早產(chǎn)兒補充劑。所述補充劑可以是例如，散劑、片劑、膠囊劑、錠劑或液體形式。補充劑還可包含保護性親水膠體(例如，膠類、蛋白質、改性淀粉)、粘合劑、成膜劑、包囊劑/材料、壁/殼材料、基質化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油類、脂肪類、蠟類、卵磷脂類等)、吸附劑、載體、填充劑、共化合物、分散劑、潤濕劑、加工助劑(溶劑)、流動劑、掩味劑、增重劑、膠凝劑和凝膠形成劑。補充劑還可包含常規(guī)的藥物添加劑和佐劑、賦形劑和稀釋劑，包括但不限于：水、任何來源的明膠、植物膠、木素磺酸鹽、滑石、糖類、淀粉、阿拉伯樹膠、植物油、聚亞烷基二醇、風味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填充劑等。

在優(yōu)選的實施方案中，可以將補充劑加入天然來源于嬰兒母親的母乳。用本發(fā)明的組合物補充天然母乳對于由表達低或不表達巖藻糖基轉移酶2(fut2)并因此在其母乳中提供低水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和/或低水平的乳糖-n-新四糖lnnt的母親誕下的嬰兒特別有利。所述補充劑可優(yōu)選地以足以模擬在具有高fut2活性的母親的母乳中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的天然水平的量加入到母乳中，如在乳中2'巖藻糖基乳糖水平高于0.2g/l。例如，在具有高fut2活性的母親的母乳中巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖的所述天然水平高達約8g/l，其中在具有高fut2活性的母親的母乳中2-巖藻糖基乳糖(2’fl)的天然水平高達約5g/l。在具有高fut2活性的母親的母乳中乳糖-n-新四糖(lnnt)的天然水平高達約0.6g/l。

可將補充劑分別添加到嬰兒可接受的產(chǎn)品(例如，可攝入的載體或承載物)中。此類載體或承載物的示例是藥物組合物、食物組合物或寵物食物組合物。此類組合物的非限制性示例為牛奶、酸奶、凝乳、奶酪、發(fā)酵乳、乳基發(fā)酵產(chǎn)品、基于發(fā)酵谷物的產(chǎn)品、乳基粉、人乳、嬰兒配方食品、早產(chǎn)兒配方食品、1段嬰兒配方食品、較大嬰兒配方食品、嬰孩食物配方食品，用于臨床營養(yǎng)的醫(yī)療食物產(chǎn)品、口服補充劑和管飼劑。此外，根據(jù)政府機構如usrda的建議，補充劑可含有適于腸內(nèi)或腸胃外給藥的有機或無機載體材料以及維生素、礦物質痕量元素和其他微量營養(yǎng)素。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，營養(yǎng)組合物是合成營養(yǎng)組合物(即不是母乳)。表述“合成營養(yǎng)組合物”是指采用化學和/或生物手段獲得的合成混合物，該混合物的化學性質可能與哺乳動物乳汁中天然存在的混合物相同。

根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以是用于兒童或成人的產(chǎn)品，例如酸奶或醫(yī)療食品，以及寵物食物產(chǎn)品。

制備本發(fā)明的營養(yǎng)組合物的方法

營養(yǎng)組合物可以本領域已知的任何合適的方式制備。例如，該營養(yǎng)組合物可通過將蛋白質源、碳水化合物源(不同于低聚糖組合)和脂肪源以合適的比例混合在一起而制備。如果使用乳化劑，則可在此時加入。此時可加入維生素和礦物質，但為了避免熱降解，通常在稍晚一點的時候加入?？上葘⑷魏斡H脂性維生素、乳化劑等溶解到脂肪源中，然后再混合。然后可混入水(優(yōu)選經(jīng)過反滲透的水)，形成液體混合物。合適的水溫在約50℃至約80℃的范圍內(nèi)，有助于分散成分?？墒褂檬惺鄣囊夯瘎﹣硇纬梢后w混合物。如果最終產(chǎn)物是液體形式，則在此階段加入巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖。如果最終產(chǎn)物是粉末，可根據(jù)需要同樣在此階段加入巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖。然后，例如分兩個階段勻化液體混合物。

然后，可對液體混合物進行熱處理以減少細菌載量，例如通過將液體混合物快速加熱至約80℃和約150℃之間的范圍內(nèi)的溫度并持續(xù)約5秒和約5分鐘之間的時間。這可通過蒸汽注入、高壓滅菌器或熱交換器(例如，板式熱交換器)來進行。

然后，可以例如通過快速冷卻將液體混合物冷卻至約60℃至約85℃之間的溫度。然后再次例如分兩個階段均質化液體混合物，其中第一階段的壓力在約10mpa和約30mpa之間，第二階段的壓力在約2mpa和約10mpa之間。然后可進一步冷卻均質化的混合物，以便添加任何熱敏組分，如維生素和礦物質。此刻便于調節(jié)均質混合物的ph和固形物含量。將均質化的混合物轉移至合適的干燥裝置(例如噴霧干燥器或冷凍干燥器)，并將其轉化成粉末。該粉末的含水量應小于約5重量％。巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖可以在該階段通過干混或通過將它們混合成糖漿形式的晶體并噴霧干燥(或冷凍干燥)而加入。

如果優(yōu)選液體組合物，可對該均質化的混合物進行殺菌，然后在無菌條件下將其裝入合適的容器中，也可以先將其裝入容器中，再進行滅菌。

在一個實施方案中，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以是含量足以在嬰兒中實現(xiàn)腦生長和發(fā)育的期望效果的補充劑。這種施用形式特別適用于早產(chǎn)或lbw或iugr嬰兒。

包含在補充劑中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的量將根據(jù)該補充劑的施用方式進行選擇。

例如，乳糖-n-新四糖(lnnt)可以以0.1g/l至0.6g/l組合物，并且優(yōu)選地以0.11g/l至0.55g/l、0.15g/l至0.5g/l、0.2g/l至0.45g/l、0.25g/l至0.4g/l或0.3g/l至0.35g/l組合物的量包含在本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中。

fut2-依賴性低聚糖可以以0.8g/l至8.0g/l組合物，并且優(yōu)選地以1.0g/l至6.0g/l、1.2g/l至5.0g/l、1.4g/l至4.0g/l、1.8g/l至3.0g/l或2.0g/l至2.2g/l組合物的量包含在本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中。

嬰兒營養(yǎng)套盒

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在嬰兒中對于巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的需求隨時間減少，如在嬰兒出生后第30、60和120天時所測定的。

因此，本發(fā)明還涉及包含至少兩種營養(yǎng)組合物的嬰兒營養(yǎng)套盒，所述至少兩種營養(yǎng)組合物在其中所包含的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的量上彼此不同。優(yōu)選地，所述套盒包含一組根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物。

例如，這樣的套盒可包含用于0至1個月之間嬰兒的至少一種第一營養(yǎng)組合物a，優(yōu)選地其量足以喂食新生嬰兒從其出生至1個月的時間。所述第一營養(yǎng)組合物a優(yōu)選地包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合。

通常根據(jù)嬰兒的年齡選擇存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

例如，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以1.8g/l至8.0g/l組合物，優(yōu)選地以2.0g/l至6.0g/l，并且更優(yōu)選地以2.2g/l至5.0g/l組合物的量包含在第一營養(yǎng)組合物a中。還優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.15g/l至0.6g/l組合物，優(yōu)選地以0.2g/l至0.55g/l，更優(yōu)選地以0.25g/l至0.5g/l組合物的量包含在第一營養(yǎng)組合物a中。

該套盒還可包含一種或多種用于1個月以上至2個月的嬰兒的第二營養(yǎng)組合物b，優(yōu)選地其量足以喂食嬰兒從1個月至2個月的時間。所述第二營養(yǎng)組合物b優(yōu)選地包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合。通常，營養(yǎng)組合物a和b在其中存在的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量上彼此不同，更通常地使得存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量分別超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

優(yōu)選地，根據(jù)嬰兒的年齡選擇存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

通常，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以1.2g/l至4.0g/l組合物，優(yōu)選地以1.4g/l至3.0g/l，并且更優(yōu)選地以1.8g/l至2.2g/l組合物的量包含在營養(yǎng)組合物b中。還優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.11g/l至0.55g/l組合物，優(yōu)選地以0.15g/l至0.35g/l，并且更優(yōu)選地以0.2g/l至0.3g/l組合物的量包含在營養(yǎng)組合物b中。

該套盒還可包含一種或多種用于2個月以上至4個月的嬰兒的第三營養(yǎng)組合物b，優(yōu)選地其量足以喂食嬰兒從2個月至4個月的時間。此外，所述第三營養(yǎng)組合物b優(yōu)選地包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合。通常，營養(yǎng)組合物a、b和c在其中存在的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量上彼此不同，更通常地使得存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量，并且存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。優(yōu)選地，根據(jù)嬰兒的年齡選擇存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

通常，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以0.8g/l至2.2g/l組合物，優(yōu)選地以1.0g/l至2.0g/l，更優(yōu)選地以1.4g/l至1.8g/l組合物的量包含在營養(yǎng)組合物c中。還優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以0.1g/l至0.5g/l組合物，優(yōu)選地以0.11g/l至0.25g/l，并且更優(yōu)選地以0.15g/l至0.2g/l組合物的量包含在營養(yǎng)組合物c中。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的嬰兒營養(yǎng)套盒包含如上文所定義的第一營養(yǎng)組合物a和第二營養(yǎng)組合物b的組合。甚至更優(yōu)選地，所述套盒還包含如上文所定義的第三營養(yǎng)組合物c。因此，嬰兒營養(yǎng)套盒提供了按年齡定制的針對嬰兒的營養(yǎng)組合物系統(tǒng)，其特別適合于滿足這些在0至4個月之間的嬰兒的不斷發(fā)展的需求。

該套盒還可包含一種或多種用于4個月以上嬰兒(例如用于4至5、6、7、8、9、10、11或12個月的嬰兒)的第四營養(yǎng)組合物d，優(yōu)選地其量足以喂食嬰兒從4個月直到5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間。

此外，所述第四營養(yǎng)組合物d優(yōu)選地包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的組合。通常，營養(yǎng)組合物a、b、c和d在其中存在的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量上彼此不同，更通常地使得存在于至少一種營養(yǎng)組合物a中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量，并且存在于至少一種營養(yǎng)組合物b中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量，并且存在于至少一種營養(yǎng)組合物c中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量超過存在于至少一種營養(yǎng)組合物d中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。優(yōu)選地，根據(jù)嬰兒的年齡選擇存在于至少一種營養(yǎng)組合物d中的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的量。

通常，巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖以小于組合物的2.0g/l、優(yōu)選小于組合物的1.8g/l、更優(yōu)選小于組合物的1.4g/l、甚至更優(yōu)選小于組合物的1.0g/l、并且最優(yōu)選小于組合物的0.8g/l的量包含在營養(yǎng)組合物d中。同樣優(yōu)選的是，乳糖-n-新四糖(lnnt)以小于組合物的0.5g/l、優(yōu)選小于組合物的0.25g/l、更優(yōu)選小于組合物的0.2g/l、甚至更優(yōu)選小于組合物的0.15g/l、并且最優(yōu)選小于組合物的0.1g/l的量包含在營養(yǎng)組合物d中。

優(yōu)選的是，套盒中的營養(yǎng)組合物所包含的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖選自2'巖藻糖基乳糖(2’fl)、二巖藻糖基乳糖(difl)和乳糖-n-巖藻五糖i(lnfpi)，優(yōu)選地選自2'巖藻糖基乳糖(2’fl)。

任選地，套盒可包括任何其他營養(yǎng)組合物e、f等，所述任何其他營養(yǎng)組合物的量足以用于喂食四個月至6、7、8、9、10、11或12個月、優(yōu)選5至12個月、6至11個月、7至10個月、8至9個月的嬰兒。

通常，套盒中的各種營養(yǎng)組合物a、b、c、d等呈嬰兒配方食品的形式，其中這些嬰兒配方食品可以是人乳的完全或部分替代品。

套盒中的營養(yǎng)組合物可以包裝在單次量單元中，優(yōu)選其中每個單次量單元包含足量的營養(yǎng)組合物，以在用水重構時制成單次食用量。單次量單元可為膠囊、條狀包裝(泡罩包裝)或小袋的形式。

若各種營養(yǎng)組合物為本發(fā)明所述嬰兒營養(yǎng)套盒的一部分，則可將其包裝到多個單次量單元中，并且以裝有足量單次量單元的合裝包的形式提供給消費者，以滿足嬰兒在一段時間(如一周或一個月)內(nèi)的需求。

例如，套盒可包括一定量的包含足量營養(yǎng)組合物a的單次量單元，例如，1至60個、2至50個、3至40個、4至30個、5至20個、6至15個、7至12個、或8至10個包含足量營養(yǎng)組合物a的單次量單元。

另選地或除此之外，套盒可包括一定量的包含足量營養(yǎng)組合物b的單次量單元，例如，1至60個、2至50個、3至40個、4至30個、5至20個、6至15個、7至12個、或8至10個包含足量營養(yǎng)組合物b的單次量單元。

另選地或除此之外，套盒還可包括一定量的包含足量營養(yǎng)組合物c的單次量單元，例如，1至60個、2至50個、3至40個、4至30個、5至20個、6至15個、7至12個、或8至10個包含足量營養(yǎng)組合物c的單次量單元。

另選地或除此之外，套盒還可包括上述一定量的包含足量營養(yǎng)組合物d或e或f等的單次量單元。

本發(fā)明的嬰兒營養(yǎng)套盒可以根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)組合物使用。

因此，套盒可用于促進下列任一項：嬰兒的頭圍生長速率、嬰兒的腦生長和發(fā)育、嬰兒的腦追趕性生長、嬰兒的認知功能、嬰兒的心理運動發(fā)育、或它們的任何組合。

此外，本發(fā)明的嬰兒營養(yǎng)套盒可用于向嬰兒提供營養(yǎng)或用于喂食嬰兒。

優(yōu)選地，所述至少一種營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，所述至少一種營養(yǎng)組合物b用于1個月以上至2個月的嬰兒，所述至少一種營養(yǎng)組合物c用于2個月以上至4個月的嬰兒，并且所述至少一種營養(yǎng)組合物d用于4個月以上的嬰兒，例如4個月至6、7、8、9、10、11或12個月。

本發(fā)明的嬰兒營養(yǎng)套盒的使用對于由具有低fut2活性的母親誕下的嬰兒特別有利，所述母親在其母乳中提供低水平的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和/或低水平的乳糖-n-新四糖lnnt。

此外，本發(fā)明的套盒適于發(fā)育中嬰兒(特別是早產(chǎn)或具有低出生體重或經(jīng)歷宮內(nèi)生長遲緩或由于營養(yǎng)不良和/或疾病而遭受生長遲緩的嬰兒)的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖需求。對于這些嬰兒，本發(fā)明的套盒“在適當?shù)臅r間”提供“適當濃度”的巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖。

有利的是，使低聚糖劑量適于給定年齡嬰兒的需求的這種適應性避免了低聚糖過量，從而降低了與那些配料相關聯(lián)的副作用(諸如胃腸癥狀)的風險。此外，所述低聚糖劑量隨時間的適應性實現(xiàn)了這些化合物在整個嬰兒期的最佳供應，從而在嬰兒出生后頭一年期間刺激嬰兒、特別是早產(chǎn)兒或極低胎齡新生兒的腦生長和發(fā)育。

本文通過以下非限制性實施例進一步說明本發(fā)明。

實施例

實施例1：包含fut2-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的營養(yǎng)組合物

包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的營養(yǎng)組合物在下表1中給出：

表1

*脂肪混合物遵循aha：飽和脂肪<7％e+多不飽和脂肪酸<10％ela/ala5.0

**tfa

實施例2：包含fut2依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的營養(yǎng)組合物

包含巖藻糖基轉移酶2(fut2)依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖(lnnt)的按年齡定制的營養(yǎng)組合物在下表2中給出：

表2

*脂肪混合物遵循aha：飽和脂肪<7％e+多不飽和脂肪酸<10％ela/ala5.0

**tfa

***營養(yǎng)組合物a用于0至1個月之間的嬰兒，營養(yǎng)組合物b用于0至2個月之間的嬰兒，營養(yǎng)組合物c用于0至4個月之間的嬰兒，并且營養(yǎng)組合物d用于4個月以上至12個月的嬰兒。

實施例3：營養(yǎng)組合物套盒

該套盒包括如實施例2中所述的營養(yǎng)組合物a、b、c和d中的每一種，呈包裝在單次量單元中的嬰兒配方食品的形式，所述單次量單元諸如小袋、條狀包裝、泡罩包裝或膠囊。

實施例4：對具有低和高fut2活性的健康母親的母乳中fut2依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的正常范圍的臨床試驗

研究設計

進行開放、單中心、單組研究，其中包括50名受試者(母親)并且持續(xù)4個月。僅包括健康志愿者。

所有受試者均符合以下所有入選標準：1.胎齡在37周至不超過42周之間，2.嬰兒在出生后與v1之間入選，3.母親不小于18歲且不大于40歲，4.母親的孕前bmi在18.5-29之間。5.母親愿意在產(chǎn)后頭4個月進行母乳喂養(yǎng)。

表示下列一個或多個標準的受試者被排除參與研究：1.妊娠期糖尿病，2.hta>140/90，3.母親是吸煙者且母乳喂養(yǎng)，4.預期不能符合研究程序的受試者。5.目前正在參與另一項臨床試驗，或者已經(jīng)在本研究開始之前的最后12周內(nèi)參與了另一項臨床試驗。

低聚糖樣品制備和分析

對完全代表成熟乳的全母乳的10ml樣品進行一式兩份的低聚糖(2'巖藻糖基乳糖和乳糖-n-新四糖)分析，并且在嬰兒出生后(產(chǎn)后)第30、60和120天進行，所述成熟乳對應于整個哺乳過程。

如下所述重復進行低聚糖分析。

樣品制備

簡而言之，將1ml充分混合的全母乳以1700×g離心20分鐘。將約0.1ml脫脂乳上清液用水稀釋10倍，并將0.01ml如此稀釋的上清液作為樣品進行分析。

分析

通過高效離子交換色譜儀(hpaec；美國加利福尼亞州的賽默公司旗下的戴安公司(thermo,dionex,ca))分析樣品，該色譜儀裝配有用于分離的carbopacpa1柱(美國加利福尼亞州的賽默公司旗下的戴安公司(thermo,dionex,ca))和用于檢測碳水化合物的脈沖電流檢測器(pad)?；谂c真實標準的保留時間比較和樣品(例如，巖藻糖苷酶、半乳糖苷酶)的酶促水解進行低聚糖鑒定。使用純低聚糖的外標標準曲線進行低聚糖定量。

統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)收集點是嬰兒出生后第30、60和120天。計算在母乳中測得的2’巖藻糖基乳糖(2’fl)和乳糖-n-新四糖含量的平均值和標準偏差，所述母乳被分組成具有(i)低fut2活性(≤0.2g/l2’fl)和(ii)高fut2活性(>0.2g/l2’fl)的樣品。通過t檢驗評估兩組之間2'fl和lnnt含量的統(tǒng)計學差異。

結果

研究結果示于圖1a和圖1b中。相應的數(shù)據(jù)匯總于表3中。

從圖1a可以看出，來自顯示出高fut2活性(如在乳中高于0.2g/l的2'巖藻糖基乳糖含量中所見)的母親的母乳中的fut2-依賴性低聚糖的濃度隨時間從約2.2g/l降低至約1.8g/l至約1.4g/l，這些數(shù)據(jù)分別在嬰兒出生后第30、60和120天測定。被檢測到具有小于0.2g/l的極低2'fl的乳樣品被分組到低fut2活性組中。這些樣品表明，如在嬰兒出生后第30、60和120天測得，2'fl的平均含量從約0.03g/l降低至約0.01g/l。

從圖1b可以看出，如在嬰兒出生后第30、60和120天測得，來自具有高和低fut2活性的母親的母乳中的乳糖-n-新四糖的濃度隨時間推移而降低。此外，可以看出，來自具有高fut2活性的母親的母乳中乳糖-n-新四糖的濃度在每個時間點(即，產(chǎn)后第30、60和120天)顯著高于來自具有低fut2活性的母親的母乳中的乳糖-n-新四糖濃度。

結論

這些結果表明了母乳中低fut2活性、低fut2-依賴性低聚糖含量和低含量的乳糖-n-新四糖之間的相關性。數(shù)據(jù)還證實，與來自低fut2活性母親的母乳中的相應水平相比，高fut2活性不僅會導致母乳中fut2-依賴性低聚糖含量增加，還會使得乳糖-n-新四糖含量增加。

實施例5：對接受來自具有低和高fut2活性的健康母親的母乳的嬰兒的頭圍生長速率的臨床試驗

對于接受來自具有低fut2活性(≤0.2g/l2’fl)和高fut2活性(>0.2g/l2’fl)的健康母親的母乳的嬰兒，在其出生后第30、60和120天，測定頭圍(hc)生長速率。

如實施例4所述進行研究。此外，在嬰兒頭部的特定位置處使用測量帶測量hc，其中頭部具有最大周長，所述最大周長正好位于眉毛和耳朵之上并且位于頭部的后部周圍，其自頸部明顯地遞增。

數(shù)據(jù)收集點是嬰兒出生后第30、60和120天。對于每個嬰兒，按照如下方式計算頭圍(hc)生長速率：

[(出生后第30、60或120天的hc)-(出生時的hc)]/出生后天數(shù)(30、60或120天)

計算hc生長速率的平均值和標準偏差，并使用anova評估具有低和高fut2活性的組之間的每個時間點的hc生長速率的統(tǒng)計學顯著性。

結果

研究結果示于圖2中。

與食用了顯示出低fut2活性(如在乳中0.2g/l或更低的2’巖藻糖基乳糖含量中所見)的母親的母乳的嬰兒相比，從顯示出高fut2活性(如在乳中高于0.2g/l的2’巖藻糖基乳糖含量中所見)的母親接受母乳的嬰兒在30日齡時顯示出更高的頭圍生長速率。在60和120日齡時，高fut2活性組(>0.2g/l2’fl)和低fut2活性組(≤0.2g/l2’fl)之間的頭圍生長速率幾乎相等。

從實施例3和4獲得的數(shù)據(jù)匯總于下表3中。

表3

表3顯示了在產(chǎn)后頭120天內(nèi)被分組為低fut2活性組(2’fl<0.2g/l)和高fut2活性組(2’fl>0.2g/l)的母乳中2'巖藻糖基乳糖(2’fl)和乳糖-n-新四糖(lnnt)的平均含量和標準偏差(std)，以及在相同時間點處食用了此母乳的嬰兒(n＝50)的頭圍生長速率(hcgr)。通過lnnt的t檢驗和hcgr的anova進行統(tǒng)計學檢驗。

結論

頭圍生長速率是所提出的腦追趕性生長和發(fā)育的代表。因此，這些結果表明，母乳中的高fut2活性以及因此增加的fut2-依賴性低聚糖和乳糖-n-新四糖的含量對嬰兒的腦追趕性生長和腦發(fā)育具有特別高的影響，特別是在嬰兒出生后特別早期。

實施例6：對具有低和高fut2活性的健康母親的母乳中6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)的正常范圍的臨床試驗

在嬰兒出生后第30、60和120天，測定具有低fut2活性(≤0.2g/l2’fl)和高fut2活性(>0.2g/l2’fl)的健康母親的母乳中的6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)。

如實施例4所述進行研究。

具體地講，對完全代表成熟乳的全母乳的10ml樣品進行一式兩份的6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)分析，并且在嬰兒出生后(產(chǎn)后)第30、60和120天進行，所述成熟乳對應于整個哺乳過程。

計算在母乳中測得的6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)含量的平均值和標準偏差，所述母乳被分組成具有(i)低fut2活性(≤0.2g/l2’fl)和(ii)高fut2活性(>0.2g/l2’fl)的樣品。通過t檢驗評估兩組之間2'fl和lnnt含量的統(tǒng)計學差異。

結果

研究結果示于圖3a和圖3b中。

從這些圖可以看出，在嬰兒出生后第30、60和120天，在高fut2活性(>0.2g/l2’fl)組和低fut2活性(≤0.2g/l2’fl)組之間未發(fā)現(xiàn)6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)含量的顯著性差異。

如在嬰兒出生后第30、60和120天測得，來自具有高和低fut2活性的母親的母乳中6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl)的濃度隨時間推移而相等地降低。

結論

這些結果表明，母乳中高fut2活性或高fut2-依賴性低聚糖含量與其他母乳低聚糖(例如6’唾液酸乳糖(6’sl)和3’唾液酸乳糖(3’sl))的濃度之間均沒有相關性。

因此，已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明及其優(yōu)點，應當理解，詳細描述并不旨在限制本發(fā)明的范圍。