專利名稱：：用反-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺及其甲酰胺治療疼痛病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療疼痛的方法。
背景技術(shù)：
：臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到不同類型疼痛如傷害感受性疼痛、心因性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛之間的區(qū)別。傷害感受性疼痛是正常反應(yīng)，其由針對(duì)身體組織的急性損傷，如極熱(或極冷)、壓力或切割(如針刺)引起。心因性疼痛完全或大多與心理障礙有關(guān)。神經(jīng)病理性疼痛可以是無具體刺激的慢性病，或它可以源自更緩慢地發(fā)生針對(duì)外周、脊髓或腦中神經(jīng)損傷的應(yīng)答。神經(jīng)病理性疼痛的某些形式如異常性疼痛包括對(duì)正常的無害性刺激感覺疼痛。神經(jīng)病理性疼痛病組成一個(gè)龐大、多樣的慢性疼痛疾病類別，其嚴(yán)重程度從中度至重度不等，并且據(jù)信涉及源自某些類型神經(jīng)損害的神經(jīng)元過度興奮。神經(jīng)病理性疼痛可以感覺為燒灼感或刺痛感或者觸覺或冷覺超敏感。神經(jīng)病理性疼痛包括這類綜合征，如幻肢痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良、糖尿病性周圍神經(jīng)病和灼痛。如上所討論，一種神經(jīng)病理性疼痛病是幻肢痛?；弥词请[約在身體的截肢部分(通常是肢體)中感覺到的疼痛。它與更為常見的幻肢感(感覺截肢部分仍在那里的一種感覺)不同。幻肢痛不可能由該肢體中的問題引起；相反，它必須由在截肢肢體的部位以上的神經(jīng)系統(tǒng)改變引起。大腦將神經(jīng)信號(hào)誤讀為來自截肢的肢體。通常，感覺這種疼痛源于截肢的腿的趾、踝和足或截肢的臂的指和掌。這種疼痛可以與擠壓感、燒灼感或撞擊感相似，但是它經(jīng)常不同于先前體驗(yàn)的任何感覺。對(duì)于某些人，幻肢痛往往隨時(shí)間推移而頻率較少地出現(xiàn)，但是對(duì)于另一些人，幻肢痛持續(xù)存在。另一種神經(jīng)病理性疼痛病是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，其因引起神經(jīng)組織炎癥的帶狀皰疹("帶狀皰疹(shingles)")而產(chǎn)生。這種疼痛被感覺為持續(xù)的深度疼痛或燒灼、銳痛或間歇痛或者觸覺或冷覺超敏感。該種疼痛可以是引致虛弱的。神經(jīng)病理性疼痛病的某些其它類型是反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良(復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征1型)和灼痛(復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征2型)。反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和灼痛是慢性疼痛綜合征。將它們定義為伴有某些異常的持續(xù)性燒灼痛，其中所述的異常在與疼痛相同的區(qū)域中出現(xiàn)。異常包括多汗或少汗、腫脹、膚色改變和皮膚、毛發(fā)、甲、肌肉及骨骼的損害(包括肌肉萎縮和骨量丟失)。這兩種綜合征一般在損傷后出現(xiàn)。反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良源自對(duì)除神經(jīng)組織之外的組織的損傷(如在肩-手綜合征中)。灼痛源自對(duì)神經(jīng)組織的損傷。交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)使一些類型的反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和灼痛更嚴(yán)重，其中所述的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)通常使身體為應(yīng)激性或緊急情況做好準(zhǔn)備-即戰(zhàn)斗或逃跑。糖尿病性周圍神經(jīng)病是糖尿病的常見并發(fā)癥。糖尿病性周圍神經(jīng)病可能以多種方式表現(xiàn)。一些糖尿病患者經(jīng)歷痛苦的糖尿病性神經(jīng)病(PDN)，而另一些糖尿病患者則經(jīng)歷無癥狀的進(jìn)行性周圍神經(jīng)功能喪失。糖尿病性周圍神經(jīng)病可以影響植物神經(jīng)系統(tǒng)和軀體神經(jīng)系統(tǒng)。植物神經(jīng)癥狀可以包括性功能障礙、膀胱異常、胃輕癱、直立性低血壓和糖尿病性腹瀉。然而，糖尿病性周圍神經(jīng)病最常見地影響軀體或感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)常見地以遠(yuǎn)端對(duì)稱方式表現(xiàn)外周癥狀。這些癥狀可以是非常痛苦的并且甚至導(dǎo)致喪失能力。它們往往呈現(xiàn)為燒灼感、閃痛、麻刺感和異常性疼痛。糖尿病患者可以將這些癥狀描述為"骨內(nèi)疼痛"、"走在碎石上"、"足內(nèi)部牙痛"或"踩在火上"?；颊哌€可以因其神經(jīng)病而表現(xiàn)肌無力、協(xié)調(diào)不能和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。糖尿病性周圍神經(jīng)病呈現(xiàn)為"手套和襪子樣"分布，癥狀通常始于下肢，首先影響腳趾并隨后向上進(jìn)展。上肢的累及自指尖遠(yuǎn)端開始，隨后逐步向內(nèi)上行至手和臂?；颊呖梢詥适涓兄弁吹哪芰皽赜X或可以主訴感覺異常或感覺遲鈍。感覺的喪失使患者易發(fā)生糖尿病性足潰瘍和感染。產(chǎn)生的感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥-蜂窩組織炎、骨髓炎或壞疽，此時(shí)截肢術(shù)在一些情況下作為唯一可能的療法。單胺重?cái)z取抑制劑巳經(jīng)在治療多種神經(jīng)病理性疼痛病中顯示一些效力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)最有效的三環(huán)類抗抑郁藥(例如丙咪嗪和阿米替林)具有血清素(5-羥色胺；5-HT)重?cái)z取抑制和去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取抑制特性。曲馬多(一種混合的阿片樣/單胺攝取抑制劑)也抑制5-HT和NE重?cái)z取。安非他酮(一種雙重NE和多巴胺(DA)重?cái)z取抑制劑)已經(jīng)證實(shí)在治療神經(jīng)病理性疼痛中是有效的(Semenchuk等，Neurology,13:57(9):1583-1588(2001))。另一種用于任何類型神經(jīng)病理性疼痛的現(xiàn)有方法包括使用選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRI;例如氟西汀、帕羅西汀)。然而，存在與目前可用療法相關(guān)的毒性，其中所述的毒性可能潛在地通過效力和選擇性更強(qiáng)的藥物加以解決。例如大于25%的用曲馬多治療至多到90日的患者體驗(yàn)頭暈/眩暈、焦慮、惡心、便秘或嗜睡(ULTRAM⑧，當(dāng)前產(chǎn)品標(biāo)簽)。可樂定引起心輸出量下降并且已經(jīng)與反跳性高血壓的戒斷癥狀關(guān)聯(lián)(CATAPRES⑧和CLORPRES,當(dāng)前產(chǎn)品標(biāo)簽)。安非他酮與癲癇發(fā)作的劑量依賴性風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)(WELLBUTRIN⑧，當(dāng)前產(chǎn)品標(biāo)簽)。認(rèn)為加巴噴丁具有致腫瘤潛力并且已經(jīng)與眾多的神經(jīng)精神不利事件關(guān)聯(lián)(NEURONTIN，當(dāng)前產(chǎn)品標(biāo)簽)。三環(huán)類抗抑郁藥(包括阿米替林和丙咪嗪)已經(jīng)與癲癇發(fā)作、鎮(zhèn)靜作用、低血壓和強(qiáng)心作用(最引人注意地是心律不齊)關(guān)聯(lián)(Goodman禾口Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第十版，2001)。另外，用于治療神經(jīng)病理性疼痛病的現(xiàn)有單胺重?cái)z取抑制劑藥物均不能夠在同一時(shí)間抑制多于兩種單胺的攝取。另一種疼痛病是纖維肌痛。術(shù)語"纖維肌痛"描述幾種疾病，其均以軟組織(包括肌肉、腱和韌帶)中的鈍痛和僵硬為特征。過去對(duì)纖維肌痛病使用多個(gè)備選性術(shù)語，包括廣泛性纖維肌痛、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、繼發(fā)性纖維肌痛綜合征、局限性纖維肌痛和肌筋膜痛綜合征。以往，這些疾病統(tǒng)稱為纖維組織炎或纖維肌炎綜合征。在廣泛性纖維肌痛中，疼痛和僵硬分布廣泛，遍及身體各處出現(xiàn)，其中廣泛性纖維肌痛在女性中比在男性中更常見(約7倍)。原發(fā)性纖維肌痛綜合征是廣泛性纖維肌痛的最常見變種；它通常出現(xiàn)在沒有相關(guān)性或誘因性基礎(chǔ)疾病的青年或中年女性中。繼發(fā)性纖維肌痛綜合征是一種類型的廣泛性纖維肌痛并且指在患有另一種總是引起纖維肌痛癥狀的基礎(chǔ)疾病(如甲狀腺功能減退癥)的人中的纖維肌痛癥狀。其它疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可以與9纖維肌痛有關(guān)，不過可能不是根本的病因。在局限性纖維肌痛中，疼痛和僵硬出現(xiàn)在特定區(qū)域中，或在幾個(gè)部位如顎、頸和/或肩部肌肉中。局限性纖維肌痛或許更可能出現(xiàn)在男性中，可能因?yàn)樗麄兏锌赡茉诼殬I(yè)環(huán)境或體育環(huán)境下從事更多的重體力活動(dòng)。有時(shí)，局限性纖維肌痛逐步擴(kuò)展以變成廣泛性纖維肌痛。肌筋膜痛綜合征是局限性或局部纖維肌痛的一種類型，其可以出現(xiàn)在多個(gè)部位中。在顳下頜類型中，在面部側(cè)方的咀嚼肌常常受累并且可能變得疼痛和觸痛。通常，廣泛性纖維肌痛的病因是未知的；在原發(fā)性纖維肌痛綜合征中，病因總是未知的。然而，廣泛性纖維肌痛可以因身體或精神應(yīng)激、劣質(zhì)睡眠、反復(fù)勞損、損傷或長期暴露于潮濕和寒冷而加重。在繼發(fā)性纖維肌痛綜合征中，基本病因是已知的。該綜合征可以作為某些感染(如萊姆病)的并發(fā)癥或甲狀腺功能減退癥出現(xiàn)。另一種相關(guān)的疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡)可以同時(shí)發(fā)生或有時(shí)可以加重纖維肌痛的癥狀。局限性纖維肌痛常常因職業(yè)性或娛樂性肌肉勞損而產(chǎn)生。肌筋膜痛綜合征的顳下頜類型可以由牙齒咬緊和研磨引起，尤其人睡覺時(shí)。疼痛性僵硬和疼痛通常逐步地在廣泛性纖維肌痛中發(fā)展。然而在局限性纖維肌痛中，疼痛在肌肉勞損后突然開始并且劇烈。在這兩種綜合征中，疼痛通常隨疲勞、勞損或過度使用而加重。在施加堅(jiān)定的指尖壓力時(shí)，肌肉的特定不連續(xù)區(qū)域可能是有觸痛感的；這些區(qū)域叫做觸痛點(diǎn)或觸發(fā)點(diǎn)(這兩種點(diǎn)均有觸痛感，但是"觸發(fā)"點(diǎn)使疼痛發(fā)散至遠(yuǎn)處部位)。在爆發(fā)期間，肌肉僵直或甚至痙攣可能出現(xiàn)。任何軟組織(肌肉、腱或韌帶)可以受累。頸、肩、胸及胸廓、下背和大腿的軟組織以及關(guān)節(jié)尤其可能有疼痛感。在原發(fā)性纖維肌痛綜合征，廣泛的疼痛總是出現(xiàn)并且常常伴有其它癥狀，如劣質(zhì)睡眠、焦慮、抑郁、疲勞和腸易激綜合征。在顳下頜類型的肌筋膜痛綜合征中，往往不能充分地張開口，并且張口可能是痛苦的。在睡眠期間牙齒的咬緊和研磨可能導(dǎo)致在清醒時(shí)頭疼，其在白天期間改善。有時(shí)候牙齒的咬緊或研磨持續(xù)整個(gè)白天。舍曲林(化學(xué)名(lS，4S)-順-4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫-N-甲基-l-萘胺)由美國食品與藥物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)批準(zhǔn)用于治療抑郁癥，并且它可在商品名ZOLOFT(PfizerInc.,NY，NY，USA)下獲得。在人體中，己經(jīng)證明舍曲林代謝成(lS，4S)-順-4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氫-l-萘胺(又稱作去甲舍曲林(desmethylsertraline)或去甲舍曲林(norsertraline))。Ronfield等,C7/"z'ca/尸/wrmacoA:/"efcs,32:22-30(1997)己經(jīng)將去甲舍曲林描述為"對(duì)舍曲林的血清素能作用無顯著貢獻(xiàn)"。來自Hamelin等,C/Zm'ca/尸/zor附aco/ogyc&T7zera/ew",cs，60:512(1996)禾口Serebruany等，尸/zarmaco/ogz'ca/iewarc/z，43:453-461(2001)的報(bào)告已經(jīng)宣稱去甲舍曲林是"神經(jīng)學(xué)無活性的"。這些宣稱似乎基于在5-HT誘導(dǎo)的綜合征中所觀察的結(jié)果和體內(nèi)小鼠模型中的上瞼下垂，然而最初的Pfizer研究論文基于體外數(shù)據(jù)指出去甲舍曲林是一種選擇性5-HT攝取抑制劑。Koe等，JPET，226:686-700(1983)。Sanchez等，Ce〃w/arMo/ecw/arA^roZ)/o/ogy,19:467(1999)預(yù)測(cè)盡管效力較低，去甲舍曲林仍可能在舍曲林的治療效果中發(fā)揮作用，不過，目前沒有文獻(xiàn)中的證據(jù)支持該理論。舍曲林的主要臨床用途是治療抑郁癥。此外，美國專利4,981,870公開了舍曲林和去甲舍曲林以及(LR，4S)-反-4-(3，4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-^甲基-1-萘胺與(1&4/0-反-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3，4-四氫^-甲基-1-萘胺用于治療精神病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及炎癥的用途并對(duì)其要求權(quán)利。反-4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3，4-四氫-N-甲基-l-萘胺的單個(gè)對(duì)映體(l&4R)禾口(1凡4S)的受體藥理學(xué)由Welch等,《/C7ze肌，27:1508-1515(1984)描述。此外，在美國公開號(hào)2004-0092605和WO04/024669中公開了使用(1凡45>反-4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3，4-四氫-1-萘胺；(l&4i)-反-4-(3,4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和N-[4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基]甲酰胺(可以在合成去甲舍曲林中使用的中間體)的四種異構(gòu)體治療中樞祌經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及在治療疼痛病如神經(jīng)病理性疼痛病和纖維肌痛中使用(1凡45>反-4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氫-l-萘胺(P)和(l&4/)-反-4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫-l-萘胺(Q)的方法。在一個(gè)方面，與當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，本發(fā)明的方法可以導(dǎo)致減少的副作用?；衔颬和Q由下式代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>P和Q。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療疼痛病的方法，其包括施用治療有效量的P或Q或者兩者之一的可藥用鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及式(PQ)的反-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氫-l-萘胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(PQ)發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于治療疼痛病(如神經(jīng)病理性疼痛病和纖維肌痛)的方法的幾個(gè)實(shí)施方案。所述方法包括施用對(duì)映體富集的P或?qū)τ丑w富集的Q、或其任何混合物或可藥用鹽。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物至需要治療疼痛病的人，所述的化合物選自(li,4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3,4-四氫-l-萘胺(P);(l&4i)-4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3，4-四氫-l-萘胺(Q);P與Q的混合物；及其可藥用鹽。當(dāng)該方法包括施用治療量的對(duì)映體富集的P或?qū)τ丑w富集的Q或其可藥用鹽時(shí)，術(shù)語"對(duì)映體富集的"分別指約80%-約100G/。對(duì)映體過量的P或Q。因此，本發(fā)明也是用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物至需要治療疼痛病的人，所述的化合物選自(1凡45>4-(3，4-二氯苯基)-1,2，3，4-四氫-1-萘胺(P);(1&4i)-4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3，4-四氫-l-萘胺(Q);及其可藥用鹽；其中P或Q以約80%-約100%對(duì)映體過量形式存在。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，P或Q以約90%-約100%對(duì)映體過量形式存在。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，P或Q以約95。/。-約100%對(duì)映體過量形式存在。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，P或Q以約99%-約100%對(duì)映體過量形式存在。疼痛病可以是神經(jīng)病理性疼痛病或纖維肌痛。術(shù)語"對(duì)映體過量"是本領(lǐng)域眾所周知的，并且針對(duì)將ab拆分為a+b而言將其定義為仏+ccwc.q/"6柳術(shù)語"對(duì)映體過量"與舊術(shù)語"光學(xué)純度"相關(guān)，在于二者均是同一現(xiàn)象的度量。ee的值將是0-100的數(shù)字，零是外消旋體，而100是純的單種對(duì)映體。在過去可能稱作98%光學(xué)純的化合物現(xiàn)在更精確地描述為96%ee.;換而言之，90%e.e.反映的是在所討論的材料中存在95%的一種對(duì)映體和5%的另一種對(duì)映體。術(shù)語"治療"當(dāng)與一種或多種疼痛病一起使用時(shí)，意指改善、防止或緩解一種或多種與疼痛病相關(guān)的癥狀和/或效果，并且包括預(yù)防性施用P或Q、或其混合物、或其可藥用鹽，旨在基本上減少病癥或疾病的可能性或嚴(yán)重性。術(shù)語"可藥用鹽"指從可藥用的無毒酸(包括無機(jī)酸或有機(jī)酸)制備的鹽。與本發(fā)明的胺形成可藥用鹽并且可以在本發(fā)明組合物中使用的示例酸是乙酸、苯磺酸(besylateacid)、苯甲酸、羥乙磺酸、樟腦磺酸、擰檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸。特別優(yōu)選氫氯酸鹽。本發(fā)明化合物的制備在下文方案1及其附屬描述中顯示。方案1HCI/MeOHhydrolysisHCONH2/HCOOHNHCHO160-170COf-isomer,、CICINHCHOAdNHCHONHCHO/CIFlashColumn06NHCHO三(1，)CI6NHCl，80C06￡(l闊CINH2/HCl/6NHC1，80C(l/，45)VCICI(l&4及)O"CICI14在方案l的化合物6。'中，R是^R3，其中R1、W和R3分別獨(dú)立地是烷基。在該化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R是叔丁基。AL[4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氫萘-l-基]甲酰胺，即在方案1中所示的合成內(nèi)的中間體，以四種立體異構(gòu)形式存在:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>當(dāng)AL[4-(3,4-二氯苯基)-1,2，3,4-四氫萘-1-基]甲酰胺從非手性原材料中通過非立體選擇性合成法合成時(shí)，將產(chǎn)生全部四種異構(gòu)體。該混合物可以輕易地通過方法如在非手性介質(zhì)上的重結(jié)晶法或色譜法而分離成外消旋的順式非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋的反式非對(duì)映異構(gòu)體，這取決于化學(xué)差異和物理差異。如下文E所代表的反式非對(duì)映異構(gòu)體是A與B的1:1混合物。當(dāng)水解E時(shí)，產(chǎn)生PQ;當(dāng)水解A時(shí)，產(chǎn)生P;當(dāng)水解B時(shí)，產(chǎn)生Q。如下文F所代表的順式非對(duì)映異構(gòu)體是C與D的1:1混合物。E=A+BF=C+D本文中所用外消旋體、雙非外消旋手性化合物(ambiscalemic)及非外消旋手性化合物(scalemic)或?qū)τ丑w純化合物的圖解表示取自Maehr,乂Ozem.62:114-120(1985):使用實(shí)楔形和虛楔形來指示手性要素的絕對(duì)構(gòu)型；波浪線表示否認(rèn)該波浪線代表的鍵可能產(chǎn)生的任何立體化學(xué)含義；實(shí)粗線和虛粗線是幾何描述符，其指明所顯示的相對(duì)構(gòu)型，但不暗示任何絕對(duì)立體化學(xué)組成;并且楔形輪廓線和虛線指具有不確定絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映體純化合物。因此，以上式PQ表示共有反式相對(duì)構(gòu)型的單種異構(gòu)體P和Q的任何混合物。顯而易見，最適宜的混合物是l:l外消旋物。根據(jù)本發(fā)明，治療有效量的1[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-蜀甲酰胺(其可以是純異構(gòu)體或A、B、C和D中任意或全部的混合物)也可以施用至需要治療的人。因此，本發(fā)明包括用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的式K化合物至需要治療疼痛病的人式K的化合物包括式E的化合物:NHCHO式K的化合物也可以是式F的化合物:NHCHOCIF。式K的化合物包括式A、B、C或D的化合物:NHCHO,HONHCHO,HO其中A、B、C或D以約80%-約100%對(duì)映體過量形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，A、B、C或D以約90。/。-約100%對(duì)映體過量形式存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A、B、C或D以約95%-約100%對(duì)映體過量形式存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，A、B、C或D以約99%-約100%對(duì)映體過量形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，式K的化合物是A與B的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式K的化合物是C與D的混合物。用本發(fā)明化合物可治療的疼痛病包括，但不限于神經(jīng)病理性疼痛和纖維肌痛。用本發(fā)明化合物可治療的神經(jīng)病理性疼痛病包括，但不限于燒灼感和刺痛感、觸覺和冷覺超敏感、幻肢痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病和慢性疼痛綜合征。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，慢性疼痛綜合征是反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良或灼痛。治療人類中神經(jīng)病理性疼痛病的現(xiàn)有方法是選擇性抑制單種單胺攝取機(jī)制或雙重抑制這些分子靶中的兩種靶。使用本發(fā)明方法抑制神經(jīng)元攝取5-HT、NE和DA全部三種單胺為臨床醫(yī)生提供這樣的能力，即通過同時(shí)及在相同劑量范圍內(nèi)升高神經(jīng)系統(tǒng)中全部單胺的水平而更有效地治療神經(jīng)病理性疼痛病，無需增加別的藥物。用本發(fā)明化合物可治療的纖維肌痛病包括，但不限于廣泛性纖維肌痛、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、繼發(fā)性纖維肌痛綜合征、局限性纖維肌痛和肌筋膜痛綜合征。治療人類中纖維肌痛病的現(xiàn)有方法是通過使用重?cái)z取抑制劑增加5-HT和NE水平。由于本發(fā)明的化合物是有效的5-HT和NE重?cái)z取抑制劑，故它們用于增加5-HT和NE水平，這將對(duì)與纖維肌痛病相關(guān)的癥狀產(chǎn)生有益效果。此外，本發(fā)明的化合物顯示等效地選擇性抑制神經(jīng)元攝取一種額外的單胺-DA。同時(shí)及在相同劑量范圍內(nèi)選擇性地升高全部單胺水平的能力是在本發(fā)明方法中使用的化合物的有利品質(zhì)。施用本發(fā)明化合物產(chǎn)生廣泛的治療譜。由于本發(fā)明化合物能夠抑制單胺攝取而不影響其它受體或離子通道，因而施用它們可以避免或改善與5-HT、NE和DA受體之間活性分布的不平衡相關(guān)的副作用。這類副作用可以包括錐體外系癥狀、血清催乳素水平升高、性功能障礙(性欲降低、性快感缺失、射精機(jī)能障礙)、乳房痛、體重增加和失眠。式A-F、P或Q的化合物的預(yù)防性或治療性劑量的幅度將隨待治療病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性以及施用途徑而變化。劑量還將根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重及反應(yīng)而變化。通常，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝糠秶鷮⑹窃趩未瓮端幓蚍执瓮端幭旅咳占s0.5mg-每日約100mg，優(yōu)選每日約lmg-每日約25mg?？赡苄枰谝恍┣闆r下使用超出這些范圍之外的劑量，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見。此外，要指出的是臨床醫(yī)生或治療醫(yī)生知道結(jié)合個(gè)體患者的反應(yīng)怎樣及何時(shí)中斷、調(diào)整或終止治療?？梢圆捎萌魏魏线m的施用途徑。例如可以采用口服、直腸、鼻內(nèi)和腸胃外(包括經(jīng)皮膚或皮下、肌內(nèi)與靜脈內(nèi))途徑。劑型可以包括片劑、糖錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊和貼劑。本發(fā)明的藥物組合物包括式A-F、P或Q的單種化合物或者化合物的混合物或P或Q的可藥用鹽作為活性成份，連同可藥用的載體和任選地連同其它治療成份。適用于口服、直腸和腸胃外施用的組合物由本發(fā)明包括。優(yōu)選的施用途徑是口服。組合物可以便利地存在于單位劑型中并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。優(yōu)選的單位劑型是含有活性成分的治療有效劑量或其適宜部分的那些單位劑型。本發(fā)明的組合物還將包括可藥用的載體。載體可以釆取類型廣泛的形式，這取決于想要的施用途徑，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))途徑。在制備用于口服劑型的組合物中，可以采用任何的常用藥學(xué)介質(zhì)，如水、乙二醇、油、增香劑、防腐劑和在口服液體制劑(包括混懸劑、酏劑和溶液劑)的情況下著色劑。在口服固體制劑(如散齊IJ、膠囊和小膠囊)的情況下可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，其中固體口服制劑優(yōu)選勝過過液體制劑。優(yōu)選的固體口服制劑是片劑或膠囊，因其易施用。若需要，片劑可以由標(biāo)準(zhǔn)的水質(zhì)或非水質(zhì)技術(shù)進(jìn)行包衣。也可以使用口服和腸胃外持續(xù)釋放劑型?？诜菨{以及其它口服液體制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且用于制備它們的慣用方法存在于任何標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)學(xué)校教材例如Remington:TheScience禾口PracticeofPharmacy中。第19版Remington中名為"Solutions，Emulsions,Suspensions和Extracts"的第86章以完整的細(xì)節(jié)描述糖漿劑(第1503-1505頁)和其它口服液體劑的制備。類似地，持續(xù)釋放制劑是本領(lǐng)域眾所周知的，并且相同文獻(xiàn)中名為"sustained-releaseDrugDeliverySystemes"的第94章描述了更常見類型的口服和腸胃外持續(xù)釋放劑型(第1660-1675頁)。所有這些章節(jié)的相關(guān)內(nèi)容均通過引用的方式并入本文。因?yàn)榕c常規(guī)口服劑型相比，持續(xù)釋放劑降低峰值血漿濃度，因而控釋劑型特別用于提供治療性血漿濃度，同時(shí)避免隨傳統(tǒng)劑型出現(xiàn)的與高峰值血漿濃度相關(guān)的副作用。實(shí)施例1:對(duì)映體富集的化合物P和Q的合成1.12-甲基-丙烷-2-亞磺酸「4-a4-二氯苯基)-U,3,4-四氫-萘-y-基卜酰胺(四氫萘酮叔丁基亞磺酰亞胺)的合成向THF(40mL)中的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1-萘酮(12g)的溶液添加在EtOH中的(W)-叔丁基亞磺酰胺(5.2g)和Ti(OEt)4(85mL20%)。將反應(yīng)混合物加熱至60。C持續(xù)13小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾入鹽水溶液(100mL)同時(shí)攪拌。將混懸液隨后添加至EtOAc(300mL)并攪拌10分鐘。將混懸液過濾并將濾液濃縮至大約50mL。添加100毫升EtOAc并且將有機(jī)相分離及濃縮以產(chǎn)生粗制反應(yīng)混合物。使用EtOAc和己烷(3:7至l:l)，通過精細(xì)快速柱層析法從粗產(chǎn)物分離終產(chǎn)物，以產(chǎn)生大約3g起始酮和(li,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮叔丁基亞磺酰亞胺(2.5g,第一產(chǎn)物)，后者靜置后為凝固的油。'HNMR(CDCl3)S1.33(S，9H)，2.10-2.20(m，1H)，2.28-2.38(m,lH)，2.88-2.98(m，1H)，3.34-3.44(m1H)，4.12-4.24(m，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20(S，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8,22-8.28(m，1H)。另一種產(chǎn)物(1凡4R)-4-(3,4-二氯苯基)-3-4-二氫-l-萘酮叔丁基亞磺酰亞胺(3.0g，第二產(chǎn)物，較低的Rf)也作為靜置時(shí)凝固的油被分離。'HNMR(CDC13)S1.34(S，9H)，2.05-2.18(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20(S，1H)，7.25-7.40(m,3H)，8.22-8.28(m，1H)。1.2(j)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1-萘酮的合成:(l凡4i)-4-(3,4-二氯苯基)3,4-二氫-l-萘酮叔丁基亞磺酰亞胺(3.0g，上文實(shí)施例1.1中的第二產(chǎn)物)在室溫溶解于MeOH(20mL)和濃HC1(4mL)中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物以產(chǎn)生混懸液。將該混懸液過濾并且固體用己垸洗滌以產(chǎn)生1.2g產(chǎn)物。采用ChiralPakAS10:m，4.6x250mm,己烷/IPA(90:10)，UV220nm，i-異構(gòu)體8.23分鐘。S-異構(gòu)體12.25分鐘，通過HPLC分析確定對(duì)映體性純度是〉99.3%。'HNMR(CDC13)52.20-2.32(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.57-2.78(m，2H)，4.28(dd=4.6，8.1Hz，1H)，6.95(dd，J=2.1，7.6Hz，2H)，7.23(dJ=2.0Hz，1H)，7.37-50(m，3H)，8.13(d，J=7.6Hz，1H)。[ot]=-66(c=l，丙酮)。1.3("-4-a4-二氯苯基V3,4-二氫-l-萘酮的合成:使用了實(shí)施例1.2的前述方法，不同之處在于原材料是實(shí)施例1.1的(l凡4S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-l-萘酮叔丁基亞磺酰亞胺產(chǎn)物。獲得1.7g產(chǎn)物(〉99。/。ee)。[a]=+62(c=l，丙酮)。該產(chǎn)物的'HNMR譜與其對(duì)映體相同。1.4n&4/)和n兄4iVN-r4-a4-二氯苯基)-l、2,3,4-四氫-萘-l-基l-甲酖胺的合成向(/e)-4-(3,4-二氯苯基)-3，4-二氫-1-萘酮(1.2g)添加甲酸(3mL)和甲酰胺(3mL)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜嶂?60-165。C持續(xù)15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且傾析溶劑。殘留的固體通過使用EtOAc:己烷(3:7至1:1)的快速柱以產(chǎn)生(l凡4i)-甲酰胺(400mg，第一點(diǎn))和(1&4六)-甲酰胺(360mg)。第一產(chǎn)物[(l/，4i)-異構(gòu)體]的&NMR:(CDC13)51.80-2.10(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.80-6.90(M，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)，8.22(s，1H)。M+320.第二產(chǎn)物[(l&4i)-異構(gòu)體]的NMR:51.64-1.90(m，2H)，2.10-2,28(m，2H)，4.10(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，5.82-6.05(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.10-40(m，5H)，8.28(s，1H)。質(zhì)譜.^320。1.5(l&4iV反-4-a4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-l-萘胺HC1的合成:來自上文實(shí)施例1.4的(l&4i)甲酰胺(大約300mg)溶解在MeOH(5mL)中，隨后添加6NHC1(6mL)。將反應(yīng)混合物加熱至80°C持續(xù)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫持續(xù)1小時(shí)并過濾以收集固體。將固體用丙酮(3mL)洗滌并干燥以產(chǎn)生產(chǎn)物(280mg)。采用ChiralPakAD10|im，4.6x250mm，己烷/IPA/DEA(99:1:0.1)，UV220nm，(1W,4S)-異構(gòu)體11.00分鐘，(l&4i)-異構(gòu)體11.70分鐘=-51°(C=l，MeOH)，通過HPLC分析確定對(duì)映體性純度是>99.8%。)HNMR(CD30D)51.86-1.97(m，2H)，2.20-2.42(m，2H)，4.30(寬闊s，1H)，4.67(寬闊s，1H)，4.87(s，3H)，6.95-6.99(m，2H)，7.18(s，1H)，7.28-7.50(m，m,4H)。M+293。1.6(l凡4SV反-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-l-萘胺HC1的合成(li，4S)-反-4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氫-l-萘胺HC1類似地用HC1水解從(li,4S)甲酰胺獲得。采用ChiralPakAD10:m，4.6x250mm，己垸/IPA/DEA(99:1:0.1)，UY220nm，(li,4S)-異構(gòu)體11.00分鐘，(l&4/)-異構(gòu)體11.70分鐘，基于HPLC分析，產(chǎn)物的ee是>99.8%。以下展示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明化合物P和化合物Q是NE、DA和5-HT重?cái)z取的有力抑制劑?；衔颬和Q的單胺重?cái)z取抑制特性使得它們用于治療疼痛病并降低與單胺水平不平衡有關(guān)的副作用?；衔颬和Q的三種單胺重?cái)z取抑制特性賦予它們?cè)谥委煾鞣N疼痛病方面的優(yōu)勢(shì)。另外，當(dāng)前研究表明化合物P具有快速發(fā)揮作用及作用時(shí)間長的潛力。證實(shí)化合物P是具有很少其它藥理學(xué)活性的特異性單胺重?cái)z取抑制劑。其它活性的缺少明顯改善化合物P的副作用譜，勝過在治療神經(jīng)病理性疼痛中使用的現(xiàn)有化合物如三環(huán)類抗抑郁藥?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)表明在最多達(dá)犬中最大耐受劑量的那些劑量上對(duì)ECG、心率或血壓無影響。這顯示勝過用來治療神經(jīng)病理性疼痛的其它藥劑的改良心血管作用譜。實(shí)施例2:放射性配體結(jié)合測(cè)定法開展研究以在放射標(biāo)記的結(jié)合測(cè)定法中獲得并比較(1凡45)-反-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(化合物P)和舍曲林(ZOLOFT⑧)的Kj(抑制常數(shù))值。該測(cè)定法測(cè)量兩種化合物針對(duì)單胺5-HT、NE和DA的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力的測(cè)定法基本上如TatsumiM.等,Eur.J.Pharmacol.340:249(1997)所概述進(jìn)行。用于NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力的測(cè)定法基本上如PacholczykT.等，Nature,350:350(1991)所概述進(jìn)行。用于DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力的測(cè)定法基本上如AndersenP.H.，J.Neurochem,48:1887(1987)所概述進(jìn)行。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的人重組蛋白。與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合通過評(píng)價(jià)對(duì)[SH]帕羅西汀(0.1nM)的替換進(jìn)行評(píng)估。與DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合通過評(píng)價(jià)對(duì)fH]GBR12935(0.5nM)的替換進(jìn)行評(píng)估。與NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合通過評(píng)價(jià)對(duì)pH]尼索西汀(0.3nM)的替換進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果示于表1中。表1.放射性配體結(jié)合測(cè)定法中的Ki值(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如可以在表1中看到，(l凡4S)-反-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3,4-四氫-1-萘胺(化合物P)具有對(duì)人重組5-HT、NE和DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高親和力。不同于舍曲林(一種5-HT特異性重?cái)z取抑制劑)，化合物P對(duì)全部三種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有高且大致相等的親和力。實(shí)施例3:功能性攝取測(cè)定法測(cè)試了(li，4S)-反-4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫-l-萘胺(化合物P)、(l&4R)-反-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氫-l-萘胺(化合物Q)和這兩種化合物的混合物抑制功能性攝取放射標(biāo)記的5-HT、NE和DA至突觸體的能力，其中所述突觸體分別從大鼠全腦、下丘腦或紋狀體制備。5-HT和NE測(cè)定法基本上如Pe雨icS.禾卩MiillerW.E.G.，Arzneim.-Forsch.DrugRes"45:1145(1995)中所概述進(jìn)行。DA測(cè)定法基本上如JanowskyA.等，Neurochem.，46:1272(1986)中所概述進(jìn)行?；衔颬與Q、這兩種化合物的混合物和一些已知單胺重?cái)z取抑制劑的IC5。值(濃度抑制性對(duì)照活性50%)示于表2。氟西汀(PROZAC⑧)IC50值取自Wong等，Neuropsychopharmacology，Jim,8(4):337-44(1993)。表2.功能性攝取測(cè)定法中的IC5o值(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>NM=無生物學(xué)意義不同于5-HT特異性重?cái)z取抑制劑(舍曲林、氟西汀和西酞普蘭)和"雙重"重?cái)z取抑制劑(文拉法辛和安非他酮)，化合物P和Q有力地抑制全部三種單胺的攝取?；衔颬在抑制攝取全部三種單胺方面是大致等效的。與化合物P相比時(shí)，化合物Q在抑制5-HT重?cái)z取方面的效力大約低10倍，并且在抑制NE和DA重?cái)z取方面的效力大約低3至4倍。實(shí)施例4:使用重組人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的本發(fā)明化合物及已知單胺重?cái)z取抑制劑的功能性攝取測(cè)定法也測(cè)試了(li，4S)-反-4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氫-l-萘胺(化合物P)和(l&4i0-反-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫-l-萘胺(化合物Q)抑制功能性攝取放射標(biāo)記的5-HT、NE和DA至表達(dá)重組人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞的能力。表達(dá)重組人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞按照GuH.等，J.Biol.Chem.，269(10):7124(1994)的方法獲得。對(duì)攝取抑制的測(cè)試按照GalliA.等，J.Exp.Biol.,198:2197(1995)、GirosB.等，Mol.Pharmacol"42:383(1992)，PristupaZ.B.等,Mol.Pharmacol.,45:125(1994)和GuH.等,J.Biol.Chem.，269(10):7124(1994)所公開的方法進(jìn)行。表3.在人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中抑制功能性攝取的IC50值(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>與使用大鼠腦作為原材料獲得的結(jié)果相一致，化合物P和化合物Q均有力地抑制5-HT、NE和DA的功能性攝取。實(shí)施例5:體外受體結(jié)合測(cè)定法化合物P和舍曲林在放射性配體結(jié)合測(cè)定法的廣泛體外篩選中進(jìn)行比較，其中所述的廣泛體外篩選包括68種受體。在10^M濃度上，在大多數(shù)這些受體中觀察到小于50%的特異性結(jié)合抑制，并且其中觀察到這種抑制的測(cè)定法列于下表4中。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在13個(gè)測(cè)定法中，在10pM濃度上觀察到大于50%的特異性結(jié)合抑制。除毒蕈堿型(M3)受體之外，全部Ki值是l^M或更高和/或與舍曲林可比較。結(jié)果匯總于表5中。在M3處的Kj比在單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處的Ki值高大約10倍(見表l)并且比功能性測(cè)定法中的有效濃度高25-50倍(見表2)。表5.在體外放射性配體結(jié)合測(cè)定法中的化合物P、舍曲林和三種參考化合物的Ki值OM)_<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例6.由化合物P和舍曲林抑制卡巴膽堿誘導(dǎo)的豚鼠(GuineaPig)回腸收縮的測(cè)定法為確定化合物P是否是毒蕈堿型激動(dòng)劑或拮抗劑，化合物P在分離的豚鼠回腸上的作用受到評(píng)價(jià)并且與舍曲林的那些作用比較。測(cè)定法按照Clague等，Brit.J.Pharmacol.,86:163(1985)所述的方法進(jìn)行。為評(píng)價(jià)可能的激動(dòng)劑作用，測(cè)試了單獨(dú)的化合物P或舍曲林的梯度濃度。為評(píng)價(jià)可能的拮抗劑作用，在測(cè)試物品的不同濃度上(在用卡巴膽堿再攻擊之前添加)檢驗(yàn)對(duì)抗卡巴膽堿誘導(dǎo)的收縮的能力。實(shí)驗(yàn)表明化合物P不是M3激動(dòng)劑。檢驗(yàn)M3拮抗作用的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于下表6中。表6.化合物P和舍曲林抑制卡巴膽堿誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮的IC50值。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>值是ic5fl(雙重樣本)4-DAMP1C50=33nM;pA2=9.2化合物p和舍曲林均抑制卡巴膽堿誘導(dǎo)的收縮，并且具有大致相等的效力。結(jié)果表明雖然化合物P對(duì)M3受體具有較高親和力，然而它的功能性M3抗毒蕈堿活性與舍曲林的功能性M3抗毒蕈堿活性是可比較的。實(shí)施例7.體內(nèi)藥理學(xué)活性-Porsolt強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)舍曲林和化合物P在Porsolt強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的性能按照PorsoltR.D.,等，Arch.Int.Pharmacodyn.,229:327(1997)概述的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。Porsolt強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)是一個(gè)"行為性絕望"模型，其已經(jīng)用作體內(nèi)模型來評(píng)估類抗抑郁藥活性。兩種受試物溶解在生理鹽水(載體)中并且腹膜內(nèi)施用。化合物P的劑量是1.25、2.5和5.0mg/kg(N^3-6只/劑量/組)。舍曲林的劑量是2.5、5.0和10mg/kg(N=2-6只/組)。使用Long-Evans繁衍的大鼠。表7顯示來自游泳試驗(yàn)的結(jié)果，在所述試驗(yàn)中化合物P在測(cè)試前的2日每日施用2次(總計(jì)3次施用)或在測(cè)試前的4日每日施用2次(總計(jì)7次施用)。表7.在大鼠中的Porsolt強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由Du皿ett's檢驗(yàn)表明相對(duì)于載體是顯著差異的(p0.05)因?yàn)镹二2，故誤差值是標(biāo)準(zhǔn)偏差；化合物P是有活性的并且在2.5和5.0mg/kg(i.p.)上在兩日和四日強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中均顯著不同于對(duì)照。值得注意的是必須使用亞慢性方法來顯示SSRI的類抗抑郁藥活性(即氟西汀，如Vazquez-Palacios等PharmacolBiochemBehav78:165(2004)禾口Lifschytz等EurNeuropsychopharmacol16:115(2006)中所示)，因而動(dòng)物在至少4日期間接受多次藥物施用，而非典型的抗抑郁藥(即地昔帕明，數(shù)據(jù)未顯示)僅在2日期間3次藥物施用后才顯示活性。因此，化合物P的三重?cái)z取活性可以提供典型和非典型抗抑郁藥的特征，并且可以具有比SSRI更快速的作用發(fā)生。雖然不是神經(jīng)病理性疼痛模型，然而在該模型中的效力顯示化合物P跨越血腦屏障并對(duì)體內(nèi)單胺重?cái)z取產(chǎn)生預(yù)期效果。此外，該效果的迅速發(fā)生表明化合物P將亞急性地產(chǎn)生有益作用。實(shí)施例8:體內(nèi)藥理學(xué)活性—運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性研究在Long-Evans繁衍的大鼠中按照DewsP.，Br.J.Pharmacol.,8:46(1953)概述的方法研究對(duì)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性的影響。表8顯示來自運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性研究的結(jié)果。在2.5mg/kg的單次腹膜內(nèi)投藥后(測(cè)量在投藥10分鐘后啟動(dòng))，舍曲林和化合物P均增加自發(fā)性運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性高于對(duì)照。這種效果在藥物施用2小時(shí)后依舊明顯?；谶@些研究，作用的CNS效應(yīng)和長持續(xù)時(shí)間可以在充足的臨床劑量上加以預(yù)測(cè)。表8.大鼠中自發(fā)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)fct的總活動(dòng)計(jì)數(shù)劑量(mg/kg)N第一小時(shí)總計(jì)71-80分鐘91-100分鐘111-120分鐘第二小時(shí)總計(jì)載體010396±3612±412±89±468±28化合物P2.56577±54'49±654±934±9257±36*5.06444±9138±326±2623±14160±32舍曲林2.56559±57234±925±930±10211±60*5.06327±5532±1114±916±1195±41所示的值是平均值±SEM。t通過單向方差分析(onewayANOVA)隨后post-hoc檢驗(yàn)表明相對(duì)于載體是顯著差異的(pO.05);1p<0.056;2p<0.085，相對(duì)于載體。實(shí)施例9.體外藥理學(xué)活性研究-hERG通道電流研究開展研究以確定對(duì)人心臟中快速激活延遲整流心臟鉀電流(rapidlyactivatingdelayedrectifiercardiacpotassiumcurrent)的影卩向。為了確定"f七合物P對(duì)I^的影響，評(píng)估了化合物P對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中hERG通道電流的影響。在這個(gè)測(cè)定系統(tǒng)中，hERG通道電流充當(dāng)I^的替代物。匯總化合物P的結(jié)果并與下表9中已知抗抑郁藥的結(jié)果進(jìn)行比較。西酞普蘭的結(jié)果來自Witchel等，F(xiàn)EBSLett,512(1-3):59(2002)。表9.舍曲林、氟西汀、西酞普蘭和化合物P對(duì)hERG通道電流的影響化合物IC5oaxM)化合物p0.8舍曲林1.1氟西汀0.5西酞普蘭4.028在評(píng)價(jià)化合物P對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中hERG通道電流影響的研究中，發(fā)現(xiàn)化合物P以濃度依賴方式抑制hERG通道電流，IC5o在0.7和0.8pM之間。舍曲林作為比較對(duì)照也抑制hERG通道電流，IQo是l.lpM。它們對(duì)hERG通道電流的影響與氟西汀及西酞普蘭相似。實(shí)施例10:體內(nèi)藥理學(xué)活性研究-心血管安全性研究用化合物P在清醒的犬中實(shí)施心血管安全性研究。研究目的旨在評(píng)價(jià)化合物P在耐受劑量上對(duì)心率、血壓和ECG參數(shù)的任何影響，并將任何影響與舍曲林的那些影響比較。清醒的受遙測(cè)Beagle犬以0.5、1.5和5mg/kg口服施用單個(gè)劑量的化合物P或舍曲林。每種化合物4只動(dòng)物并且處理組中的每只動(dòng)物以劑量遞增方式暴露于3次投藥(外加一個(gè)空膠囊對(duì)照)，投藥之間相隔最少72小時(shí)?；衔颬和舍曲林均在評(píng)價(jià)的劑量上對(duì)心率、血壓或ECG參數(shù)(包括QTc)無影響。這些結(jié)果表明在最多達(dá)犬中最大耐受劑量的那些劑量上，化合物P對(duì)hERG通道電流(lKr的替代物)的影響未轉(zhuǎn)換成對(duì)體內(nèi)QTc的影響，并且化合物P不影響心率或血壓，而三環(huán)類抗抑郁藥均是如此。實(shí)施例11:在神經(jīng)病理性疼痛的SNL模型中的體內(nèi)測(cè)試使用脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型[Kim和Chung，尸&"50，355-363(1992)]來誘導(dǎo)慢性神經(jīng)病理性疼痛。動(dòng)物用異氟垸麻醉，取下左側(cè)L5橫突，并將L5和L6脊神經(jīng)用6-0縫合絲線牢固結(jié)扎。傷口隨后用內(nèi)縫線和外用U形釘閉合。手術(shù)后10—11日后取下縫合夾。機(jī)械性異常性疼痛測(cè)試根據(jù)上下法(Chaplan等，1994)使用8條具有可變硬度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5禾H15g)的Semmes-Weinstein絲(Stoelting，WoodDale，IL，USA)，評(píng)估無害機(jī)械敏感性的基線值、損傷后值和治療后值。動(dòng)物置于穿孔的金屬平臺(tái)上并允許其在測(cè)試前適應(yīng)周圍環(huán)境最少30分鐘。對(duì)每個(gè)處理組中的每只動(dòng)物確定平均值和平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。由于通常不認(rèn)為這種刺激是痛苦的，因而將此試驗(yàn)中反應(yīng)性的明顯損傷誘導(dǎo)性升高解釋為機(jī)械性異常性疼痛的29一種度量。在術(shù)后14日評(píng)價(jià)機(jī)械性異常性疼痛。機(jī)械性痛覺過敏測(cè)試:使用生成線性遞增機(jī)械力的爪壓力止痛測(cè)量計(jì)(PawPressureAnalgesymeter)(7200，UgoBasile,Comerio，Italy),評(píng)價(jià)無害機(jī)械敏感性的基線值、損傷后值和治療后值。機(jī)械性傷害性刺激通過置于第三跖和第四跖之間的圓頂形塑料尖頭施加至后肢跖面上。為避免組織損傷，臨界壓力設(shè)在390g上。機(jī)械閾值定義為在首次痛苦行為出現(xiàn)時(shí)單位是克的力，其中所述的首次痛苦行為包括縮爪、掙扎和/或發(fā)聲。在每只動(dòng)物的每條后肢上進(jìn)行爪壓力試驗(yàn)。每個(gè)處理組中對(duì)每條后肢確定平均值和平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。在術(shù)后24日評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺過敏。每組研究10只大鼠并且該試驗(yàn)以盲法進(jìn)行。(li,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氫-l-萘胺(P)以口服施用的三個(gè)劑量(5、10和15mg/kg)進(jìn)行評(píng)價(jià)并與載體對(duì)照組比較。使用在相同實(shí)驗(yàn)條件下口服施用的加巴噴丁(100mg/kg)和度洛西汀(30mg/kg)作為參比物質(zhì)。機(jī)械性異常性疼痛和痛覺過敏測(cè)試在基線上和受試物施用后1、2和4小時(shí)實(shí)施。結(jié)果P在機(jī)械性異常性疼痛和機(jī)械性痛覺過敏上的結(jié)果分別在表10和11中匯總。機(jī)械性異常性疼痛結(jié)果顯示P在4小時(shí)試驗(yàn)時(shí)間期間在測(cè)試的最高劑量水平(15mg/kg)上產(chǎn)生異常性疼痛。P的效力似乎與加巴噴丁相似。度洛西汀顯示適度的抗異常性疼痛效果；然而，效果無統(tǒng)計(jì)顯著性。機(jī)械性痛覺過敏結(jié)果顯示P在全部劑量水平上顯著地減少機(jī)械性痛覺過敏。加巴噴丁和度洛西汀也在全部測(cè)試時(shí)間點(diǎn)上產(chǎn)生強(qiáng)烈而持續(xù)的抗痛覺過敏效果。表10:大鼠SNL模型中P、度洛西汀和加巴噴丁對(duì)機(jī)械性異常性疼痛(即平均值士SEM縮爪閾值)的影響處理測(cè)試時(shí)間(受試物施用后小時(shí))o(基線)124載體(PO)02.9±0.25.1±0.35.4±0.53.8±0.4P(mg/kg，PO)3.1±0.23.7±0.33.2±0.23.9±0.2102.8±0.25.0±0.35.7±0.56.6±0.4152,9±0.18.8±0.67.5±0.513.6±0.3*30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>ANOVA:*p<0.05表lh大鼠SNL模型中P、度洛西汀和加巴噴丁對(duì)機(jī)械性痛覺過敏(即平均值±SEM爪壓力閾值)的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例12:在持續(xù)性疼痛模型中的體內(nèi)測(cè)試-大鼠中的福爾馬林爪試驗(yàn)(晚期)實(shí)施額外的研究以在持續(xù)性疼痛的福爾馬林模型中測(cè)試化合物P(其劑量與上述神經(jīng)病理性疼痛研究的SNL模型中那些劑量相同)。檢測(cè)止痛/抗炎活性的方法遵照Wheeler-Aceto等「i^yc/2op/ranm7co/ogy，16/4,35-44,l卯l卩所述的方法。給予大鼠5。/。福爾馬林(50pl)跖內(nèi)注射至左前爪。該處理在對(duì)照動(dòng)物中誘導(dǎo)可識(shí)別的畏縮反應(yīng)。記錄畏縮數(shù)目持續(xù)15分鐘，在注射福爾馬林20分鐘后開始。每組研究8只大鼠。試驗(yàn)以盲法進(jìn)行?；衔颬在三個(gè)劑量((5、10和15mg/kg)上進(jìn)行評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)前60分鐘口服施用(即在注射福爾馬林前40分鐘)并與載體對(duì)照組比較。使用在相同實(shí)驗(yàn)條件下口服施用的嗎啡(128mg/kg)和度洛西汀(30mg/kg)作為參比物質(zhì)。使用非配對(duì)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，通過比較處理組與載體對(duì)照組而分析數(shù)據(jù)。結(jié)果在表10和11中匯總P的結(jié)果。概而言之，P以劑量依賴方式降低在福爾馬林試驗(yàn)的晚期(福爾馬林注射后20-25分鐘)期間觀察到的畏縮數(shù)目。嗎啡也顯著地減少畏縮行為；然而，度洛西汀在測(cè)試條件下無影響。表12:P和嗎啡在大鼠中對(duì)福爾馬林畏縮試驗(yàn)晚期中畏縮行為的影響。處理(mg/kg)畏縮數(shù)試驗(yàn)前60分鐘口服(福爾馬林注射后20-35分鐘)(即福爾馬林注射前40分鐘)平均值±s.e.m.p值%相對(duì)于對(duì)照的改變載體89.4±14.2-P(5)89.0±18.4NS0.83360%P(IO)76.4±15.2NS0.5632-15%P(15)44.6±13.6*0.0357-50%度洛西汀(30)71.4±17.2NS0,3717-20%嗎啡(128)0.0±0.0***0.0003-100%Mann-WhitneyU檢驗(yàn)NS二不顯著;*=p<0.05;***=p<0.001受試物/對(duì)照物在福爾馬林注射前60分鐘施用(對(duì)于第5組是30分鐘)。在第二試驗(yàn)中，在福爾馬林注射后使用自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)量畏縮行為持續(xù)90分鐘。使用自動(dòng)化傷害感受分析儀(AutomatedNociceptionAnalyzer)(Yaksh等J^//戶/^/o/卯4W，26>6>1)，測(cè)試動(dòng)物對(duì)注射5%福爾馬林溶液(在鹽水中50pl)的爪運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。該裝置使用磁力檢測(cè)系統(tǒng)以測(cè)量稱作"畏縮"的爪運(yùn)動(dòng)。將小金屬片系至大鼠左后肢上，隨即將大鼠放入單個(gè)圓形試驗(yàn)間內(nèi)，在30分鐘后注射福爾馬林。大鼠用P(5、10和15mg/kg)、度洛西汀(30mg/kg)或載體注射，在60分鐘后注射福爾馬林。除了度洛西汀外，還使用嗎啡(6mg/kg，皮下)作為參比物質(zhì)。動(dòng)物在福爾馬林注射前30分鐘用嗎啡處理。為啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)，大鼠用福爾馬林在左后肢背面作皮下32注射并且置于試驗(yàn)間中。所述儀器隨后記錄以一分鐘時(shí)段計(jì)數(shù)的快速足部運(yùn)動(dòng)。在表13中匯總在第二試驗(yàn)中P的結(jié)果。概而言之，P似乎以劑量依賴方式增加在福爾馬林試驗(yàn)的晚期(福爾馬林注射后10-60分鐘)期間觀察到的畏縮數(shù)目。嗎啡顯著地減少畏縮行為；然而，度洛西汀對(duì)晚期畏縮行為無影響。P和度洛西汀對(duì)福爾馬林試驗(yàn)的急性期(福爾馬林注射后0-10分鐘)無影響。相反，嗎啡顯著地減少急性期畏縮行為。表13:P、度洛西汀和嗎啡在大鼠中對(duì)福爾馬林試驗(yàn)急性期和晚期中畏縮行為(平均值士SEM)的影響。處理畏縮數(shù)目急性期晚期載體(PO)0187±301041±156P(mg/kg,PO〕194±331263±18110143±271679±163*15212±402236±153*度洛西汀(mg/kg，PO)30168±24803±112嗎啡(mg/kg,SC)10036±"32±13**p<0.05福爾馬林試驗(yàn)的結(jié)論盡管P在一個(gè)試驗(yàn)中P似乎以劑量依賴方式減少畏縮行為，然而在第二實(shí)驗(yàn)中觀察到畏縮以劑量依賴方式增加。這種差異的原因可能與各自實(shí)驗(yàn)中所用的不同評(píng)分技術(shù)有關(guān)。在觀察到畏縮行為增加的研究中，P以劑量依賴方式增加基線運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性。另外，使用自動(dòng)化畏縮檢測(cè)儀器來記錄畏縮，并且畏縮反應(yīng)的增加似乎與運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性的量依賴性增加相關(guān)。這種自動(dòng)檢測(cè)儀器不能區(qū)分畏縮行為與整體增加的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性。在其中P顯示以劑量依賴方式抑制晚期福爾馬林畏縮行為的實(shí)驗(yàn)中，使用手工評(píng)分技術(shù)記錄畏縮?？傮w而言，研究結(jié)果支持P在福33爾馬林畏縮試驗(yàn)中的效力。實(shí)施例13:制劑化合物P(或本發(fā)明的其它化合物)和二氧化硅進(jìn)行干式混合，添加第一份交聯(lián)甲羧纖維素并將混合物進(jìn)一步干式混合。添加硬脂酸鎂，進(jìn)行干式混合并使混合物通過滾筒式壓緊及研磨機(jī)(rollercompactorandmill)。產(chǎn)生的干燥顆粒與剩余的三種成份混合并壓制成片劑。粉末充實(shí)的膠囊-每單位劑量組成<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>化合物p、乳糖和玉米淀粉以上表所示的比例混合直至均勻并且隨后將硬脂酸鎂拌入產(chǎn)生的粉末，將后者過篩并使用常規(guī)機(jī)械填入適宜大小的雙片硬明膠膠囊中。其它劑量可以通過改變填料重量以及根據(jù)需要合適地改變膠囊大小而制備。甲酰胺A-F的藥物制劑可以按照相似方式制備。本發(fā)明已經(jīng)就優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述。然而，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以產(chǎn)生眾多變型和修改而不脫離如以下權(quán)利要求書所述的本發(fā)明范圍。本文中列出的全部專利、出版或其它參考文獻(xiàn)通過引用的方式并入本文中。權(quán)利要求1.一種用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物至需要治療疼痛病的人，所述的化合物選自(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(P)；(1S，4R)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(Q)；P與Q的混合物；及其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛病是神經(jīng)病理性疼痛病。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛病是纖維肌痛。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是(1W,45)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(P)或其可藥用鹽。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是(l&4R)-4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-1-萘胺(Q)或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是(1凡45>4-(3,4-二氯苯基)-1,2，3，4-四氫-1-萘胺(P)和(l&4i)-4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫-l-萘胺(Q)的混合物或其可藥用鹽。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物在藥物組合物中施用，其中所述藥物組合物包含所述化合物或其可藥用鹽和可藥用的載體。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述藥物組合物以片劑或膠囊的形式施用。9.權(quán)利要求2的方法，其中所述的神經(jīng)病理性疼痛病選自燒灼感、刺痛感、觸覺超敏感、冷覺超敏感、幻肢痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病和慢性疼痛綜合征。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述慢性疼痛綜合征選自反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和灼痛。11.權(quán)利要求3的方法，其中所述纖維肌痛病選自廣泛性纖維肌痛、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、繼發(fā)性纖維肌痛綜合征、局限性纖維肌痛和肌筋膜痛綜合征。12.—種用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的化合物至需要治療疼痛病的人，所述的化合物選自(l凡4S)-4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫-l-萘胺(P);(1&40-4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3，4-四氫-1-萘胺(Q);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其可藥用鹽；其中p或Q以約80%-約100%對(duì)映體過量形式存在。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述疼痛病是神經(jīng)病理性疼痛病。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述疼痛病是纖維肌痛。15.權(quán)利要求12的方法，其中P或Q以約90%-約100%對(duì)映體過量形式存在。16.權(quán)利要求12的方法，其中P或Q以約95%-約100%對(duì)映體過量形式存在。17.權(quán)利要求12的方法，其中P或Q以約99%-約100%對(duì)映體過量形式存在。18.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物是(17,46>4-(3，4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-1-萘胺(P)或其可藥用鹽。19.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物是(l&4i)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2，3,4-四氫-l-萘斷Q)或其可藥用鹽。20.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物在藥物組合物中施用，其中所述藥物組合物包含該化合物或其可藥用鹽和可藥用的載體。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物組合物以片劑或膠囊的形式施用。22.權(quán)利要求13的方法，其中所述的神經(jīng)病理性疼痛病選自燒灼感、刺痛感、觸覺超敏感、冷覺超敏感、幻肢痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病和慢性疼痛綜合征。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述慢性疼痛綜合征選自反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和灼痛。24.權(quán)利要求14的方法，其中所述纖維肌痛病選自廣泛性纖維肌痛、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、繼發(fā)性纖維肌痛綜合征、局限性纖維肌痛和肌筋膜痛綜合征。25.—種用于治療人類中疼痛病的方法，該方法包括施用治療有效量的式K化合物至需要治療疼痛病的人NHCHO26.權(quán)利要求25的方法，其中所述疼痛病是神經(jīng)病理性疼痛病。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述疼痛病是纖維肌痛。28.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物是式E的化合物^HCHO29.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物是式F的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>30.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物是式A、B、C或D的化合物NHCHO,HONHCHOI^HCHOD，其中A、B、C或D以約80%-約100%對(duì)映體過量形式存在。31.權(quán)利要求30的方法，其中A、B、C或D以約90%-約100%對(duì)映體過量形式存在。32.權(quán)利要求30的方法，其中A、B、C或D以約95%-約100%對(duì)映體過量形式存在。33.權(quán)利要求30的方法，其中A、B、C或D以約99%-100%對(duì)映體過量形式存在。34.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物是(1S,4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2,3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺(A)與(1R，4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氫萘-l-萄甲酰胺(B)的混合物。35.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物是(lS,4S)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺(C)與(1R,4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2,3，4-四氫萘-1-蜀甲酰胺(D)的混合物。36.權(quán)利要求25的方法，其中式K的化合物在藥物組合物中施用，其中所述藥物組合物包含式K的化合物和可藥用的載體。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述藥物組合物以片劑或膠囊的形式施用。38.權(quán)利要求26的方法，其中所述的神經(jīng)病理性疼痛病選自燒灼感、刺痛感、觸覺超敏感、冷覺超敏感、幻肢痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病和慢性疼痛綜合征。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述慢性疼痛綜合征選自反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良和灼痛。40.權(quán)利要求27的方法，其中所述纖維肌痛病選自廣泛性纖維肌痛、原發(fā)性纖維肌痛綜合征、繼發(fā)性纖維肌痛綜合征、局限性纖維肌痛和肌筋膜痛綜合征。全文摘要本發(fā)明公開了用(1R，4S)-反-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和(1S，4R)-反-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺治療疼痛病。還公開了用于制備4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法。該方法包括制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]甲酰胺的全部四種異構(gòu)體，其也用于治療疼痛病。文檔編號(hào)A61P25/00GK101484210SQ200780019859公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日發(fā)明者L·布什,P·塔蘭蒂諾,U·坎貝爾申請(qǐng)人:塞普拉科公司