專利名稱：啤酒花樹脂的水溶性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括啤酒花樹脂(hops resin)水溶性提取物的獨 特藥物組合物和制備該組合物的方法。本發(fā)明也涉及使用水溶性啤酒 花組合物治療對象疾病的方法。
背景技術(shù)：
許多植物物質(zhì)含有這樣的化學(xué)物質(zhì)，其被發(fā)現(xiàn)對于各種醫(yī) 學(xué)疾病的治療性處理是有用的。因為這些化學(xué)物質(zhì)通常以非常小的量 存在，因此開發(fā)了方法以提取這些物質(zhì)和濃縮治療活性的物質(zhì)。對于 提取和純化所述物質(zhì)，可以利用各種方法，其包括使用有機溶劑、微 波系統(tǒng)以及超臨界C02萃取?；谟袡C溶劑的提取使用添加的溶劑， 該溶劑被蒸發(fā)以形成濃縮的提取物，這形成潮濕、漿狀物質(zhì)，其被典 型地進一步噴霧干燥到給藥載體上。可選地，超臨界C02萃取是收集 所述提取物的另一種方法。這種提取方法產(chǎn)生稠的、高粘度的樹脂、 油，或者可具有類似于蜜的稠度的其它流體狀物質(zhì)。 —種藥學(xué)上有用的植物物質(zhì)是啤酒花提取物(Humulus lupulusL.)。啤酒花球果花(蛇麻球果花，hops cone flower)包含各種活 性物質(zhì)，包括a酸、異ct酸和l3酸，以及許多黃酮類化合物和精油。 萚萆酮， 一種在啤酒花中發(fā)現(xiàn)的a酸，被表明可抑制環(huán)氧化酶-2的活 性，抑制血管生長，以及降低骨丟失。啤酒花組分的一些其它生物學(xué) 相關(guān)性質(zhì)包括抗炎、抗菌、抗病毒、抗真菡、雌激素、抗氧化、抗 過敏、抗癌以及抗增生性質(zhì)。如同其它植物物質(zhì)，干燥的啤酒花中包含非常小量的a酸。 千燥啤酒花球果的超臨界co2萃取和其它基于溶劑的提取產(chǎn)生稠的、 高粘度的樹脂，其可能包含高百分含量的活性啤酒花成分。盡管提取 是提供高濃縮形式的a酸和(3酸的有效方法，但是所產(chǎn)生的提取物具有非常低的水中溶解度。這種性質(zhì)可能使得消化所述提取物困難，導(dǎo) 致酸吸收的延遲，并且延遲某些治療效果的啟動。因此，提供可溶于 水的啤酒花提取物初始成分于制劑中是有用的。此外，從啤酒花提取 樹脂制造所述制劑的方法是期望的。

發(fā)明內(nèi)容
己經(jīng)認(rèn)識到的是能夠配制啤酒花提取物為可以在口服或
局部制劑中使用的水溶性形式是有優(yōu)勢的。基于此，藥物凝膠組合物
可以包括0.2 wt。/。到70 wt%的啤酒花提取物，和30 wt。/。到99.8 wt% 的非離子表面活性劑。凝膠組合物可以不含有可見顆粒并且是水溶的。
在另一種實施方式中，清亮的藥物溶液可以包括上面所述 的凝膠組合物，該凝膠組合物溶解于水以產(chǎn)生清亮的溶液。清亮的溶 液可以包括0.0005 wt。/。到24.5 wt。/。的a酸和0.0001 wt。/o至ij 12.5 wt。/o的
、
在這些實施方式中，凝膠組合物或者清亮的藥物溶液可以 被配制成各種產(chǎn)品形式，比如牙膏(toothpastes)、乳霜(creams)、 油膏(oi加職ts)、洗液(lotions)、藥'TT' (salves)、鼻部噴霧劑(nasal mists)以及漱口液(oral rinses)。在另一種實施方式中，制備啤酒花提取物的水溶性藥物凝 膠組合物的方法可以包括以下步驟在容器中加熱水溶性非離子表面 活性劑到大約90下至25(TF的溫度，同時混合該活性劑，直到其清亮； 加熱啤酒花提取物至大約9(TF至120下的溫度(如果目的是異構(gòu)化a 酸，則為更高的溫度，例如，達(dá)250。F，可能是理想的)；和使一定量 的啤酒花提取物與所述表面活性劑混合以構(gòu)成0.2 wt%到70 wt。/。的啤 酒花提取物和30 wt。/。到99.8 wt。/。的表面活性劑。啤酒花提取物可以被 充分分散或者溶解在表面活性劑中，以使凝膠組合物不包含可見的啤 酒花提取物顆粒。在另一種實施方式中，制造清亮的藥物溶液的方法可以包 括比如在水中或者水性溶劑體系中溶解或者充分分散上面所述的凝膠 組合物，以使所述清亮的藥物溶液包括0.0005 wt%到24.5wt。/。的a酸 和0.0001 wt。/。到12.5 wt。/。的(3酸。
具體實施例方式在公開和描述本發(fā)明具體的實施方式之前，應(yīng)當(dāng)理解的是: 本發(fā)明不限于文中所公開的具體的方法和材料，因為其可以在一定程 度上變化。也應(yīng)當(dāng)理解的是文中所使用的術(shù)語是僅僅用于描述具體 實施方式的目的，并非意欲限制，因為本發(fā)明的范圍僅僅通過所附權(quán) 利要求和其等同物所限定。應(yīng)當(dāng)注意的是如本說明書和所附權(quán)利要求所用，除非文
中另外清楚地聲明，單數(shù)形式"a(—個)"、"an(—個)"和"the(該)" 包括復(fù)數(shù)對象。如文中所用，"給藥(administration )"和"給予 (administering)"是指這樣的行為，其中藥物、制劑或者組合物被導(dǎo) 入到對象身體一匕或者身體內(nèi)。給藥可以通過各種本領(lǐng)域已知的途徑完 成，比如局部的、U服的、腸胃外的、透皮的、吸入等等。因此，局 部給藥可以通過向?qū)ο笸旰玫幕蛘呤軅钠つw或者向牙齒、齒齦、舌 頭或者其它口腔表面施用來完成?？诜o藥可以通過咽下、咀嚼或者 吮吸包括活性物質(zhì)(一種或多種)的口服劑型完成。腸胃外給藥可以 通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)或者皮F等注射組合物完成。透 皮給藥可以通過將透皮制劑涂敷、粘貼、鋪展(rolling)、粘附(attaching)、
噴散(pouring)、壓(pressing)、擦(rubbing)等到皮膚表面完成。在 一些情況—F，可以期望的是，出于對U腔本身的治療性或者衛(wèi)生性效 果的目的而給予組合物。在這些情況中，給藥可以通過放置一定量的 組合物進入嘴中并且通過移動舌頭或者通過使用合適的工具比如刷子 或者藥簽在期望的U腔表面涂開所述組合物完成。這些和其它給予方 法是本領(lǐng)域中熟知的。術(shù)語"有效量"和"足夠量"可以互換地使用，并且是指 當(dāng)包含在組合物中時足以達(dá)到預(yù)想的組成效果或者生理效果的成分的 量。因此，"治療有效量"是指無毒但足夠量的活性物質(zhì)，以在治療已 知所述活性物質(zhì)對其有效的疾病中達(dá)到治療性結(jié)果。各種生物學(xué)因素 可以影響物質(zhì)執(zhí)行其預(yù)想任務(wù)的能力。因此，"足夠量"或者"治療有 效量"可依賴于所述生物學(xué)因素。此外，盡管達(dá)到治療效果可以通過醫(yī)生或者其它訓(xùn)練有素的醫(yī)學(xué)工作者使用本領(lǐng)域已知的評價方法測 量，但應(yīng)認(rèn)識到的是對于治療的個體差異和反應(yīng)可能使得達(dá)到治療 效果為主觀決定。在一些實例中，"足夠量"的活性物質(zhì)可以達(dá)到可通 過接受該活性物質(zhì)的對象測量到的治療效果。有效量的確定是藥學(xué)、 醫(yī)學(xué)和健康科學(xué)領(lǐng)域中普通技術(shù)人員熟知的。術(shù)語"超臨界二氧化碳"和"超臨界C02"均是指己經(jīng)被
加熱和加壓到超過其臨界狀態(tài)例如高于310。C和73個大氣壓的二氧化 碳?xì)怏w。發(fā)現(xiàn)這種狀態(tài)的氣體是優(yōu)異的溶劑，其具有壓力可調(diào)的溶解 能力、類似于液體的密度以及類似于氣體的輸送性質(zhì)。術(shù)語"超臨界 二氧化碳萃取"是指使用超臨界C02作為溶劑的分離方法。應(yīng)當(dāng)注意 的是存在各種其它步驟比如分餾法、TLC (薄層色譜法)等，其可
以被進行以改變使用超臨界二氧化碳萃取(以及其它提取方法)制備 的提取物的各種成分的百分含量。術(shù)語"ci酸(一種或者多種)"是指萚草酮、輔萚草酮、加 萚草酮、二氫萚草酮、二氫輔萚草酮、二氫加萚草酮或者任何其混合 物。然而，這個術(shù)語不是指這三種化合物的各種異構(gòu)體。相反，術(shù)語"異 a酸(一種或者多種)"是指異萚草酮、異輔萚草酮、異加萚草酮、反 異鋒草酮、順異萚草酮、反異輔萚草酮、順異輔萚草酮、順異加萚草 酮、反異加萚草酮、二氫異萚草酮以及二氫異加萚草酮或者任何其混 合物。術(shù)語"P酸(一種或者多種)"是指蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇 麻酮、前蛇麻酮(prelupulone)、后蛇麻酮(postlupulone)或者它們的 任何混合物。術(shù)語"表面活性劑"是指典型地包括雙親性分子的物質(zhì)， 所述雙親性分子具有在某些流體中降低表面張力的作用，例如減小脂/ 水界面的張力。如本文所用，"非離子表面活性劑"是在中性溶液中趨 向沒有凈電荷的表面活性劑。如本文所用，"溶液"可以指其中第一組分與第二組分混合 的制劑。出于本發(fā)明的目的，混合的程度可以使得所述第一組分以小 得肉眼不可見的微粒存在于溶液中。這些微?？梢允菃蝹€離子、原子 或者分子，或者這些單位的集合，其足夠小以在整個制劑中分散為基
8本上隨機的空間分布。因此，術(shù)語"溶液"包括溶解的液體混合物或 者充分分散的液體混合物，條件是所述"溶液"對于肉眼是清亮的。術(shù)語"清亮"，如文中提及本發(fā)明組合物時所用，應(yīng)被理解 為描述所述溶液具有的視覺形態(tài)，g卩，當(dāng)透明的容器中用肉眼觀察 時，可以透過該溶液看見物體，但溶液本身內(nèi)顆粒物質(zhì)不可見。在這 種定義下，"清亮"可以描述無色溶液以及那些具有不會防礙其被看透 的色彩和亮度的顏色例如淺白色的溶液。如本文所用，"對象"是指動物，比如哺乳動物，其可以從 給予本發(fā)明的組合物或者制劑中受益。更經(jīng)常地，對象是人。當(dāng)提及數(shù)值或者范圍時，術(shù)語"大約"意欲包括當(dāng)進行測
量時可能發(fā)生的實驗誤差所產(chǎn)生的值。如文中所用，多個項目、結(jié)構(gòu)元素、組成元素和/或材料為 了方便可以列出在共同的列表中。然而，這些列表應(yīng)當(dāng)被解釋為如同 列表中的每個成員被各自認(rèn)為是單獨和獨特的成員。因此，在沒有相 反表明的情況下，所述列表中沒有個體成員僅僅基于它們在共同的組 中出現(xiàn)而應(yīng)當(dāng)被解釋為同一列表的任何其它成員的實際等同物。濃度、量和其它數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)可以以范圍形式在文中出現(xiàn)。應(yīng)
當(dāng)理解的是所述范圍形式僅僅出于方便和簡潔的目的被使用，而且
應(yīng)當(dāng)被靈活地解釋為不僅包括作為范圍的界限明確列出的數(shù)值，而且 包括包含在所述范圍之內(nèi)的所有單個數(shù)值或者下屬范圍，就像每個數(shù)
值和下屬范圍被明確列出一樣。例如，大約1 wt。/。到大約20 wt。/。的重 量范圍應(yīng)當(dāng)被理解為不僅包括明確列出的大約1 wtM到大約20 wtM的 濃度界限，而且包括個別濃度，比如2城％、 3 wt%、 4 1%和下屬范 圍比如5 wt%到15 wt%、 10 wt%到20 wtM等。根據(jù)這些定義和認(rèn)識，本發(fā)明涉及包含0.2 wt。/。到70 wt% 啤酒花提取物和30 wt %至U 99.8 wt%非離子表面活性劑的藥物凝膠 組合物。雖然可以使用任何提取物，優(yōu)選地，所述提取物可以是樹脂
提取物，比如使用C02萃取或者其它溶劑萃取方法生產(chǎn)的提取物。根
據(jù) -種實施方式，藥物凝膠組合物可以包括從0.25 wtM到49.5 wtM的 a酸和異a酸的混合物和從0.05 wt%到25 wtW的(3酸。非離子表面活 性劑可以是單一的聚乙二醇的單-、雙-或三甘油酯，單-或雙-脂肪酸酯，
9山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇化甘油酯，三嵌段共聚物，或者它們的混 合物。根據(jù)一個具體的實施方式，所述非離子表面活性劑可以是聚烴
氧基蓖麻油(polyoxyl castor oil)。根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方式，藥物組合物可以包括溶解 于水或者含水溶劑系統(tǒng)的藥物凝膠組合物，以得到含有從0.0005 wt% 到24.5 wt% a酸和從0.0001 wt。/o到12.5 wt%卩酸的清亮溶液。在此實 施方式更具體的方面中，所述組合物可以被配制成進--步包括添加劑 比如增香劑和著色劑的產(chǎn)品。正如所述，本發(fā)明涉及用于提供啤酒花的治療有效成分的 方法和組合物，以及制造所述組合物的方法。藥學(xué)上有用的植物化合 物通常僅僅以較低的量存在于它們各自的植物中。啤酒花的球果花 (Humulus lupulus L.)也不例外，并且被發(fā)現(xiàn)含有許多具有潛在治療 應(yīng)用的藥物。例如，干燥的啤酒花含有小量的a酸和p酸。為了收集 更濃縮形式的啤酒花中的有效成分，這些成分可以被通過各種方法提
取并純化，其包括有機溶劑提取，微波提取，或者超臨界C02萃取。
雖然本發(fā)明可以使用通過任何這些或者其它適合提取植物物質(zhì)的方法 收集的啤酒花提取物，但是在-一些實施方式中，對于根據(jù)本發(fā)明使用，
超臨界C02萃取產(chǎn)生的提取物是優(yōu)選的。這種方法包括通超臨界二氧
化碳?xì)怏w經(jīng)過啤酒花粉末，由此使其成分溶解進入該氣體。然后該氣 體被回收和解壓，導(dǎo)致所述溶解的物質(zhì)沉淀出來。如果需要，回收的 氣體可以被再加壓并循環(huán)通過啤酒花，進行進一步的提取。超臨界C02萃取相比于基于溶劑的方法的一種優(yōu)勢是基 本上沒有溶劑殘留物留在提取物中。所產(chǎn)生的產(chǎn)品是稠的、高粘度的 樹脂、油或者其它流體狀物質(zhì)，其可以被加工以產(chǎn)生非常高百分含量 的a酸，相當(dāng)?shù)桶俜趾康?3酸，并且基本....匕沒有精油。方法比如用 礦物鹽或者氧化物/氫氧化物例如氧化鎂分餾、TLC (薄層色譜法)等 可以被使用以產(chǎn)生這些組分的期望水平。例如，相比于來自有機溶劑 的提取物中通常存在的5 wtM到15 wt%，和千燥啤酒花球果中存在的 1 wt。/。到5 wt%，通過超臨界C02萃取產(chǎn)生的啤酒花樹脂可以含有60 wt%或者更高的a酸。然后所述提取物可以被分餾以獲得含有超過80 wt% a酸的樹脂。因此超臨界C02萃取可以產(chǎn)生比干燥啤酒花有效得多的樹脂。這種樹脂將含有OC酸、異Ct酸和/或(3酸。在一種實施方式 中，三種類型的提取的酸都可以存在，或者在另- 種實施方式中，在
提取物中a酸可以基本上被轉(zhuǎn)化成異a酸。如果期望的是使a酸轉(zhuǎn)化 成更多的異a酸，則通過在水溶液中與氫氧化鉀或者其它礦物鹽--起 加熱該高粘度提取物，該a酸可以被異構(gòu)化。所產(chǎn)生的啤酒花提取物 產(chǎn)生異a酸。a酸和P酸在臨床應(yīng)用中可以是有用的，在這些臨床應(yīng)用中 減少炎癥、抑制血管生成、預(yù)防或治療癌癥、或者降低骨丟失是期望 的。此外，啤酒花酸已知具有顯著的抗菌活性。其一個實例被發(fā)現(xiàn)在 釀造領(lǐng)域中，數(shù)世紀(jì)以來啤酒花就己被添加到啤酒中，其不僅增加了 苦澀和芳香味道，而且防止啤酒在儲存期間腐壞。這種作用是由于異a 酸和P酸強烈抑制革蘭氏陽性菌的結(jié)果。啤酒花酸，特別是p酸，已 經(jīng)顯示出抑制許多類型的存在于人體的細(xì)菌的生長，比如導(dǎo)致胃炎的 幽門螺桿菌(//e/z'coZ^c/er /^/ar/')，以及口月空鏈球菌(5^e/ tococcw ) 纟田菌比如變異鏈球菌(5^eptococc附mwtom)、血鏈球菌(5Vreptococ""' ra"'—禾口唾液鏈球菌 (5y,一ococcz,"' sa//rar/z )。通過以水性形式提供它們，可以促進為了這些和其它治療 性癥狀使用啤酒花酸。然而，這些酸的主要的高百分含量的來源—— 啤酒花萃取物樹脂一一是很大程度上水不溶性的。因此，根據(jù)這些認(rèn) 識，本發(fā)明提供一種制造水溶性啤酒花萃取物組合物的方法。已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)的是非離子表面活性劑可以被用于增加或者提供啤酒花酸在某些 水性制劑中的溶解性。因此，根據(jù)本發(fā)明的一種方法可以包括使啤酒 花提取物與水溶性非離子表面活性劑混合的步驟。更具體地，該方法 可以包括加熱一定體積的非離子表面活性劑，同時攪拌或者混合直到 所述表面活性劑的混濁消散。為了實現(xiàn)這一點，所述表面活性劑可以 被加熱到卯下到250 。F的溫度。同樣，啤酒花提取物樹脂也可以被加 熱并混合到從卯下到120下的溫度(或者如果目的是使a酸異構(gòu)化， 可高達(dá)250下)。在這種狀態(tài)下，所需量的加熱的啤酒花提取物可以被 混合或者攪拌進入所需量的加熱的表面活性劑。所產(chǎn)生的組合物可以 是水溶性凝膠，其不含有任何混濁或者可見的顆粒，并且在使之冷卻 之后保持這種狀態(tài)。
使用的提取物和表面活性劑的量將取決于期望出現(xiàn)在產(chǎn)品 組合物中的啤酒花提取物——或者更具體地，啤酒花酸——的量。如 果期望的目的是制造具有特定啤酒花酸含量的組合物，那么要使用的 啤酒花提取物的量將進一步取決于啤酒花提取物中所含的那些酸的濃 度。使用的提取物和表面活性劑的相對比例的范圍可以由在所產(chǎn)生的 組合物或由該組合物制造的制劑中是有用的最小量啤酒花酸限制到一 種范圍，和由使所產(chǎn)生的組合物是水溶性的所需要的最小量表面活性 劑限制到相對的范圍。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，啤酒花提取物的
量可以被使用以構(gòu)成所產(chǎn)生組合物的0.2 wt。/。到70 wt%，表面活性劑 的量被使用以構(gòu)成所產(chǎn)生的組合物的余量，即30 wt。/。到99.8 wt%。本發(fā)明提供的啤酒花提取物和非離子表面活性劑的新型組 合物可以是給予啤酒花酸的有效載體。啤酒花提取物典型地含有a酸 和異a酸，因此在具體的方面，本發(fā)明的組合物也可以包括a酸和異a 酸的結(jié)合。在更具體的方面，所述組合物可以包括0.25 wt%到49.5 wt%的a酸和異a酸的混合物和從0.05 wt%到25wt。/。的卩酸。對于 某些應(yīng)用，具有更高異a酸含量的組合物可以是期望的。如匕面所述， 在某些條件F， a酸可以轉(zhuǎn)化為異a酸。所述轉(zhuǎn)化可以是全部的，產(chǎn)生
其tj幾乎所有的Ot酸被轉(zhuǎn)化為異(X酸或者其它衍生物并且很少到?jīng)]有(X 酸剩余的產(chǎn)品。因此，在本發(fā)明的另- 一具體方面，所述組合物可以包
括0.25 wt。/。到49.5 wt%的異a酸，并且基本上不含有a酸。在本發(fā)明提供的組合物中，啤酒花提取物樹脂主要通過與非離 子表面活性劑混合，成為水溶性的?？梢韵氲?，在中性溶液中不帶凈 電荷的任何表面活性劑可以根據(jù)本發(fā)明被使用。水溶性非離子表面活 性劑是優(yōu)選的。具體地，用于本發(fā)明目的的合適的非離子表面活性劑
可以是單甘油酸酯、雙甘油酸酯、三甘油酸酯、聚乙二醇的單-脂肪 酸酯、聚乙二醇的雙-脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇化廿油酯
(polyglycolyzed glyceride)、三嵌段共聚物以及其混合物。非離子水溶性 的單甘油酸酯、雙甘油酸酯和三甘油酸酯的例子包括丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、中鏈單甘油酸酯和二甘油酸酯、中鏈三甘油酸酯、長鏈單 甘油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、它們的衍生物以及其混合物。非離子水 溶性的聚乙二醇的單脂肪酸酯和雙脂肪酸酯包括d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯、聚油酸烴氧基酯和聚
硬脂酸烴氧基酯，以及它們的衍生物。聚乙二醇化甘油酸酯包括聚氧 乙基化油酸甘油酸酯、聚氧乙基化亞麻油酸甘油酸酯、聚氧乙基化辛 酸/癸酸甘油酸酯，以及它們的衍生物。在本發(fā)明的一種實施方式中， 非離子表面活性劑是聚烴氧基蓖麻油。有效的聚烴氧基蓖麻油可以通 過使蓖麻油或者氫化的蓖麻油與不同量的環(huán)氧乙烯反應(yīng)合成。聚烴氧
基35蓖麻油在商品名Cremophor EL (BASF, Inc.， Ludwigshafen, Germany)和Etocas 35 (Croda， Inc., Parsippany, NJ, USA)下是可以獲得 的，并且是83%相對疏水的和17%相對親水的成分的混合物。所述相 對疏水部分的主要成分是甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯，所述相對親水部 分的主要成分是聚乙二醇和甘油乙氧基化物。聚烴氧基40氫化蓖麻油 是以Cremophor RH 40 (BASF，Inc.)可獲得的，并且包括大約75%的相 對疏水的成分，其中主要部分是甘油聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯。本發(fā)明提供的凝膠組合物可以被直接配制成許多為各種用 途設(shè)計的產(chǎn)品，在這些用途中給予啤酒花酸是期望的。所述產(chǎn)品可以 包括用于口腔應(yīng)用的制劑比如牙膏和凝膠，以及漱口液。所述產(chǎn)品可 選地可以包括用于局部應(yīng)用的制劑比如乳霜、藥膏和洗劑。除了表面 活性劑，本發(fā)明的凝膠組合物可以包括典型地在配制某些產(chǎn)品中使用 的添加劑。例如，當(dāng)所述組合物要被配制成牙膏時，其可以額外地包 括研磨劑、漂白劑、增味劑、增香劑、著色劑、增甜劑、脫敏劑、碳 酸氫鈉或者其它碳酸氫鹽、抗牙石劑(anti-tartar agent)、洗滌劑、粘合 劑或者其任何組合。對于配制成局部施加的產(chǎn)品比如乳霜、藥膏和洗 劑，所述組合物可以額外地包括乳化劑、維生素、礦物質(zhì)、防腐劑、 潤濕劑(比如羊毛脂或者甘油)、荷爾蒙、芳香劑、著色劑、二乙醇胺 或者其任何組合。應(yīng)當(dāng)理解的是這些添加劑清單是意圖說明的而非
窮盡性的。那些具備本領(lǐng)域技術(shù)的人員將認(rèn)識到，對于具體的產(chǎn)品， 這些或者未在此列出的其它添加劑可以被適當(dāng)?shù)厥褂?，并且任何所?添加劑根據(jù)本發(fā)明可以被包括。對于某些治療性應(yīng)用，啤酒花酸的更稀水溶液可以是期望 的。因此，本發(fā)明也提供這樣的藥物組合物，其包括溶解于水產(chǎn)生清 亮溶液的一定量的啤酒花提取物凝膠組合物。這種溶液將因此包含一定水平的啤酒花組分，包括a酸和p酸。這些組分的量將自然取決于 所使用的凝膠組合物的量以及其化學(xué)組成。溶液的顏色可以在從黃色 到基本無色的范圍內(nèi)，這也取決于其中溶解的啤酒花提取物的量。在
一種實施方式中，組合物可以包括從0.0005 wt。/。到24.5 wt%的a酸和 從0.0001 wt%到12.5wt。/。的卩酸。這種組合物在這樣的應(yīng)用中可能 是有用的一---其需要低粘度制劑形式的更稀啤酒花酸。例如，非常低 水平的啤酒花酸——特別是P酸——可以構(gòu)成有效的抗菌口腔治療， 起到對抗牙斑堆積和牙齦疾病的作用。因此，比如由這種實施方式提 供的基于水的制劑的一種示例性應(yīng)用可以是用作漱口液的堿性成分。 結(jié)合這種組合物的其它產(chǎn)品類型也是可能的，如相關(guān)領(lǐng)域的那些技術(shù) 人員所認(rèn)識到的。在更加具體的方面，所述組合物可以包括添加劑， 比如增香劑、增甜劑、著色劑、增味劑及其混合物。因為至少兩個原因，本發(fā)明的組合物不同于那些目前已知 的組合物，當(dāng)被給予對象時這兩個原因都能夠提高治療效果。第一， 這些組合物是液體水溶性形式。因此，它們可以被結(jié)合到許多設(shè)計來 給予治療上的活性物質(zhì)的產(chǎn)品中。這些不僅包括意圖應(yīng)用在身體表面 比如皮膚、牙齒、舌頭以及牙齦上的產(chǎn)品，而且包括用于口服比如酏 劑的液體產(chǎn)品。同樣，相比純啤酒花提取物中典型發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明的 組合物含有較低濃度的a酸。高濃度的a酸，比如啤灑花提取物樹脂 中所發(fā)現(xiàn)的高濃度的a酸，可能與不期望的副作用有關(guān)，比如胃脹氣 和嘔吐。給予含有較低濃度的這些酸的產(chǎn)品可以減少或者消除這些副 作用，導(dǎo)致使用它們時更高的對象依從性。通過以水溶性組合物提供啤酒花酸，本發(fā)明也提供當(dāng)對象 吸收時提高它們的生物利用度的方法。這些組合物的水溶性性質(zhì)使得 它們能夠進入對象腸內(nèi)含物的水相，幫助攝取和通過腸膜隨后的吸收 且進入血流中。本發(fā)明組合物的應(yīng)用具有極大的多樣性。如上面所提到的， 啤酒花廣泛有用的性質(zhì)意味著所述組合物可以被用于治療各種癌癥、 炎癥疾病、牙齒腐蝕、牙齦疾病、作為抗生素、作為抗真菌藥、作為 抗病毒藥，用于治療原生動物或者各種食物傳播病原體，和治療基本 上任何已經(jīng)發(fā)現(xiàn)啤酒花可以改善的疾病或者不適。因此，本發(fā)明提供
14治療對象中這些疾病的方法，其包括向?qū)ο蠼o予水溶性啤酒花提取物 組合物。在一種實施方式中，治療對象口腔的方法可包括用含有啤 酒花提取物的水溶液清洗對象口腔。這種治療可以治療牙齒腐蝕、牙
齦炎、感染、口腔疾病，或者用于疾病預(yù)防治療。這種方法可包括 對象接受小量所述溶液或者由其制造的產(chǎn)品，進入他/她的嘴，并使其 保留在那里，同時使用舌頭的運動驅(qū)散所述溶液以使其與牙齒表面和 牙齦表面接觸。這可作為對象日常衛(wèi)生方案的一部分來進行，例如， 對象可以在刷牙之前和/或之后用所述溶液或者產(chǎn)品清洗?？蛇x地，或 者除了所述實踐外，對象還可以在每天的其它時間比如飯后使用所述 清洗。在另一種實施方式中，治療對象口腔的方法可以包括用包括啤 酒花提取物凝膠組合物的牙膏或者牙齒凝膠刷洗牙齒和牙齦。使用水 溶性啤酒花提取物組合物，比如本發(fā)明所提供的，可減少或者減緩對 象的牙齒腐蝕和導(dǎo)致腐蝕的過程。同樣預(yù)期的是其用途可防止或者 延遲未表現(xiàn)出該疾病的對象牙齒腐蝕的發(fā)作。
實施例下面的實施例說明目前熟知的本發(fā)明的實施方式。但是，
應(yīng)當(dāng)理解的是下面所述僅僅是本發(fā)明原理的示例性或者說明性應(yīng)用。
在不偏離本發(fā)明的范圍和精神下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可想到許多變型 以及可選的組合物、方法及體系。所附權(quán)利要求意欲包括所述變型和 安排。因此，盡管本發(fā)明已經(jīng)在上面詳細(xì)描述，但是下面的實施例結(jié) 合目前認(rèn)為是本發(fā)明最實際的和優(yōu)選的實施方式提供進一步的細(xì)節(jié)。
實施例1稍微加熱兩百毫升聚烴氧基40蓖麻汕(USP/NF)，同時攪 拌甲沾A。加熱含有60wt。/。a酸(24ga酸)的四十克商業(yè)可獲得的 超臨界二氧化碳啤酒花提取物，至大約100下，并倒入到蓖麻油中，同 時繼續(xù)攪拌直到獲得金黃色清亮凝膠。這種凝膠的HPLC分析表明， 其含有10.82wtMa酸和3.2wtM(3酸，并且是冷卻后可傾倒的，這表 現(xiàn)了比天然樹脂低的粘度。
15實施例2把實施例1中產(chǎn)生的凝膠添加到80mL溫水中，并且在攪 拌后完全溶解，形成淺黃色溶液，并無未溶的樹脂顆粒。由HPLC分 析這種溶液表明其含有8.49 wt% a酸的水平。
實施例3加熱五十毫升聚烴氧基40蓖麻油(USP/NF)并如上攪拌 至清亮。向其中添加10克溫?zé)岬钠【苹渲腃O2提取物，其已經(jīng)被 進一步分餾到含有80wtWa酸。形成清亮黃色水溶性凝膠，當(dāng)分析時 發(fā)現(xiàn)其含有5.6 wt% a酸和0.8 wt%卩酸。
實施例4五克來自實施例3的凝膠與200mL水混合，產(chǎn)生稀的淺黃 色漱口液。該溶液的HPLC分析表明其含有0.14 wt% a酸和0.014 wt%
(3酸。該溶液完全不含未溶解的樹脂顆?；蛘咂渌镔|(zhì)。
實施例5來自實施例4的a酸和(3酸稀溶液進-^步在水中稀釋到含 有5嗎/ml的(3酸，其超過了 (3酸用于抑制變異鏈球菌——導(dǎo)致人牙齲 的主要細(xì)菌——生長的最小抑制濃度(MIC)。然后該溶液被增香和增 甜以產(chǎn)生治療牙斑和牙齒腐蝕的漱口液。
實施例6稍微加熱聚烴氧基40蓖麻汕(USP/NF)混合物，同時攪 拌至清亮。加熱含有60 wt% oc酸的商業(yè)可獲得的超臨界二氧化碳啤酒 花提取物，至大約10(TF，并倒入到蓖麻油屮，同時繼續(xù)攪拌直到獲得 非常淺的黃色清亮凝膠。所產(chǎn)生的凝膠含有小于1 wt%的a酸和小于 1 wt%的|3酸。雖然本發(fā)明己經(jīng)參考某些優(yōu)選的或者說明性的實施方式加 以描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解到各種替換、變型、改變或者刪減可以在不偏離本發(fā)明的精神下作出。因此本發(fā)明旨在僅僅由所附 權(quán)利要求的范圍限制。
權(quán)利要求
1. 藥物凝膠組合物，其包括(a)0. 2wt％到70wt％的啤酒花提取物，(b)30wt％到99. 8wt％的非離子表面活性劑，其中所述凝膠組合物不含有可見的啤酒花提取物顆粒并且是水溶性的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述組合物包括(a) 0.25 wt。/。到49.5 wt。/。的a酸和異a酸的混合物；禾口(b) 0.05 wt。/。到25 wt。/。的(3酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑選自單 甘油酸酯、雙甘油酸酯、三甘油酸酯、聚乙二醇的單-脂肪酸酯、聚乙 二醇的雙-脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇化片油酯、三嵌段共 聚物或者其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其'l'所述非離子表而活性劑選自單 甘油酸酯、雙甘油酸酯、三甘油酸酯以及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚烴 氧基蓖麻油。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物被配制成選自以下的產(chǎn)品形式牙膏、乳霜、油膏、洗液、藥膏、鼻部噴霧劑以及漱口液。
7. 報據(jù)權(quán)利要求i所述的組合物，其屮所述組合物被配制成牙n。
8. 治療對象口腔的方法，其包括施加治療有效量的權(quán)利要求7所述的 牙膏到所述對象的牙齒和牙齦表面。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述治療方法是疾病預(yù)防性的， 并且預(yù)防所述對象牙齒腐蝕的發(fā)作。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述治療方法針對牙齒腐蝕、牙齦炎、感染或者口腔疾病。
11. 清亮藥物溶液，其包括溶解在水中或者水性溶劑體系中以產(chǎn)生清亮溶液的權(quán)利要求1所述的凝膠組合物，其中所述溶液包括(a) 0.0005 wt%到24.5wto/。的cx酸；禾口(b) 0.0001 wt。/。到12.5 wt。/。的(3酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l.l所述的清亮藥物溶液，其進一步包括添加劑，其 選自增香劑、增甜劑、著色劑、增味劑以及其混合物。
13. 治療對象口腔的方法，其包括以足以治療所述口腔中牙齒和牙齦表面的量的至少一種權(quán)利要求11所述的組合物清洗或者接觸所述對象口腔。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療方法是疾病預(yù)防性的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其屮所述治療方法針對牙齒腐蝕、 牙齦炎、感染或者口腔疾病。
16. 制造啤酒花提取物的水溶性藥物凝膠組合物的方法，其包括以下步 驟(a) 在容器中加熱水溶性非離子表面活性劑到大約卯下至大約250 T的溫度，同時攪拌所述表面活性劑直到清亮；(b) 加熱啤酒花提取物到大約90°F至大約250。F的溫度；(c) 混合一定量的所述啤酒花提取物與所述表面活性劑，以構(gòu)成0.2 wt。/。到70 wt。/。的啤酒花提取物和30wt%到99.8wt。/。的農(nóng)面活性劑， 其中所述啤酒花提取物充分分散或者溶解在所述表面活性劑中，以致 凝膠組合物不含可見的啤酒花提取物顆粒。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加熱所述水溶性非離子表 面活性劑的步驟包括在加熱步驟中攪拌或混合的步驟。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加熱所述啤酒花提取物的 步驟包括在加熱步驟中攪拌或混合的步驟。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加熱所述啤酒花提取物的 步驟是到從120 。F到250。F的溫度，以使所述啤酒花提取物異構(gòu)化發(fā)生。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述加熱所述啤酒花提取物的 步驟是到從9(TF到120下的溫度，以使所述啤酒花的異構(gòu)化至少基本—匕避免。
21. 制造清亮藥物溶液的方法，其包括溶解或者充分分散根據(jù)權(quán)利要求 IO制備的凝膠組合物，以使所述清亮藥物溶液包括(a) 從0.0005 wt。/。到24.5 wt。/。的a酸;禾口(b) 從0.0001 wt。/。到12.5 wt。/。的卩酸。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其屮所述清亮藥物溶液在顏色上是 淺的。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供啤酒花組分特別是α酸、異α酸和β酸的水溶性組合物。藥物凝膠組合物可以包括啤酒花提取物和表面活性劑。這種組合物可以被配制成用于各種治療性應(yīng)用的產(chǎn)品，包括口服和局部使用。這種組合物也可以溶解于水以產(chǎn)生含有更稀啤酒花酸的清亮溶液。本發(fā)明也提供包括給予水溶性啤酒花組合物的治療方法。本發(fā)明也涉及制造啤酒花組分的水溶性制劑的方法。
文檔編號A61K36/00GK101453900SQ200780019894
公開日2009年6月10日 申請日期2007年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者E·H·庫赫斯 申請人:生物活性公司