專利名稱：去氧腎上腺素脈沖釋放制劑和藥物組合物的制作方法
去氧腎上腺素脈沖釋放制劑和藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明的領(lǐng)域是包含去氧腎上腺素(phenylephrine)的藥物組合物的脈沖釋 放制劑。藥物組合物包含立即釋放組分和腸溶包衣組分以固體形式或懸浮液的 形式一起形成制劑，用于個(gè)體給藥。
背景技術(shù)：
去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽被那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到當(dāng)頻 繁間隔給藥時(shí)是安全和有效的鼻粘膜充血消除藥。商業(yè)上可用的制劑包括鼻用 月交、滴鼻劑和鼻腔噴霧(也就是Alconefrin⑧Nasal Drops或Neo-Syn印hrine⑧ Nasal Jelly)以及立即釋放口服片劑或凝膠膠囊(也就是Sudafed PE 或 DayQmfLK!uiCaps)。由于在體內(nèi)的半衰翻艮短，去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接 受的鹽作為一般制齊,于纟激軍鼻充血時(shí)通常每四至六小時(shí)給藥。
脈沖鵬制齊特致藥物給藥頻率的降低，從而改善了病人的順應(yīng)性。此外， 與在可變時(shí)間給藥的常規(guī)立即釋放制劑的倍劑量相比，脈沖遞送系統(tǒng)可以產(chǎn)生 更一致的活性成分的治療血l炎水平。因此，脈沖藥物遞送系統(tǒng)可以 咸少副作用 的嚴(yán)重性和頻率。作為這里所j吏用的，脈沖釋放與脈沖式釋放是同義的。
本發(fā)明的一個(gè)主題是提供去氧腎上腺素制劑或藥物組合物，其可在每天兩 次基礎(chǔ)上給藥。本發(fā)明的另一個(gè)主題是提供去氧腎上腺素的藥物組合物或制劑， 其可在每天兩次基礎(chǔ)上與相配伍的另外的活性成分混合給藥，另外的活性成分 例如抗組胺抓止痛劑、退熱齊訴n非類固醇類抗炎劑(NSAID)以及兩種或多種 所述活性成分的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的活性成分為地氯雷他定 (desloratadine)或氯雷他定。本發(fā)明更進(jìn)一步的主題是提供可用于所有年齡 病人給藥的藥物組合物，包括但不限于年齡在2至6歲的小孩。
為了達(dá)到上述至少一個(gè)目的，本發(fā)明提供包含固體形式的立即釋放組分和 固體形式的延遲釋放組分的藥物組合物，其中立即釋放組分包含去氧腎上腺素 或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及進(jìn)一步其中的延iE釋方文組分包含具有腸溶包衣的
4和具有去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的核種的微晶體。在某些實(shí)J但方案 中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一歩包含至少一種立即釋放形式的活性劑，選自抗 組胺劑、止痛劑、退熱劑、非類固醇類抗炎劑以及其兩種或多種混合物。藥物 組合物能夠以固體(粉末)形式制備和貯存，在需要的時(shí)候，其可以溶解或懸 浮在液體中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物的液體形式可以是適宜約2 歲到約6歲的小孩在每日兩次基礎(chǔ)上給藥的糖漿。本發(fā)明還提供包含立即和延 遲釋放形式的包含去氧腎上腺素的脈沖釋放制劑和藥物組合物的制備和4頓方 法。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，用于本發(fā)明藥物組合物的活性成分是去氧腎 上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，用于根據(jù)本發(fā) 明的藥物組合物的活性成分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多
種抗組胺劑、止痛劑、退熱齊IJ、非類固醇類抗炎劑(NSAID)以及其兩種或多 種的混合物的組合。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物包含用于立即釋放的一定量的去氧腎上 腺素和用于延遲釋放的一定量的去氧腎上腺素。延遲釋放的去氧腎上腺素從用 去氧腎上腺素種晶的腸溶包衣微晶中釋放，并且用pH敏感包衣層包衣。當(dāng)組合 時(shí)，立即釋放組分和腸溶包衣組分允許去氧腎上腺素在兩個(gè)脈沖中擴(kuò)展釋放一 4氧腎上腺素的第一個(gè)脈沖出現(xiàn)在對(duì)個(gè)體進(jìn)行制劑給藥時(shí)以及第二個(gè)脈沖在 微晶進(jìn)入腸的高pH環(huán)境中之后。
為了分配和儲(chǔ)存的目的，去氧腎上腺素的立即釋放部分可以固體形式與包 含第二部分去氧腎上腺素的延遲釋放腸溶包衣微晶作為固體混合物相組合。例 如，粉末的去氧腎上腺素可與包含去氧腎上腺素的腸溶包衣微晶的粉末物理混 合。組合的粉末可以被包裝用于醫(yī)院和藥房分配，以及儲(chǔ)存以延長(zhǎng)時(shí)間例如兩 年。為了個(gè)體容易給藥，可以通過(guò)將混合粉末添加到水或其他液體中以產(chǎn)生在 液體中的顆粒懸浮液或分散液來(lái)制成或"重建"液體制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中， "重建"液體懸浮液在從懸浮液制成或重建的時(shí)間起約兩周內(nèi)向個(gè)體給藥。懸 浮液的液體部分可以是水溶液或非水溶液或水溶液與非水溶液的混合物如在乳 液中，或可以描述為糖漿。合適液體的例子包括水、山梨醇、甘油或一種或多 種食用油。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，重建制劑是水溶液。
5根據(jù)本發(fā)明，配制用于立即釋^(的量的去氧腎上腺素。立即釋^(的意思是 活性劑通過(guò)崩解和溶出的過(guò)程吸收起效，這樣，活性劑基本上在給藥時(shí)就開(kāi)始 引起解充血藥效果。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，去氧腎上腺素的立即釋放部分在 形成液體制劑過(guò)程中被液^t解或懸浮。
在本發(fā)明藥物組合物中的去氧腎上腺素的第二數(shù)量是摻和在包有腸溶衣的 微晶中，其能在液體制劑中懸浮。微晶的范圍并不期望受限制，包括顆粒、微 粒、小球、微球、粉末、小粒、小藥丸、微丸、扁圓核心和微囊劑。雌的實(shí)
施方案包括微型多重作用片劑(repetabs)。微型多重作用片劑描述在美國(guó)專利 5,178,878和5,607,697中，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。微晶可從標(biāo)準(zhǔn)的藥物 成分來(lái)形成，例如一種或多種乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、淀 粉衍生物、糖、聚乙烯吡咯烷酮等等。微晶還可進(jìn)一步包含一種或多種本領(lǐng)域 標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑，例如磷酸l丐、二鈣、硫酸藥、崩解劑、助流劑、硬脂酸鎂、基 質(zhì)形成劑、阿拉伯膠、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、巴西棕櫚蠟、松脂等等。微晶ttit 具有約200至約300微米的平均粒徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，約90%或更多的微 晶具有約200至約300貨妹的粒徑。在另一個(gè)^H爐的實(shí)施方案中，顆?？?以在100-500微米范圍內(nèi)。
制備包含活性藥物試劑微晶的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，去氧腎上腺素 或其藥學(xué)上可接受的鹽可以摻入到微晶的核心中，或者活性劑可以包衣在'微晶
的表面作為撒布粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣微晶包含約90%至約70%重 量的包衣和揚(yáng)已、材料的組合以及約10%至約30%重量的活性成分。在一個(gè)雌 實(shí)施方案中，微晶包含約80%重量的包衣和楊1>材料的組合以及約20%重量的 活性成分。
廣泛多樣的常規(guī)的腸溶包衣可以用于包覆含有去氧腎上腺素的微晶，包括， 例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、 羥丙基纖維素乙酰琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸共聚物、含有 銨的丙烯酸共聚物，以及共聚化的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯，例如Eudmgit L 12.5、 Eudragit L 100 55、 Eudragit S 100和Eudragit RS;及其混合物。這樣的 共聚物可作為丙烯酸禾呷基丙烯酸酯的共聚物的7]C分散體得到，其具有低(取 代)含量的作為鹽存在的季銨基團(tuán)(例如季銨鹽氯化物)。Eudragit RL 30D和 Eudragit RS 30D可作為30%水分散體得到。腸溶包衣可進(jìn)一步包含一種或多種普通的增塑抓顏料和/或分散劑，包括，例如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、枸櫞
酸三乙酯、Citroflex和癸二酸二丁酯。
一種或多種粘度改性劑可包含在制劑中以保持均勻。另外， 一種或多種粘 度改性齊阿以預(yù)防在儲(chǔ)存時(shí)的結(jié)塊和析出。粘度改性劑可以包括聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
藥物組合物可以包括緩沖系統(tǒng)以減少在微晶上的腸溶包衣的溶解。在一個(gè) 實(shí)施方案中，將藥物組合物緩沖至pH為約3至約4 。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)為檸檬酸 和檸檬酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種添加劑。添加劑包括 穩(wěn)定劑(依地酸鈉等)、張展劑(氯化鈉、甘油、甘露醇等)、pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸、 檸檬酸、氫氧化鈉等)和助懸劑(甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)。特別有用 的添加劑的例子包括增甜劑，例如Sucralose、蔗糖、糖精等，防腐劑例如苯甲 酸鈉，以及食物著色劑?？梢钥紤]到本發(fā)明的藥物組合物還可以包含任何一禾中 或多種其它通常用于藥物組合物制齊啲添加劑。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物包括抗組胺藥。選自氯雷他定、地氯雷他 定、azatidiiie、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀，或 其藥學(xué)上可接受的鹽的長(zhǎng)效抗組胺藥適用于本發(fā)明的藥物組合物。tt^的抗組 胺藥包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定描述在美國(guó)專利4,282,233中，作為 非鎮(zhèn)靜抗組胺藥使用，例如，用于緩和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的癥狀，如噴嚏和瘙 癢。氯雷他定的代謝活性物為地氯雷他定，其具有約15至19小時(shí)的半衰期(t1。)。 美國(guó)專利5,595，997描述了使用地氯雷他定治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎癥狀的方法和 組合物。氯雷他定和地氯雷他定可用于通常的片劑形式，其以通常的方式釋放 活性劑。由于氯雷他定相對(duì)于去氧腎上腺素具有長(zhǎng)半衰期，在根據(jù)本發(fā)明的制 劑中的氯雷他定ttit用于立即釋放。例如，氯雷他定或地氯雷他定可存在于溶 液中或溶角祐載 體中。
根據(jù)本發(fā)明的組合物給藥的主體是非限制性的。在雌實(shí)施方案中，制劑 是給藥于約2至約6歲的孩子。劑量根據(jù)病人的年齡和大小、癥狀的嚴(yán)重性等 進(jìn)行變化。給藥雌基于對(duì)象應(yīng)答通過(guò)調(diào)整齊糧來(lái)實(shí)現(xiàn)，以及4雌每日一次或 兩次給藥。
7實(shí)施例
給出下面非限制性的實(shí)施例是為了更容易理解本發(fā)明。
制劑實(shí)施例1
一種可以M以下物質(zhì)在水中"重建"獲得的懸浮好
地氯雷他定或氯雷他定粉末: 去氧腎上腺素 腸溶包衣去氧腎上腺素、 檸檬酸和擰檬酸瓶 聚乙烯吡咯烷酮(PVP):
Sucralos6:
苯甲fr教內(nèi) FD&C顏色
水
2.5mg 2.5mg 12.5mg
調(diào)節(jié)pH至34
粘度劑，根據(jù)需要保持均勻
增甜劑，根據(jù)需要
防腐劑，根據(jù)需要
著色劑，根據(jù)需要
至5mL。
、去氧腎上腺素為核心以及EudragitRS⑧包衣的微纖維素顆粒，20%活性成分 的裝±靜(也就是12.5mg的顆粒有2.5mg的去氧腎上腺素)。
混合，成分直至獲得均勻的懸浮液并在混合后15天內(nèi)給病人月艮用。 從上面的描述，人們可以確定本發(fā)明的基本特征以及，在不背離其精神和 范圍時(shí)，育,進(jìn)行本發(fā)明的各種變化和修改，使其適應(yīng)各種的用途和狀況。
8
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其包含固體形式的立即釋放組分和固體形式的延遲釋放組分，其中立即釋放組分包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及更進(jìn)一步，其中延遲釋放組分包含用腸溶包衣包覆的、并用去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽為核種的微晶。
2. —種藥物組合物，其包含懸浮或^t解在、液體中的立即釋放組分和延遲 釋放組分，其中立即釋放組分包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 更進(jìn)一步，其中延遲釋放組分包含用腸溶包衣包覆的、并用去氧腎上腺素或其 藥學(xué)上可接受的鹽為核種的微晶。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合彰
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合啦
5. 根據(jù)t又利要求4的組合彩
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的組合彩
7. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合形
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合 丙基甲基纖維素及其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中立即釋放組分進(jìn)一步包含氯雷他定或 地氯雷他定。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中微晶的平均粒徑為約200貨 至約300 緣
11. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中大于約90%的微晶具有約200貨1^至 約300微米的粒徑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中包衣的微晶包含約10%至約30%重量 的去氧腎上腺素。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中包衣的微晶包含約20%重量的去氧腎 上腺素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中微晶由一種或多種成分制成，所述成 分選自淀粉、乳糖、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、甲基纖維素及其兩種或 多種的混合物。，其中液體為含水的。，進(jìn)一步包含緩沖液。，其中緩沖液包含檸檬酸和檸檬^教內(nèi)。，其中組合物的pH為約3至約4。，進(jìn)一步包含粘度改性劑。&其中粘度改性齊瞇自聚乙烯吡咯烷酮、羥2
15. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中微晶包含纖維素。
16. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中腸溶包衣由一種或多種聚合物制成，其選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酰琥珀酸酯、醋酸鄰 苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、銨基甲基丙烯酸共聚物及其兩種 或多種的混合物。
17. 根據(jù)禾又利要求16的組合物，其中腸溶包衣包括一種或多種聚合物，其 選自銨基甲基丙烯酸酯共聚物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中組合物在立即釋放組分中包含約 2.5mg/5mL的去氧腎上腺素以及在延遲釋放組分中包含約2.5m^5mL的去氧腎 上腺素。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，進(jìn)一步包含至少一種活性劑，選自抗 組胺藥、止痛劑、退熱劑、非類固醇類抗炎齊吸其兩種或多種所述活性劑的混
20. 制備豐又利要求2所述組合物的方法，包括將含有去氧腎上腺素的腸溶 包衣微晶、大體積的(bulk)去氧腎上腺素和液體混合。
21. 治療個(gè)體感冒、流感或變態(tài)反應(yīng)癥狀的方法，包括將權(quán)利要求1或2 的組合物向所述個(gè)體以每天兩次的給藥方案謝B合藥。
22. 治療約2至6歲孩子感冒、流感或變態(tài)反應(yīng)癥狀的方法，包括將權(quán)利 要求2的組合物向約2至6歲孩子以每天兩次給藥的給藥方案i!M亍給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種包含去氧腎上腺素的脈沖釋放制劑或藥物組合物。藥物組合物包含立即釋放組分和腸溶包衣組分以固體形式或懸浮液的形式一起形成制劑。腸溶包衣組分包含去氧腎上腺素作為活性成分的微晶核心和延遲去氧腎上腺素釋放的pH敏感包衣層組成的包衣。藥物組合物可以進(jìn)一步包含至少一種活性劑，選自抗組胺劑、止痛劑、退熱劑、非類固醇類抗炎劑和兩種或多種所述活性劑的混合物。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101472561SQ200780020039
公開(kāi)日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者拉莫斯 J·d·J·M·拉坎帕, S·R·烏洛亞 申請(qǐng)人:先靈公司