一種藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域。更具體地涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 中國糖尿病患病人數(shù)已經超過九千萬，成為世界上糖尿病人口最多的國家，糖尿 病治療藥物銷售額僅次于腫瘤藥、血脂調節(jié)藥和呼吸系統(tǒng)藥，排名第四。目前常用的糖尿 病藥有胰島素(注射生物制品)，二甲雙胍類、α糖苷酶抑制劑、磺酰脲類（口服化藥)等。注 射給藥方式往往給病人帶來很多不便，口服化學藥物又存在降糖效果不佳及副作用大的缺 點。
[0003] 上世紀60年代，研究者發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈 注射，這種額外的效應被稱為"腸促胰素效應"，后續(xù)研究者證實這種"腸促胰素效應"所產 生的胰島素占進食后胰島素總量的50%以上。正常人在進餐后，腸促胰素以葡萄糖濃度依 賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素（glucagon)， 以減少餐后血糖的波動。腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽（GLP-I)和糖依賴性胰島素釋 放肽（GIP)組成。GLP-I則具有綜合調節(jié)體內的糖代謝的功能，而且研究顯示II型糖尿 病患者中，GLP-I水平較正常人明顯降低，但其促進胰島素分泌以及降血糖的功能并無明 顯受損，因此GLP-I及其類似物可以作為II型糖尿病治療的一個重要靶點，長效的GLP-I 類似物、GLP-I受體拮抗劑以及其GLP-I降解酶抑制劑已經成為降糖藥物研發(fā)的焦點。 (PNAS, 2006, 103(36):13468 - 13473;Endocrinology, 2010, 151(5):1984 - 1989)
[0004] 由于GLP-I在血液中的半衰期僅l-2min，近年來人們專注于尋找長效的GLP-I類 似物或GLP-I受體拮抗劑，用于臨床治療II型糖尿病。目前國外已經有兩個GLP-I類似藥 物被批準上市：（1)美國Lilly公司研制的百泌達（GLP-1類降糖藥物，毒蜥唾液中的39肽 激素組成)，血液中半衰期延長到2. 4小時，1天兩次皮下注射即可。（2)丹麥諾和諾德公司 研制的利拉魯肽（GLP-1化學修飾物)，其半衰期長達12-14小時，注射給藥間隔縮短到每日 一次。但是，注射劑型的不便和藥物注射的副作用是這類藥物的主要缺陷(腸胃道反應、增 加胰腺炎、甲狀腺癌的患病風險等)。另外，賽諾菲、羅氏、葛蘭素史克等制藥巨頭也都在研 制半衰期長的新型GLP制劑，但是這些研究均為基于皮下注射的給藥方式。
[0005] 因此，本領域迫切需要提供可用于口服給藥方式的GLP-I藥物制劑。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明旨在提供一種以GLP-I為活性成分的口服藥物制劑。
[0007] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括與人胰高血 糖素樣肽-I (GLP-I)前體至少80%同源性的多肽和藥學上可接受的載體。
[0008] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物包括與人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)前體至少 90%同源性的多肽。
[0009] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物包括氨基酸序列如SEQ ID NO: 1所示的人胰高 血糖素樣肽-I (GLP-I)前體或其功能等同物。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述功能等同物為在不改變人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)前體 多肽特性的前體下，對個別氨基酸殘基的取代、缺失和/或加入。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述藥學上可接受的載體包括保護劑；所述保護劑選自牛血清 白蛋白或其片段、人血清白蛋白或其片段中的至少一種。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥學上可接受的載體還包括賦形劑和腸溶包衣材料；
[0013] 所述賦形劑選自蔗糖，乳糖，微晶纖維素，羥丙甲纖維素，羥丙甲纖維素酯、羧甲基 乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、中的至少一種；
[0014] 所述腸溶包衣材料選自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、乙基纖維素（EC)、玉米朊 中的至少一種。
[0015] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，以藥物組合物的總重量計，其中含 有：
[0016] 0.3-13mg/g的氨基酸序列如SEQ ID N0:1所示的人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I) 前體或其功能等同物；所述功能等同物為在不改變人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)前體多肽 特性的前體下，對個別氨基酸殘基的取代、缺失和/或加入；
[0017] 0· 75-2. 0%的藥學上可接受的載體。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，以藥物組合物的總重量計，其中含有：
[0019] 0.3-13mg/g的氨基酸序列如SEQ ID N0:1所示的人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I) 前體或其功能等同物；
[0020] 0. 1-1.0%的保護劑；所述保護劑選自牛血清白蛋白或其片段、人血清白蛋白或其 片段中的至少一種。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物中還含有0. 25-0. 35%的賦形劑和腸溶包衣材 料；
[0022] 所述賦形劑選自蔗糖，乳糖，微晶纖維素，羥丙甲纖維素，羥丙甲纖維素酯、羧甲基 乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、中的至少一種；
[0023] 所述腸溶包衣材料選自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP)、蟲膠、乙基纖維素（EC)、玉米朊 或衍生物中的至少一種。
[0024] 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的藥物組合物的用途， 用于制備降低血糖的藥物；和/或制備治療II型糖尿病的藥物。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物是口服制劑，例如但不限于，片劑、膠囊、微丸。
[0026] 據(jù)此，本發(fā)明提供了可用于口服給藥方式的GLP-I藥物制劑。
【附圖說明】
[0027] 圖1顯示了本發(fā)明使用的GLP-I前體分子結構圖。
[0028] 圖2顯示了本發(fā)明提供的含有GLP-I前體的藥物組合物對db/db糖尿病模型小鼠 糖耐量曲線圖。
【具體實施方式】
[0029] 發(fā)明人經過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種含有GLP-I前體分子的口服藥物制 劑，可以使讓藥物前體分子口服后在腸道吸收，在體內切割加工為天然GLP-I形式（GLP-1， 7-37,即G31 )，從而發(fā)揮其控制血糖的作用。在此基礎上，完成了本發(fā)明。
[0030] 如本文所用，"藥物前體"、"前體"和"前藥"可以互換使用，都是指一個試劑在體內 轉化為原型藥。在本發(fā)明的一種實施方式中，提供的GLP-I前體分子的結構如SEQ ID NO: 1 所示，或是其功能等同物。所述功能等同物為在不改變人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)前體 多肽特性的前體下，對個別氨基酸殘基的取代、缺失和/或加入。
[0031] SEQ ID NO: 1
[0032] hdeferhaeg tftsdvssyl egqaakefia wlvkgrgrrd fpeevaivee Ig (GLP-1 前體 (1-52))
[0033] 如本文所用，"治療（treatment or treating) " 一詞包括可導致欲求的藥學和/ 或生理效果的防止性（即，預防性）、治愈性或緩和性處置。該效果較佳是指醫(yī)療上可部分 或完全治愈或防止血糖的異常增高。此外，"治療"一詞在此是指基于可部分或完全減輕、延 遲發(fā)生、抑制進程、減輕嚴重性、和/或減少一種特定疾病、異常和/或醫(yī)療狀況之一或多個 病征出現(xiàn)機率的目的，而對受測個體（或患者），尤指具有一種醫(yī)療狀況、一種該醫(yī)療狀況 的癥狀、一種因該醫(yī)療狀況而引起的疾病或病癥、或是一種會使朝向該醫(yī)療狀況發(fā)展的先 期狀況的個體，施用或施加本發(fā)明提供的化合物。可對尚未出現(xiàn)特定疾病、異常和/或醫(yī)療 狀況的明顯病征的個體，和/或僅對該特定疾病、異常和/或醫(yī)療狀況產生早期病征的個體 進行治療，以期降低產生該特定疾病、異常和/或醫(yī)療狀況相關的病理的風險。在本文中， 所述病征、疾病、異常和/或醫(yī)療狀況可以是糖尿病，優(yōu)選II型糖尿病。若能減少一或多個 病征或臨床指標即代表該治療是"有效"的。
[0034] "一有效量（an effective amount) " 一詞意將對于治療糖尿病的目的，此一用量 在經過適當?shù)慕o藥期間后，能夠達到保存血糖處于正常水平的欲求效果。
[0035] "化合物（compound) "、"組合物（composition) "、"制劑（agent) "、"藥品或藥物 (medicine or medicament)"等詞在此可交替使用，且都是指當施用于一個體(人類或動物） 時，能夠透過局部和/或全身性作用而誘發(fā)所亟求的藥學和/或生理反應的一種化合物或 組合物。
[0036] "施用（administerecUadministering或、administration) "一詞在此是指直接施 用所述的化合物或組合物，或施用活性化合物的前驅藥（prodrug)、衍生物（derivative)、 或類似物（analog)等，而可在施用個體體內形成該活性化合物的一相當用量者。
[0037] 本文中交替使用"個體（subject) "或"患者（patient) "等詞，其是指可接受所述 化合物和/或方法治療的動物（包括人類）。"個體"或"患者"在此涵蓋了雄性與雌性兩種 性別，除非另有具體說明。因此"個體"或"患者"包含任何哺乳類動物，包括，但不限于，人 類、非人類的靈長類，如哺乳動物、狗、貓、馬、羊、豬、牛等，其可因利用所述化合物進行治療 而獲益。適合接受本發(fā)明化合物和/或方法治療的動物較佳為人類。一般來說，"患者"一 詞及"個體"一詞在本文中可彼此交替使用。
[0038] 如本文所用，術語"藥學上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，包括各種 賦形劑和稀釋劑。該術語指這樣一些藥劑載體：它們本身并不是必要的活性成分，且施 用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領域普通技術人員所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J· 1991)中可找到關于藥學上可接受的賦形 劑的充分討論。在組合物中藥學上可接受的載體可包括液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另 外，這些載體中還可能存在輔助性的物質，如崩解劑、潤濕劑、乳化劑、PH緩沖物質等。
[0039] 本發(fā)明提供的藥物是口服制劑，其中含有結構如SEQ ID NO: 1所示的GLP-I前體 分子，或其功能等同物，以及可形成口服制劑的藥學上可接受的載體。
[0040] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，提供一腸溶制劑，以提供的制劑的總重量計，其中 結構如SEQ ID NO: 1所示的GLP-I前體分子或其功能等同物的含量為0. 3-13mg/g(該劑量 是"安全、有效量"，即所述GLP-I的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。其 根據(jù)治療對象的年齡、病情、療程等具體情況在〇. 3~13mg/g的范圍內選擇)，藥學上可接 受的載體的含量為〇. 75-2. 0%。所述藥學上可接受的載體包括保護劑、還包括賦形劑和腸溶 包衣材料。
[0041] 所述的保護劑牛血清白蛋白或其片段、人血清白蛋白或其片段中的至少