一種包含奧達特羅和環(huán)索奈德的藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合吸入環(huán)索奈德藥物組合物，用于 呼吸道疾病或其癥狀的治療或預(yù)防治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性 肺?。–OPD)或哮喘的治療。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 支氣管哮喘，在工業(yè)化國家中影響多達10%的個體，其特征在于支氣管收縮，慢性 支氣管炎，氣道反應(yīng)過度，和粘膜水腫。氣道改造和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)傳 遞可以引起不可逆的氣道阻塞和肺功能減退。在過去20年中支氣管炎哮喘作為全世界的 主要公眾健康問題出現(xiàn)。盡管數(shù)據(jù)表明目前的哮喘治療導(dǎo)致死亡率有限的降低，但其持續(xù) 作為重要的健康護理問題，其仍然是全世界可預(yù)防的住院治療的主導(dǎo)原因之一。隨著哮喘 發(fā)病率的提高，與該疾病相關(guān)的成本也顯著提高。
[0004] 慢性阻塞性疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, C0PD)是一種進行 性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進行性減少 等一系列癥狀。盡管coro是呼吸道疾病死亡的主導(dǎo)原因，并使人們漸漸認識到其是公眾健 康問題的核心所在，coro上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成為公眾最為關(guān) 心的問題。此外，coro給公眾和社會增添了顯著的經(jīng)濟負擔(dān)。
[0005] 目前，患者存在氣道炎癥是誘發(fā)哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理學(xué)涉及分 子和細胞相互作用的復(fù)雜機理，盡管每個單位因素的影響在患者與患者之間很可能是不同 的，其取決于環(huán)境和刺激效果。哮喘表型發(fā)展中的主要參與者包括引發(fā)刺激物如過敏原本 身，細胞如上皮細胞和肥大細胞，這些細胞產(chǎn)生包括IL-5, GM-CSF，IL-3, IL-4和IL-13的 多種細胞因子和趨化因子如嗜酸細胞活化趨化因子，粘附分子等。哮喘炎癥和免疫機理方 面的研究進展已表明許多潛在的治療手段可以防止或逆轉(zhuǎn)哮喘中基礎(chǔ)性的異常反應(yīng)。
[0006] 目前的治療和預(yù)防方法均聚焦于coro患者肺功能的改善。藥物治療仍是治療哮 喘的主要手段?；颊呖衫枚绦Ш烷L效吸入β 2-腎上腺素能受體激動劑。目前短效β 2-腎 上腺素能受體激動劑基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長效的吸入β 2-腎 上腺素能受體激動劑在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是針對中重度的哮喘患者。
[0007] 環(huán)索奈德（ciclesonide)，化學(xué)名為16 α，17_[ (IR)-環(huán)己基亞甲二氧 基]-11 β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3, 20-二酮-21-(2-甲基-氧代丙酮）。是一種具有 高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，能增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制 免疫反應(yīng)，降低抗體合成，使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低，并能減輕抗 原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放。是一種可定位活化、吸 入用新一代皮質(zhì)類固醇抗哮喘藥，用于治療成人及4歲以上兒童和青少年不同程度的哮喘 以及過敏性鼻炎。
[0008] 環(huán)索奈德直接進入肺部，達到定位活化，具有理想吸入型皮質(zhì)類固醇藥的眾多特 征，包括與糖皮質(zhì)激素受體的高親和力、更好局部抗炎活性和持久作用，完全的首過效應(yīng)和 血漿蛋白的高結(jié)合率均有利更好發(fā)揮藥效和減少全身不良反應(yīng)。對于輕至中度哮喘病人 160 μ g，每日一次可達良好控制。臨床數(shù)據(jù)顯示較其它吸入型皮質(zhì)類固醇藥更好安全性，包 括局部副作用事件減少和沒有皮質(zhì)醇抑制作用。環(huán)索奈德是哮喘病人又一個行之有效的治 療選擇。
[0009] 奧達特羅（Olodaterol)是一種新型選擇性速效β 2-腎上腺能受體激動劑，化 學(xué)名為6-羥基-8_[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯）-1，1_二甲基乙基]氨基]乙 基]-2Η-1，4-苯并噁嗪-3 (4Η)-酮，對β 2-腎上腺能受體（簡稱β 2-受體）的選擇性高， 起效迅速，半衰期長、超過12h，可維持24h的支氣管擴張作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)索奈德進行聯(lián)合治療，即二 者的組合產(chǎn)品，可以在治療炎性或阻塞性氣道疾病時獲得出人意料的治療益處，特別是協(xié) 同的治療益處。例如，與單獨使用奧達特羅或環(huán)索奈德進行治療相比，使用該聯(lián)合療法，即 二者的組合產(chǎn)品具有顯著的抗炎作用，和支氣管松弛、膨脹作用；良好的生物利用度，如提 高環(huán)索奈德的生物利用度；可以明顯降低達到給定治療效果所需的劑量，從而大大減少了 可能的不利副作用，并對患者長期治療具有較好的適應(yīng)性。
[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有顯效快，使用方便的治療哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法。本發(fā)明 的藥物組合物包括以下兩種活性成分：
[0012] (1)第一種活性成分為奧達特羅，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；
[0013] (2)第二種活性成分為環(huán)索奈德；
[0014] 其中，奧達特羅藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸 鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽。
[0015] 上述的藥物組合物，包含的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g，環(huán)索奈德的日劑量為 80 ?320 μ g。
[0016] 優(yōu)選地，包含的奧達特羅的日劑量為1?5μ g，環(huán)索奈德的日劑量為80? 160 μ g〇
[0017] 更有選地，包含的奧達特羅的日劑量為2. 5 μ g，環(huán)索奈德的日劑量為160 μ g。
[0018] 上述藥物，可以是局部應(yīng)用的環(huán)索奈德和奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019] 上述藥物，可以是可吸入噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑。
[0020] 在特別優(yōu)選的實施方案中，該藥物可以通過定量吸入器（MDI)的形式使用。
[0021] 上述藥物，活性物質(zhì)存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起，適于吸入應(yīng)用 的藥物形式中同時、順次或分開給藥。
[0022] 上述藥物，在制備成藥物制劑時可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，例如： 拋射劑、共溶劑、填充劑、非揮發(fā)性組分、緩沖劑/pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、絡(luò)合劑、 抗氧化劑或它們的組合。
[0023] 粉霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取微粉化的環(huán)索奈德和奧達特羅混勻；取 干燥后并微粉化的乳糖，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。
[0024] 噴霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取環(huán)索奈德和奧達特羅加入溶劑中混勻配 料，灌裝制成噴霧劑。
[0025] 氣霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取環(huán)索奈德，和奧達特羅加入溶劑中混勻配 料，加入拋射劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。
【具體實施方式】
[0026] 在以下實施例中將進一步舉例說明本發(fā)明。
[0027] 本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其具體步驟如下：在室溫條件下，取處方量微粉化 的環(huán)索奈德和奧達特羅，取干燥后并微粉化的乳糖，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到 灌裝機中制成粉霧劑。本發(fā)明根據(jù)需要還可以制成噴霧劑，氣霧劑等制劑形式。
[0028] 實施例1、粉霧劑表1
[0029]
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于其活性成分是奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)索 奈德，其中奧達特羅藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、 苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽；所述的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g，環(huán)索奈德的日劑 量為80?320 μ g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的奧達特羅藥學(xué)上可接受的鹽 為鹽酸鹽，奧達特羅的日劑量為1?5μ g，環(huán)索奈德的日劑量為80?160μ g。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的奧達特羅的日劑量為 2. 5 μ g，環(huán)索奈德的日劑量為160 μ g。
4. 一種治療呼吸道疾病的藥物，其特征在于包含局部應(yīng)用的環(huán)索奈德和奧達特羅或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中奧達特羅藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬 酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽；所述的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g,環(huán) 索奈德的日劑量為80?320 μ g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述的奧達特羅藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸 鹽，奧達特羅的日劑量為2. 5 μ g，環(huán)索奈德的日劑量為160 μ g。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征在于其制備方法如下：在室溫條件下，取環(huán) 索奈德和奧達特羅，加入一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑混勻，按常規(guī)工藝制成可吸入噴 霧劑、氣霧劑或粉霧劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其中，活性物質(zhì)奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽和 環(huán)索奈德存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起，適于吸入應(yīng)用的藥物形式中同時、 順次或分開給藥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其以定量吸入器的形式使用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物，其特征在于所述的賦形劑為拋射劑、共溶劑、填充 齊U、非揮發(fā)性組分、緩沖劑/PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑或它們的組 合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物在制備治療哮喘或或鼻炎COPD的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧達特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)索奈德的藥物組合物，其可制成可吸入的噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑。該組合物藥物具有協(xié)同作用，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是快速緩解哮喘和COPD各種急性發(fā)作的理想措施，是解決支氣管痙攣、改善缺氧的重要治療手段，且操作簡便，安全可靠。
【IPC分類】A61K31-538, A61P11-02, A61P11-00, A61K31-58, A61P11-06
【公開號】CN104546861
【申請?zhí)枴緾N201510014898
【發(fā)明人】段希福
【申請人】段希福
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日