本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

呋喃環(huán)含有多個潛在的官能團，如雙鍵、二烯、烯醇醚和羰基等，因而是很好的合成砌塊，簡單的呋喃類化合物是合成復(fù)雜呋喃類化合物的基本原料。另外，呋喃雜環(huán)化合物是構(gòu)成天然食品香氣特征的重要微量成分之一，幾乎存在于所有的食品香料中，如呋喃環(huán)硫醇類香料，2-甲基-3(4)-乙酰巰基呋喃的合成，其以2-甲基呋喃為起始原料經(jīng)四步反應(yīng)合成(劉亞華等.精細化工,1995,12(4):41)。

許多具有并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的衍生物都有顯著的生物活性。如：片螺素含有吡咯并異喹琳結(jié)構(gòu)，是片螺素系列化合物中生物活性最強的(kuza,j.;gallego,m.a.;etal.cancercellmitochondriaaredirectproapoptotictargetsforthemarineantitumordruglamellarind[j].cancerres.,2006,66,3177)。并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的合成研究得到科研工作者的關(guān)注。2010年，quiroga等人在乙醇作溶劑，醋酸作催化劑的條件下，通過5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮、芳基乙二酮、氨基嘧啶三組分反應(yīng)得到吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物(quiroga,j.;cruz,s;etal.generationofpyrrolo[2,3-d]pyrimidmes.unexpectedproductsinthemulticomponentreactionof6-aminopyrimidines,dimedone,andarylglyoxal[j].tetrahedronlett.,2010,51,5443-5447)。由此可見，對于并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的的研究在合成以及醫(yī)藥方面都具有重要的意義。

目前菲并呋喃并吡咯類化合物的合成研究尚未見文獻報道，已有報道僅涉及部分并環(huán)結(jié)構(gòu)的合成，并且存在一些不足，如底物拓展范圍小，結(jié)構(gòu)簡單，原料不易獲取，反應(yīng)條件較苛刻，產(chǎn)率過低等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服上述問題，提供一種采用新機理、原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和綠色化、底物拓展范圍大的菲并呋喃并吡咯類化合物的合成方法。

本發(fā)明技術(shù)方案是：在溶劑和堿性催化劑存在的條件下將菲醌與丙二腈混合進行縮合反應(yīng)后，再加入3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮進行環(huán)合反應(yīng)，得到菲并呋喃并吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中r1為c1～c3苯基、c1～c3芐基、c1～c4烷基取代苯基或c1～c4鹵代苯基中的任意一種。

本發(fā)明的反應(yīng)通式為：

本發(fā)明反應(yīng)機理如下：

本發(fā)明以菲醌和丙二睛在堿性條件下進行縮合后再與3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮發(fā)生邁克爾加成生成中間體，再進行進行分子內(nèi)脫水環(huán)合生成菲并[9',10':4,5]呋喃并[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯類化合物。

本發(fā)明的原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和綠色化，無需無水無氧及金屬催化劑的參與，最重要的是，本發(fā)明反應(yīng)條件綠色無污染，無需無水無氧操作及金屬催化劑的參與，原料簡單易得，產(chǎn)率高。

進一步地，本發(fā)明所述的r1為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-鹵代苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-鹵代苯基或2-鹵代苯基中的任意一種，其合成產(chǎn)率可達84%～92%。

另外，所述的溶劑為干燥乙腈。采用該具體產(chǎn)品，使合成產(chǎn)率達到84%～92%。

為了保障較高的合成產(chǎn)率，所述的堿性催化劑為三乙胺。

所述三乙胺和3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的投料摩爾比為0.1∶1。在此種條件下，其合成產(chǎn)率可達84%～92%。

所述菲醌、丙二腈與3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的投料摩爾比為1∶1∶1。在該投料比下反應(yīng)產(chǎn)率最高，最高可達92%。

另外，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度條件為0～100℃，反應(yīng)4～8小時。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為25℃下反應(yīng)6小時。因為低溫時反應(yīng)時間過長，反應(yīng)不徹底；溫度過高，產(chǎn)生副產(chǎn)物，影響產(chǎn)率。實驗表明在該溫度下，反應(yīng)速率最快，產(chǎn)率最高。

本發(fā)明所述3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮為3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(2-氯芐基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的一種。以上各種原料簡單易得，綠色無污染，且參與反應(yīng)產(chǎn)率高，最高可達92%。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不僅限于這些實施例。

實施例1：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(4-對甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-二氧六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例，其反應(yīng)式如下：

制備方法如下：

在圓底燒瓶中加入0.2081g(1.0mmol)菲醌，0.0661g(1.0mmol)丙二腈，加10ml干燥乙腈，滴加0.010g(0.1mmol)三乙胺作為催化劑，25℃下攪拌1小時進行縮合反應(yīng)，然后再加入1.0mmol3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，25℃攪拌6h進行環(huán)合反應(yīng)。停止反應(yīng)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶劑濃縮蒸發(fā)，用95%乙醇進行洗滌抽濾，得到粗產(chǎn)物再進行柱層析進行提純分離（乙酸乙酯：石油醚=1:4）即可得到純5-亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為92%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.98(t,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.12(d,j=8.4hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.74(t,j=7.6hz,1h,arh),7.67(t,j=8.0hz,1h,arh),7.33(s,1h,nh),7.32(t,j=8.4hz,1h,arh),6.98(d,j=9.2hz,2h,arh),5.45(s,1h,ch),3.75(s,3h,och3),3.08(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.3,169.2,158.9,158.7,154.0,132.6,129.8,129.4,128.8,128.2,128.1,128.1,127.1,125.9,125.5,124.2,122.9,120.3,115.5,115.2,109.6,91.0,69.1,58.3,55.7,25.9;ir(kbr)υ:3297,3070,2942,2840,2312,1801,1729,1655,1609,1511,1436,1380,1330,1300,1247,1172,1082,1040,1010,910,838,751,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o4([m+h]⁺)理論值489.1485，實測值489.1581。

實施例2：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(4-叔丁基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到4-(4-叔丁基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為87%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.10(d,j=8.0hz,1h,arh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.85(s,1h,nh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.76(t,j=8.0hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.43(d,j=8.4hz,2h,arh),7.31(d,j=8.4hz,2h,arh),5.57(s,1h,ch),3.09(s,3h,ch3),1.24(s,9h,3ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.6,169.2,157.6,154.0,149.8,135.0,132.6,129.9,128.3,128.2,128.1,127.0,126.8,126.0,125.3,125.0,124.8,124.3,122.9,120.2,115.4,109.4,91.0,69.1,69.1,58.7,34.7,31.4,25.9;ir(kbr)υ:3567,3287,2954,2313,1800,1756,1608,1488,1395,1269,1102,1035,1005,837,799,751,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c32h27n4o3([m+h]⁺)理論值515.2064，實測值515.2096。

實施例3：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為86%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.11(d,j=7.6hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.83(s,1h,nh),7.79(t,j=7.2hz,1h,arh),7.75(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.32(t,j=8.0hz,1h,arh),7.22(s,2h,arh)7.11,(d,j=7.2hz,1h,arh),5.60(s,1h,ch),3.10(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,157.6,154.1,139.6,137.3,132.6,129.9,128.2,128.1,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.4,109.4,91.1,69.0,58.6,25.9,21.2;ir(kbr)υ:3293,3066,2926,2319,1800,1725,1660,1604,1486,1376,1267,1083,1043,1004,826,800,755,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o3([m+h]⁺)理論值473.1535，實測值473.1618。

實施例4：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(2-氯芐基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(2-氯芐基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(2-氯芐基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為85%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(t,j=8.8hz,2h,arh),8.90(d,j=8.4hz,1h,arh),8.09(s,1h,nh),8.03(d,j=7.6hz,1h,arh),7.90(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82-7.73(m,2h,arh),7.68(t,j=8.0hz,1h,arh),7.33(d,j=8.0hz,1h,arh),7.23(t,j=7.6hz,1h,arh),7.13-7.09(m,2h,arh),5.01-4.97(m,1h,ch),4.80(s,1h,ch),4.66-4.62(m,1h,ch),3.06(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:171.0,169.3,157.7,153.7,132.9,132.5,130.1,129.9,129.8,129.8,128.2,128.0,127.6,127.0,126.0,125.4,124.3,124.2,122.6,120.0,115.4,109.7,91.1,66.2,66.1,58.7,45.1,25.7;ir(kbr)υ:3286,3068,2320,1800,1727,1662,1494,1377,1331,1299,1273,1247,1170,1043,1012,967,911,874,836,789,753,718cm^-1;ir(kbr)υ:3305,2915,2313,1725,1666,1430,1377,1333,1263,1172,1083,1045,1003,825,798,754,720cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h20cln4o3([m+h]⁺)理論值507.1146，實測值507.1228。

實施例5：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(4-氯苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(4-氯苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為90%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(t,j=7.6hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.11(d,j=8.0hz,1h,arh),8.04(s,1h,nh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.76(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.50-7.43(m,4h,arh),5.60(s,1h,ch),3.08(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.5,169.1,157.2,154.0,136.5,132.6,131.6,130.0,129.9,128.2,128.2,128.1,128.1,127.7,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.3,109.4,90.9,68.9,58.6,25.9;ir(kbr)υ:3286,3068,2320,1800,1727,1662,1494,1377,1331,1299,1273,1247,1170,1043,1012,967,911,874,836,789,753,718cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c28h18cln4o3([m+h]⁺)理論值493.0989.實測值493.1070。

實施例6：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-甲基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為86%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.11(d,j=7.6hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.83(s,1h,nh),7.79(t,j=7.2hz,1h,arh),7.75(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.32(t,j=8.0hz,1h,arh),7.22(s,2h,arh)7.11,(d,j=7.2hz,1h,arh),5.60(s,1h,ch),3.10(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,157.6,154.1,139.6,137.3,132.6,129.9,128.2,128.1,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.4,109.4,91.1,69.0,58.6,25.9,21.2;ir(kbr)υ:3293,3066,2926,2319,1800,1725,1660,1604,1486,1376,1267,1083,1043,1004,826,800,755,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o3([m+h]⁺)理論值473.1535.實測值473.1618。

實施例7：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-甲氧基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為85%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(d,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.11(d,j=8.4hz,1h,arh),7.95(s,1h,nh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.31(t,j=8.0hz,1h,arh),7.08(s,1h,arh),6.93(d,j=8.4hz,1h,arh),6.88-6.86(m,1h,arh),5.63(s,1h,ch),3.72(s,3h,och3),3.09(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,160.5,157.3,154.0,138.6,132.6,130.8,129.8,128.2,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,117.4,115.4,113.1,111.3,109.4,91.0,69.0,58.7,55.6,25.9;ir(kbr)υ:3300,3094,2311,1798,1725,1069,1585,1510,1433,1333,1249,1168,1083,1039,914,881,839,799,746,718cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o4([m+h]⁺)理論值489.1485.實測值489.1581。

實施例8：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-氯苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-氯苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為84%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(d,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.98(s,1h,nh),8.11(d,j=8.4hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82(t,j=7.2hz,1h,arh),7.77(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.60(s,1h,arh),7.44(t,j=8.8hz,1h,arh),7.35(d,j=8.4hz,2h,arh),5.65(s,1h,ch),3.09(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.5,169.1,156.9,154.1,139.1,134.1,132.6,131.5,129.8,128.2,128.1,127.2,127.0,126.0,125.6,125.3,124.3,124.2,122.9,120.2,115.3,109.4,90.8,68.9,58.6,26.0;ir(kbr)υ:3302,3068,2312,1801,1726,1658,1577,1485,1435,1381,1271,1224,1169,1054,1011,869,810,767,725cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c28h18cln4o3([m+h]⁺)理論值493.0989.實測值493.1067。